Biologie des tumeurs du sujet âgé

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1 DIU D ONCO-HEMATOLOGIE DU SUJET AGE Paris V et Paris VI Biologie des tumeurs du sujet âgé 14 Février 2013 Cyril Konto Global Clinical Research, Oncology Bristol-Myers Squibb 1 Plan Pléiotropie antagoniste Suppression tumorale et longévité Sénescence cellulaire Interactions entre vieillissement et cancer Cancérogenèse: rapport hôte/tumeur 2 1

2 Pléiotropie antagoniste George C. Williams (1957) Pleiotropie: influence d un gene sur plusieurs traits phenotypiques Ex: phenylcetonurie deficit en phenylalanine hydoxylase responsable d arrieration mentale, depigmentation cutanee et capillaire Antagoniste: gene p53, suppresseur de tumeur, mais aussi de cellules souches essentielles a la regeneration des tissus usés Senescence cellulaire 3 Suppression tumorale et longévité 2 catégories de gènes suppresseurs de tumeurs associés au vieillissement gardien du génome - caretaker repousse le phénotype du vieilissement et les maladies liées à l âge 1 maintient de l intégrité du génome prévention des dommages sur l ADN optimisation des réparations de l ADN régulateur de la prolifération -gatekeeper: Longévité en prévenant le développement de cancer agit sur des cellules intactes, ntt cellules mitotiques à haut risque de transformation maligne Déclenche - programme de mort cellulaire (apoptose) - sénescence cellulaire; 1. Hasty et al

3 La sénescence cellulaire protège le sujet jeune Nombre fini de divisions cellulaires Caractéristiques: Absence de réponse aux facteurs de croissance Activité métabolique soutenue Changements dans la morphologie Déclenchée par Racourcissement des télomères Accumulation d anomalie de l ADN Hayflick & Moorhead. Exp. Cell Res. 25, (1961) 5 Sénescence de kératinocytes Exponentielle Début de sénescence Sénescence 6 3

4 La sénescence cellulaire facilite la progression tumorale chez le sujet âgé Inhibition hématopoïétique et suppression d autres fonctions cellulaires Sarcopénie Dissolution des barrières à la propagation du cancer Cytokines cataboliques IL6, TNFα Inflammation chronique progressive Dépression immunitaire Altérations génétiques de cellules parenchymateuses Davalos et al. Cancer Metastasis Rev. 2010;29(2): Interactions entre cancer et vieillissement Carcinogenèse Croissance et dissémination tumorale 8 4

5 Carcinogenèse et vieillissement Forte charge mutationnelle: Phénomène stochastique lié au temps Déficit de réparation de l ADN Changements épigénétiques: méthylation, acétylation, phosphorylation, Stress oxydatif Carcinogènes Mitochondries Télomères 9 Exemple de mutations génétiques 10 5

6 Incidence corrélée a la durée d exposition Exposition carcinogène génotoxique ou initiateurs Croissance latente carcinogène épigénétique non génotoxique ou promoteurs = Augmentation de l incidence des cancers 11 Incidence du cancer corrélée au vieillissement des tissus Susceptibilité des cellules sénescentes aux carcinogènes environnementaux Conditions du sujet âgé favorisant la croissance et la dissémination tumorale Sénescence proliférative (altération du stroma) Sénescence immunitaire 12 6

7 Variation de la mortalité Cancer du poumon chez les exfumeurs Tranches d âges ACS, Incidence des cancers de la peau Incidence mélanome spino-cellulaire âge 14 7

8 Susceptibilité accrue des sujets âgés Liée a la sénescence cellulaire de cellules souches Aux carcinogènes environnementaux qui provoquent: Mutations épigénétiques, formation d adduits à l ADN (alkylation) Changement ds les chromosomes 15 Susceptibilité accrue des cellules sénescentes même dose de carcinogène 16 8

9 Susceptibilité accrue des cellules sénescentes greffe de peau même dose de carcinogène 17 Expérimentation humaine Exposition à la dioxine Barbone et Trieste,

10 Épidémie de cancers chez le sujet âgé 90 Patients 60ans Patients 70ans % incidence % Lymphome malin NH gliobastomes multiforme & astrocytomes anaplasiques 19 Interactions cancer et vieillissement Carcinogenèse Croissance et dissémination tumorale 20 10

11 Rôle du Vieillissement de l environnement tumoral Sénescence proliférative de cellules stromales Sénescence immunitaire Sénescence hormonale 21 Vieillissement de l environnement tumoral Perte d apoptose: accumulation de cellules Sénescence proliférative des cellules stromales ex: fibroblastes Matrix Métalloprotéinases: facilitateurs de la propagation tumorale Facteurs de croissance tumorale- ex: EGF Cytokines inflammatoires 22 11

12 Vieillissement de l environnement tumoral Sénescence immunitaire Favorise +/- la croissance des tumeurs immunogènes Inhibition de la croissance des tumeurs nonimmunogènes 23 Croissance tumorale differente entre sujet jeune et âgé Taux de rechute locale 17,5% Groupe quadrantectomie seule Taux de RL 3,8% Veronesi et al. NEJM 328 (22)

13 Croissance tumorale chez le sujet âgé Cancer Modifications Mécanismes Leucémie myéloïde aiguë LMNH Colon 1 Sein 2 Taux de réponse Survie sans maladie et globale Colon ascendant Taille metastases Indolence Triple negatif: Rechute locale, os et ggr Tumeur : MDR-1, souche pluripotente Hôte : IL-6 inconnu Tumeur : RH, bonne différentiation, prolifération lente, diploïdie, HER2- Hôte : sénescence hormonale Utérus 3 Survie ss rechute et globale Hôte : chgt physiologique (atrophie, amincissement utérin) Tumeur : grade tumoral et envahissement myomètre Ovaire Taux de réponse et survie Retard au diagnostic Poumon Stade précoce Tumeur : épidermoïde 1. Patel et al. Cancer Feb 15;119(4): Biganzoli et al. Lancet Oncol 2012;13(4):e Konigsberg et al. Eur J Cancer Nov;48(16): Gayar et al. Gynecol Oncol Oct;123(1): Take Home Message Lien biologique entre vieillissement et cancer Changements moleculaires lies a l age contribuent a la carcinogenèse Predisposition au cancer du sujet âgé du aux effets combines Forte charge mutationnelle Faible regulation epigenetique Dysfonction des telomeres Milieu stromal altere Pleiotropie antagoniste, ex.: senescence cellulaire mecanisme de defense contre la carcinogenese chez l individu jeune senescence etendue avec secretion de cytokines inflammatoires promotrice de maladies Proliferation de telomères non-fonctionels Voie de recherche: incorporer des marqueurs biologiques et physiologiques du vieillissement de manière regulière dans les essais cliniques onco 26 13