Mise au point Diabète de type 2 et risque cardiovasculaire : les enseignements des essais thérapeutiques Mots clés

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1 Mise au point Diabète de type 2 et risque cardiovasculaire : les enseignements des essais thérapeutiques mt Tirés à part : Michel Lièvre <ml@upcl.univ-lyon1.fr> Michel Lièvre Service de pharmacologie clinique, Faculté de médecine Laennec, BP 8071, Lyon Cedex 08 La réduction du risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques est multifactorielle. L abaissement de la glycémie par l insuline ou les sulfamides a des effets décevants à long terme sur les événements cardiovasculaires et la metformine a des effets bénéfiques ambigus. En revanche, les interventions visant à corriger les facteurs de risque comme l hypertension ou l hypercholestérolémie réduisent, chez les diabétiques comme chez les autres patients, l incidence des accidents cardiovasculaires. De même, les essais ont démontré l efficacité de traitements visant à diminuer le risque cardiovasculaire quelle qu en soit l origine : les statines, les antiagrégeants plaquettaires en prévention secondaire et le ramipril à forte dose en prévention secondaire ou chez l hypertendu. Du fait de leur risque de base accru, les malades diabétiques tirent un plus grand bénéfice absolu que les non-diabétiques des traitements efficaces. L évaluation du risque cardiovasculaire global devrait permettre dans l avenir un choix d interventions adaptées à la situation de chaque patient et aux objectifs de santé publique. Mots clés : diabète de type 2, risque cardiovasculaire, hypertension, hypercholestérolémie Le diabète de type 2 augmente fortement le risque d accidents coronaires [1] et cérébrovasculaires. Longtemps exclus des essais thérapeutiques en pathologie cardiovasculaire, en particulier dans l hypertension artérielle, les diabétiques ne sont devenus une cible de choix des interventions visant à prévenir les accidents cardiovasculaires que depuis l introduction du concept de risque cardiovasculaire absolu. De ce fait, l information factuelle actuellement disponible est souvent issue des sousgroupes de sujets diabétiques inclus dans des essais qui ne s intéressaient pas spécifiquement à eux. Dans bien des cas, faute de disposer des données individuelles ou de données résumées obtenues dans le sous-groupe des diabétiques, l information n est même pas disponible. Le diabète de type 2 est une maladie complexe où la résistance à l insuline, avant même qu elle soit responsable d un diabète patent, est associée dans ce qu on qualifie de syndrome métabolique à d autres désordres qui constituent eux-mêmes des facteurs de risque cardiovasculaire, comme l hypertension, les hyperlipidémies ou l obésité en ceinture [2]. La prise en charge est donc naturellement complexe elle aussi. La correction de l hyperglycémie, réponse thérapeutique à un diagnostic, constitue l abord classique du diabète. L approche moderne du problème est la prise en charge globale par la correction des facteurs de risque et l utilisation d an- 304

2 tiagrégeants plaquettaires, d inhibiteurs de l enzyme de conversion ou d inhibiteurs de l HMG-CoA réductase (statines). Méthodes Seuls ont été pris en considération les essais thérapeutiques randomisés, réalisés ou non en double insu. Les méta-analyses ont été réalisées à l aide du logiciel Easy-MA [3], dans sa version proposée par le site Internet EasyMA.net [4]. Les résultats sont présentés sous la forme de risques relatifs (RR) assortis de leur intervalle de confiance à 95 %, noté [RR minimum ; RR maximum]. Un risque relatif inférieur à 1 signifie un risque d événement plus petit dans le groupe expérimental que dans le groupe témoin : par exemple, un risque relatif de 0,82 signifie une diminution de 18 % du risque sous traitement expérimental par rapport au témoin. L intervalle de confiance à 95 % contient les valeurs de RR compatibles avec les résultats observés ; s il ne contient pas la valeur 1, la probabilité pour que les deux traitements ne soient pas différents est inférieure à 5 % (le résultat est significatif à p < 0,05). Le nombre d événements évités lorsque malades sont traités pendant la durée moyenne des essais (N1000) a été calculé de la façon suivante : N1000 = (1-RR)*[Risque d événement/1 000 patients dans le groupe contrôle]. Traitements visant à corriger l hyperglycémie La question de savoir si l abaissement de la glycémie diminue le risque d événements cardiovasculaires chez le diabétique de type 2 a été posée pour la première fois en 1961 par l essai University Group Diabetes Program (UGDP) où, en plus du régime, 205 patients reçurent en double insu un placebo, 204 une sulfonylurée, le tolbutamide, et 204 un biguanide, la phenformine. Deux autres groupes reçurent en ouvert de l insuline : 210 à dose fixe et 204 à dose ajustée (objectif : glycémie à jeun inférieure à 6 mmol/l [1,1 g/l]). Le bras tolbutamide fut arrêté en 1969, pour excès significatif de mortalité d origine cardiovasculaire [5]. En 1971, un excès de décès de toutes causes et de causes cardiovasculaires dans le groupe phenformine entraînait l arrêt définitif de l étude [6]. Aucun des autres traitements n a eu d influence sur la mortalité. Bien que discrédités, ces résultats ont été validés par un audit en ce qui concerne la mortalité. Il fallut attendre 1977 pour que la question soit à nouveau posée par l UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) [7,8]. Les traitements testés étaient le régime seul (N = 896) ou un traitement intensif (objectif : glycémie à jeun inférieure à 6 mmol/l [1,1 g/l]) comprenant le régime associé à une sulfonylurée (619 sous chlorpropamide, 615 sous glibenclamide), à la metformine chez les patients obèses (N = 342), ou à l insuline à dose ajustée (N = 911). Insuline et sulfonylurées Dans UKPDS, la comparaison du traitement intensif (en excluant le groupe metformine) au régime avec un recul médian de plus de 11 ans, ne montre pas de différence significative sur la mortalité (RR = 0,94 [0,80 ; 1,10]), et sur les accidents vasculaires cérébraux (AVC) (RR = 1,11 [0,81 ; 1,51]), une tendance (p = 0,052) en faveur du traitement intensif pour l infarctus du myocarde (RR = 0,84 [0,71 ; 1,00]). Comparé au régime, aucun des traitements intensifs n a eu d effet significatif sur les événements cardiovasculaires et la mortalité. Une métaanalyse de l UGDP et d UKPDS ne montre pas d effet de l insuline sur la mortalité totale (RR = 0,95 [0,80 ; 1,12]) et cardiovasculaire (RR = 0,96 [0,76 ; 1,22]). Il en est de même des sulfonylurées (RR = 1,02 [0,87 ; 1,19] et RR = 1,03 [0,82 ; 1,28] respectivement). Enfin, l insuline associée au glucose à la phase aiguë de l infarctus et poursuivie environ 1 an chez des diabétiques a diminué la mortalité dans l étude Digami [9]. Le bénéfice s est maintenu à 3,4 ans de recul (RR = 0,78 [0,55 ; 0,92]). À la sortie de l hôpital, 43 % des patients du groupe témoin étaient sous insuline (49 % à 1 an), ce qui suggère que le bénéfice provient surtout du traitement initial. Metformine Chez les patients obèses de UKPDS et par comparaison au régime seul, la metformine a diminué significativement la mortalité (RR = 0,64 [0,45 ; 0,91]) et le risque d infarctus (RR = 0,61 [0,41 ; 0,89]) et de façon non significative le risque d AVC (RR = 0,59 [0,29 ; 1,18]). Cependant, toujours dans UKPDS, chez 537 patients du groupe sulfonylurée, obèses ou non, dont la glycémie était insuffisamment abaissée et qui avaient été randomisés pour continuer leur traitement (N = 269) ou pour recevoir en plus de la metformine (N = 268), on a observé dans le groupe metformine un excès significatif de décès (RR = 1,60 [1,02 ; 2,52]) et un excès non significatif d infarctus (RR = 1,09 [0,67 ; 1,78]) et d AVC (RR = 1,21 [0,58 ; 2,55]). L hétérogénéité de ces résultats est telle que la méta-analyse n est pas interprétable pour la mortalité. Elle montre un bénéfice significatif de la metformine sur l infarctus (RR = 0,73 [0,55 ; 0,97]) mais pas sur l AVC (RR = 0,80 [0,48 ; 1,31]). Acarbose L acarbose, inhibiteur de l a-glucosidase, a été évalué dans plusieurs études, dont UKPDS et une étude de prévention du diabète chez des personnes ayant une intolérance au glucose (STOP-NIDDM). Dans UKPDS [10], aucune différence n a été détectée entre le groupe acarmt, vol. 10, n 5, septembre-octobre

3 Mise au point bose (n = 973) et le groupe placebo (n = 973) en ce qui concerne les événements liés au diabète, comprenant les complications microvasculaires et macrovasculaires (RR = 1,00 [0,81 ; 1,23]), mais la différence entre les groupes était très faible en termes d HbA1C (0,2 %). On ne dispose pas de données concernant l effet de ce médicament sur le risque cardiovasculaire dans les autres études. Traitements visant à corriger le syndrome métabolique Les thiazolidinediones ou glitazones, représentées par la rosiglitazone et la pioglitazone, agonistes du PPAR c, sont capables de diminuer la résistance à l insuline et de modifier le profil lipidique. Ces produits sont donc présentés comme les seuls capables actuellement de corriger le syndrome métabolique. On ne dispose cependant d aucune preuve de leur aptitude à prévenir les complications du diabète. À retenir L abaissement au long cours de la glycémie par l insuline ou les sulfamides ne diminue pas le risque de décès de toutes causes ou de causes cardiovasculaires ni le risque d accident vasculaire cérébral ; un effet favorable sur l infarctus est possible, mais non certain. L insuline associée au glucose diminue la mortalité à la phase aiguë de l infarctus. La metformine semble abaisser le risque d infarctus mais ses effets sur la mortalité suscitent l interrogation, d autant que la coprescription avec un sulfamide est fréquente. On ne dispose pas de preuve de l efficacité des thiazolidinediones (glitazones) dans la prévention cardiovasculaire. Traitement de l hypertension La question du traitement de l hypertension du diabétique est d une grande complexité, que les essais les plus récents ont paradoxalement contribué à augmenter. Les premières études ont permis d établir le bénéfice du traitement de l hypertension légère à modérée par les diurétiques et les bêta-bloquants en comparaison à un placebo, avec peu de patients du groupe placebo ayant recours au traitement «de secours» en cas de persistance de niveaux très élevés de pression artérielle. Les essais plus récents ont comparé en fait des stratégies thérapeutiques destinées à abaisser dans les deux groupes la pression artérielle en dessous d une certaine limite. Ces stratégies étaient fondées sur l utilisation de traitements particuliers en première intention, généralement administrés en double insu. Cependant, les patients non contrôlés par le traitement de première intention avaient accès à une palette plus ou moins imposée de traitements supplémentaires administrés en ouvert. Ainsi, dans l essai Allhat, le plus puissant réalisé à ce jour [11], plus de 40 % des patients recevaient un ou deux traitement(s) supplémentaire(s) à la fin de l étude. L objectif tensionnel est encore plus difficile à atteindre chez les diabétiques que chez les nondiabétiques. Ainsi, dans Hypertension in Diabetes Study (HDS) [12], environ 30 % des patients recevaient au moins trois antihypertenseurs. Dans d autres essais, les traitements testés ont été rajoutés à un traitement antihypertenseur existant, de nature variable. Finalement, la détermination des meilleures associations d antihypertenseurs reste à faire. Un autre élément de complexité provient de l abaissement tensionnel : les essais comparant deux traitements actifs visent un même objectif tensionnel dans les deux groupes, mais ce but est rarement atteint et il est alors difficile d attribuer un éventuel effet sur les événements à la nature du traitement ou à une plus grande baisse de pression artérielle. Dans la plupart des études, malheureusement, on ne dispose pas des données de pression artérielles pour le sous-groupe des diabétiques. Enfin, la question de la protection rénale s ajoute chez les diabétiques à l objectif de prévention cardiovasculaire et complexifie ainsi le choix du traitement. Les grandes classes thérapeutiques évaluées Diurétiques et bêta-bloquants Ces deux classes ont été évaluées contre placebo dans les essais les plus anciens, dont aucun n a été réalisé spécifiquement chez des diabétiques. Une méta-analyse de quatre essais ayant inclus des diabétiques ( patients au total) a permis d identifier diabétiques caractérisés par une glycémie à jeun supérieure à 7 mmol/l [1,26 g/l] ou un diagnostic préalable de diabète [13]. Les résultats (figure 1) montrent une diminution significative de 36 % des accidents vasculaires cérébraux et de 20 % d un critère combinant décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde et AVC. L effet sur les autres critères n est pas significatif, mais il est compatible avec ce qui est observé chez les non-diabétiques. Du fait d un risque d événement plus élevé, les diabétiques retirent un bénéfice absolu plus grand du traitement que les nondiabétiques : le nombre moyen d événements évités pour patients traités pendant 5 ans (N1000) est chez les diabétiques de 29 (accident vasculaire cérébral) et 38 (décès cardiovasculaires, infarctus du myocarde ou AVC), contre respectivement 15 et 28 chez les non-diabétiques. Antagonistes calciques Versus placebo. Une seule étude a été réalisée contre placebo : Syst-Eur [14,15], qui a inclus patients âgés de plus de 60 ans présentant une pression artérielle systolique supérieure à 160 mmhg, comprenant 492 diabétiques. Le traitement était la nitrendipine, associée si besoin à de l énalapril ou de l hydrochlorothiazide. L objectif tensionnel était une systolique inférieure à 150 mmhg. Après deux ans, on observait chez les diabétiques une 306

4 Traitement conventionnel meilleur Placebo/pas de traitement meilleur AVC 0,64 [0,45 ; 0,90] 0,63 [0,53 ; 0,76] Infarctus/mort subite 0,85 [0,65 ; 1,11] 0,77 [0,67 ; 0,89] Diabète + Infarctus/AVC/ décès cardiovasculaire Décès toutes causes diminution du risque d AVC (RR = 0,31 [0,11 ; 0,86]) et des décès ayant une cause cardiovasculaire (RR = 0,30 [0,11 ; 0,81]). Une tendance favorable était observée pour les événements cardiaques (infarctus, insuffisance cardiaque, mort subite) et le nombre total des décès. Là encore, les diabétiques tiraient du traitement un meilleur bénéfice que les non-diabétiques, avec respectivement 18 contre 5 accidents vasculaires cérébraux et 20 contre 2 décès cardiovasculaires évités pour patients traités pendant deux ans. Versus inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine (IEC). Six essais ont comparé un antagoniste calcique à un IEC. Trois ont été réalisés spécifiquement chez des diabétiques : Facet, ABCD (patients hypertendus) et ABCD (patients normotendus) [16-18]. Leurs objectifs respectifs étaient les effets métaboliques et les complications du diabète. Un excès d événements cardiovasculaires a été constaté dans les groupes antagonistes calciques, ce qui a conduit à l arrêt prématuré d ABCD (patients hypertendus). Des données sont disponibles pour les diabétiques inclus dans trois autres essais : Allhat, Stop-2 et Jmic-B [11,19,20]. Dans Allhat, il est seulement 0,80 [0,66 ; 0,98] 0,72 [0,64 ; 0,80] 0,95 [0,77 ; 1,18] 0,83 [0,75 ; 0,92] Risque relatif 0,1 0,4 0,7 1,0 1,3 1,6 1,9 Diabète - Figure 1. Méta-analyse de quatre essais dans l hypertension artérielle ayant évalué des diurétiques et (ou) des bêta-bloquants et ayant inclus des diabétiques. Risques relatifs et intervalles de confiance à 95 % chez les diabétiques (Diabète +, patients) et chez les non-diabétiques (Diabète, patients). AVC : accident vasculaire cérébral. Les barres verticales indiquent les risques relatifs et les lignes horizontales donnent leurs intervalles de confiance à 95 % (indiqués numériquement à droite). L effet est statistiquement significatif (p inférieur à 0,05) si la ligne horizontale ne croise pas la verticale d identité (RR = 1). possible de calculer les risques relatifs moyens sous amlodipine par rapport au lisinopril, qui sont de 0,94 pour le décès toutes causes, 0,99 pour l infarctus, 0,84 pour l AVC et 1,16 pour l insuffisance cardiaque. Une méta-analyse des cinq autres essais (2 168 patients) montre sous inhibiteur calcique une augmentation significative du risque d infarctus (RR = 1,66 [1,20 ; 2,30]) et une absence de différence pour les décès (RR = 0,97 [0,75 ; 1,26]), les AVC (RR = 1,11 [0,79 ; 1,57]) et l insuffisance cardiaque (RR = 1,04 [0,71 ; 1,53]). Ces résultats ne sont donc pas en accord avec ceux d Allhat, une étude très puissante (6 535 diabétiques inclus) et dont l objectif principal était les événements cardiovasculaires. Ils sont également en désaccord avec ceux d IDNT [21], qui a comparé l amlodipine à l irbésartan chez diabétiques et a montré une supériorité significative de l amlodipine pour l infarctus (RR = 0,63 [0,39 ; 1,00]) et une infériorité sur l insuffisance cardiaque (RR = 1,58 [1,17 ; 2,14]). Bien que l irbésartan ne soit pas un IEC, il existe suffisamment d arguments pour considérer qu il en est très proche. Il est donc difficile de conclure et sage de considérer qu à l heure actuelle les données ne permettent pas de distinguer les 307

5 Mise au point antagonistes calciques des IEC sur le plan de la prévention cardiovasculaire. Versus traitement conventionnel. On dispose de données concernant les diabétiques inclus dans cinq études comparant un antagoniste calcique au traitement conventionnel (diurétique ou bêta-bloquant ou les deux) : Stop-2 [19], Insight [22], Nordil [23], Convince [24] et Allhat [11]. La méta-analyse de ces études, qui porte sur plus de patients (figure 2), ne permet pas de dégager de différence significative entre les traitements pour ce qui est de la mortalité, l infarctus, l AVC ou le critère composite incluant infarctus, AVC et décès cardiovasculaire. Le risque d insuffisance cardiaque apparaît en revanche plus élevé sous antagoniste calcique (RR = 1,39 [1,21 ; 1,59]). Inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine (IEC) Outre les deux études citées plus haut (contre antagonistes calciques), les IEC ont fait l objet de quatre essais les comparant au traitement conventionnel et documentant les résultats chez les diabétiques : Stop-2 [19], Hypertension in Diabetes Study [25], sous-étude d Ukpds, Capp [26] et Allhat [11]. Les résultats de la méta-analyse de ces études montrent des résultats très voisins avec les deux traitements sur la mortalité, l AVC et l infarctus (figure 3), avec cependant une forte hétérogénéité pour l infarctus, qui rend difficile l interprétation et est due à l étude CAPP, pour laquelle les résultats ont été ajustés sur plusieurs facteurs de risque cardiovasculaire du fait d un déséquilibre entre la constitution des groupes portant en particulier sur la fréquence du diabète. L exclusion de CAPP fait disparaître l hétérogénéité et ne change pratiquement pas Décès Antagoniste calcique meilleur les résultats de la méta-analyse. Le risque d insuffisance cardiaque, pour lequel il n y a pas de données rapportées pour CAPP, apparaît en revanche significativement plus grand sous IEC que sous traitement conventionnel (RR = 1,18 [1,02 ; 1,37]). Ce résultat est quelque peu surprenant si l on tient compte du bénéfice largement démontré qu apportent les IEC dans l insuffisance cardiaque. Il a été discuté pour l étude Allhat, car les patients sous diurétique avant leur inclusion dans l essai devaient arrêter ce traitement, ce qui favorisait l émergence de symptômes d insuffisance cardiaque. L impossibilité d associer le lisinopril à un diurétique au cours du suivi a été aussi critiquée comme non représentative de la stratégie thérapeutique en usage. Les autres études, beaucoup plus petites, apportent peu d information. Il est encore une fois tentant de rapprocher les résultats des études précédentes de ceux de Life [27], qui a comparé un antagoniste des récepteurs de l angiotensine, le losartan, à l aténolol chez des hypertendus à haut risque cardiovasculaire, dont diabétiques. Les résultats montrent un bénéfice significatif du losartan sur le critère composite décès cardiovasculaire, infarctus ou AVC (RR = 0,73 [0,57 ; 0,95]), la mortalité (RR = 0,60 [0,44 ; 0,82]) et l insuffisance cardiaque (RR = 0,57 [0,37 ; 0,89]). Il n y a pas de différence significative entre les groupes pour l AVC (RR = 0,78 [0,54 ; 1,13]) et pour l infarctus (RR = 0,81 [0,54 ; 1,22]). Inhibiteurs des récepteurs de l angiotensine (ARA2) Derniers-nés parmi les traitements de l hypertension, les ARA2 ont fait l objet de plusieurs essais, dont deux contre placebo chez des diabétiques insuffisants rénaux : Renaal [28] et IDNT [21]. Un groupe amlodipine était Traitement conventionnel meilleur 0,94 [0,85 ; 1,03] n Insuffisance cardiaque 1,39 [1,21 ; 1,59] IDM 1,02 [0,90 ; 1,15] AVC 0,90 [0,77 ; 1,05] IDM/AVC/Décès CV 0,93 [0,75 ; 1,15] Risque relatif 0,7 1,0 1,3 1,6 Figure 2. Méta-analyse de cinq essais d antagonistes calciques comparés au traitement conventionnel (diurétique et/ou bêta-bloquant) dans le traitement de l hypertension artérielle. Résultats chez les diabétiques. IDM = infarctus du myocarde ; AVC = accident vasculaire cérébral ; CV = cardiovasculaire ; n = nombre de sujets inclus. Deux essais seulement sont inclus pour le critère IDM/AVC/décès CV, dont un (Convince) n a pas fourni de données pour les autres critères de jugement. Voir la figure 1 pour l explication graphique. 308

6 IEC meilleur Traitement conventionnel meilleur p Het n Insuffisance cardiaque 1,18 [1,02 ; 1,37] 0, AVC 1,05 [0,90 ; 1,22] 0, IDM 0,97 [0,86 ; 1,10] 0, Décès 1,00 [0,91 ; 1,10] 0, également présent dans IDNT (voir plus haut). Ces essais ont démontré l efficacité de l ARA2 en termes de protection rénale. Aucune différence significative entre les groupes n a été mise en évidence sur les événements cardiovasculaires dans IDNT, ni sur la mortalité dans les deux études. Sur les trois essais réalisés dans l hypertension contre traitement actif, on ne dispose malheureusement de résultats chez les diabétiques que pour Life, étude déjà citée [27]. L étude Ontarget compare face à face les ARA2 aux IEC mais n est pas encore terminée. En attendant, même si Life suggère une supériorité du losartan sur l aténolol (en présence d hydrochlorothiazide chez environ la moitié des patients), alors que les IEC ne se sont pas révélés supérieurs au traitement conventionnel, on ne peut certainement pas conclure que les ARA2 sont préférables aux IEC. Alpha-bloquants 0,8 1,0 1,2 Figure 3. Méta-analyse de quatre essais d inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine (IEC) comparés au traitement conventionnel (diurétique et/ou bêta-bloquant) dans le traitement de l hypertension artérielle. Résultats chez les diabétiques. AVC = accident vasculaire cérébral ; phet = valeur du test d hétérogénéité. Du fait d une hétérogénéité significative des essais, le résultat concernant l infarctus du myocarde n est pas interprétable. Voir la figure 1 pour l explication graphique. L étude Allhat avait un bras doxazosine (un alphabloquant n ayant pas l indication hypertension artérielle en France) qui a été arrêté prématurément (au bout de quatre ans) pour infériorité par rapport à la chlorthalidone. Parmi les patients recevant de la doxazosine en première intention, il y avait diabétiques [29]. Par rapport aux diabétiques du groupe chlorthalidone, on a observé chez les patients traités par la doxazosine significativement plus d insuffisances cardiaques (RR = 1,85 [1,56 ; 2,19]). Il n y avait pas de différence entre les groupes en termes de mortalité ni d infarctus du myocarde et une tendance défavorable à la doxazosine pour l AVC (RR = 1,21 [0,97 ; 1,50]). Il n y avait pas non plus de différence entre les groupes pour la pression artérielle. Objectif tensionnel Quel que soit le traitement employé dans l HTA, une question importante se pose : jusqu où doit-on abaisser la pression artérielle? Dans la Hypertension in Diabetes Study déjà citée [12], 390 patients ont été alloués au contrôle non strict de la pression artérielle (moins de 180/105 mmhg) et 758 au contrôle strict (moins de 150/85 mmhg). Après 8,4 ans de suivi, une pression inférieure à 150/85 mmhg était atteinte chez 37 % des patients du groupe contrôle non strict et 56 % du groupe contrôle strict et les patients de ce dernier groupe avaient une moindre incidence d AVC (RR = 0,56 [0,35 ; 0,89]), avec une tendance favorable en ce qui concerne l infarctus du myocarde (RR = 0,79 [0,59 ; 1,07]) et la mortalité totale (RR = 0,82 [0,63 ; 1,08]). Dans Hot (Hypertension optimal treatment), trois objectifs tensionnels étaient testés pour la diastolique (PAD) : 90, 85 et 80 mmhg, sans valeur cible de systolique [30]. Le traitement commençait par la félodipine associée éventuellement à un inhibiteur de l enzyme de conversion ou un bêta-bloquant et un diurétique. Sur les patients inclus, l étude n a pu montrer de bénéfice évident à viser une diastolique inférieure ou égale à 80 mmhg, plutôt qu inférieure à 90 mmhg, sauf peut-être pour l infarctus du myocarde (RR = 0,73 [0,52 ; 1,01]). En revanche, chez les diabétiques, le groupe diastolique inférieure ou égale à 80 mmhg avait par rapport au groupe diastolique inférieure à 90 mmhg un risque moindre de décès cardiovasculaire, d infarctus du myocarde ou d accident vasculaire cérébral (RR = 0,49 [0,29 ; 0,81]) et de décès cardiovasculaire (RR = 0,33 [0,14 ; 0,78]). Dans ABCD (patients hypertendus), les objectifs tensionnels étaient une PAD inférieure à 75 mmhg dans le 309

7 Mise au point groupe traitement intensif et une PAD de mmhg dans le groupe traitement modéré [16]. Les pressions atteintes étaient respectivement de 132/78 et 138/86 mmhg. Après 5 ans de suivi, la mortalité était de 5,5 % dans le groupe traitement intensif et de 10,7 % dans le groupe traitement modéré (p = 0,037). Il n y avait pas de différence significative entre les groupes pour les événements cardiovasculaires (données non fournies par la publication). Dans la partie de ABCD concernant les patients normotendus (pression artérielle initiale < 140/90 mmhg), l objectif du groupe traitement intensif était une baisse de PAD de 10 mmhg en dessous de la PAD de départ, l objectif dans l autre groupe était de maintenir la PAD entre 80 et 89 mmhg [18]. Au bout de quatre ans de suivi, la pression artérielle était de 128/75 mmhg dans le groupe intensif et de 137/81 mmhg dans l autre groupe. La fréquence des AVC était de 1,7 % dans le groupe intensif et de 5,4 % dans le groupe contrôle (p = 0,03). Il n y avait pas de différence significative entre les groupes pour les autres événements cardiovasculaires et la mortalité. Abaissement tensionnel dans les suites d accident vasculaire cérébral Dans l étude Progress [31], patients hypertendus ou non ont été inclus en moyenne 8 mois après un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire pour recevoir du périndopril (4 mg/j), associé ou non à de l indapamide. Après quatre ans de suivi, on a observé une réduction dans le groupe traité de 28 % [17 % ; 38 %] du risque d accident vasculaire cérébral et de 26 % [16 % ; 34 %] du risque d événement vasculaire majeur (décès de cause vasculaire, infarctus ou accident vasculaire cérébral non mortel). Seuls les patients recevant l association périndopril + indapamide ont bénéficié du traitement. Dans le sous-groupe de 761 diabétiques, le risque d accident vasculaire cérébral était abaissé par le traitement de 38 % [8 % ; 58 %] et une tendance favorable était observée pour les événements vasculaires majeurs (RR = 0,79 [0,58 ; 1,07]). L abaissement de la pression artérielle était de 9,5/4,6 mmhg par rapport au placebo. Protection rénale Bien que sortant des limites de cet article, la protection rénale est un paramètre à prendre en compte dans le choix d un traitement antihypertenseur. Une méta-analyse suggère que les IEC diminuent l excrétion urinaire d albumine plus que les autres traitements pour un même abaissement tensionnel [32]. Cet effet sur l excrétion urinaire d albumine est partagé par les ARA2, dont deux représentants, le losartan et l irbésartan ont prouvé à travers les études IDNT et Renaal qu ils diminuaient par rapport au placebo le risque d évolution de la néphropathie diabétique vers l insuffisance rénale terminale [21,28]. Dans IDNT, l amlodipine ne s est pas distinguée du placebo. À retenir Le traitement conventionnel (diurétiques et/ou bêtabloquants) est, pour les diabétiques comme pour les autres patients, la référence en matière de prévention des accidents cardiovasculaires liés à l hypertension, en particulier l insuffisance cardiaque. La nitrendipine est une option possible dans l hypertension systolique du patient âgé. Les données disponibles ne permettent pas de savoir clairement si les inhibiteurs de l enzyme de conversion sont préférables aux antagonistes calciques en première intention pour prévenir les événements cardiovasculaires. Les ARA2 constituent probablement une alternative aux IEC, mais leur place dans la stratégie thérapeutique reste à préciser chez le diabétique. Les données disponibles montrent une infériorité discutable des inhibiteurs de l enzyme de conversion et évidente des antagonistes calciques par rapport à un traitement conventionnel (diurétique essentiellement) en première intention sur la prévention de l insuffisance cardiaque. Il n y a pas de différence notable sur les autres critères, sans que l on puisse conclure formellement à l équivalence, les intervalles de confiance des différences observées étant trop larges. Il semble préférable de viser une diastolique inférieure ou égale à 85 voire 75 mmhg plutôt que 90 mmhg ou plus. Pour la systolique, 150 mmhg est le seul objectif tensionnel évalué, mais des valeurs moyennes inférieures à 135 mmhg ont été obtenues lorsque la PAD visée était inférieure à 75 mmhg. Pour atteindre l objectif tensionnel, une forte proportion des patients a besoin d une polythérapie. L association d une des classes médicamenteuses citées ci-dessus à un diurétique est probablement la stratégie thérapeutique la plus efficace sur le plan de la prévention cardiovasculaire. Dans les suites récentes d accident vasculaire cérébral ou d accident ischémique transitoire, l abaissement tensionnel par une association IEC + diurétique thiazidique apporte probablement un bénéfice cardio- et cérébrovasculaire aux diabétiques comme aux non-diabétiques. La protection rénale est un élément à prendre en compte dans le choix d un traitement antihypertenseur chez les diabétiques et, à cet égard, les ARA2 (et les IEC dans une moindre mesure) ont démontré une supériorité par rapport aux autres traitements à abaissement tensionnel égal. 310

8 Abaissement de la cholestérolémie Un seul essai a été réalisé spécifiquement chez les diabétiques et on ne dispose pas de données pour les résines (Questran ) ni pour l ézétimibe (Ezetrol ). À la suite d études récentes ayant inclus indistinctement des patients avec ou sans antécédents d accident évolutif lié à l athérosclérose, la distinction classique entre prévention primaire et prévention secondaire est devenue floue. D autres ambiguïtés existent à cet égard, comme la place de l artériopathie des membres inférieurs, qui est rarement considérée comme plaçant un patient en situation de prévention secondaire alors qu elle s est avérée dans l étude HPS [33] avoir comme facteur pronostique au moins autant de poids que les antécédents d infarctus ou d AVC. Enfin, si la décision de traiter est prise en fonction du risque cardiovasculaire global, les antécédents d événements comme les IDM ou les AVC sont des facteurs de risque puissants qui modifient le bénéfice absolu mais a priori pas le bénéfice relatif, témoin de l efficacité intrinsèque du médicament. Fibrates On dispose de résultats chez les diabétiques dans trois études contre placebo : 135 patients hypercholestérolémiques (cholestérol non-hdl moyen = 2,4 g/l à l inclusion) de la Helsinki Heart Study [34], étude de prévention primaire évaluant le gemfibrozil, mg/j ; 627 coronariens inclus dans l étude VA-HIT [35], qui testait aussi le gemfibrozil, mg/j chez des sujets avec HDL-C 1 mmol/l (0,4 g/l) et LDL-C 1,4 g/l ; 418 coronariens inclus dans l étude Dais [36], qui testait le fénofibrate, 200 mg/j chez des diabétiques de type 2 dyslipidémiques (cholestérol total/cholestérol HDL 4). La méta-analyse de ces trois essais montre sous traitement une réduction Statine meilleur homogène et significative du risque d infarctus fatal ou non (RR = 0,77 [0,62 ; 0,95]). Statines Huit essais contre placebo fournissent des résultats utilisables pour une méta-analyse dans le sous-groupe des diabétiques : HPS [33] Afcaps-TexCaps [37], 4S [38], Care [39], Lipid [40], Lips [41], Ascot [42], auxquels il faut ajouter Cards [43], étude réalisée exclusivement chez ce type de patients. Deux de ces études étaient réalisées en prévention primaire, dont Cards, trois ont inclus des patients avec ou sans antécédents cardiovasculaires et quatre ont été réalisées en prévention secondaire coronarienne. Seulement 76 diabétiques ont été inclus dans l étude Woscops (pas d analyse dans ce sous-groupe) [44]. Ces études concernent cinq statines sur les six actuellement commercialisées dans le monde (la rosuvastatine n est pas représentée) et couvrent une large plage de valeurs moyennes du cholestérol LDL à l inclusion allant de 1,17 à 1,88 g/l (3,03 à 4,87 mmol/l), une proportion non négligeable de valeurs étant même inférieures à 1,16 g/l (3,0 mmol/l). D autre part, le risque cardiovascuaire des patients inclus dans HPS [38] et Cards [43] n est pas lié majoritairement à la présence d une atteinte coronarienne. La méta-analyse de ces études, qui rassemble patients (figure 4), montre dans le groupe statine une diminution de 26 % [19 % ; 32 %] du risque d accident coronaire (décès d origine coronaire ou infarctus non fatal, auxquels s ajoutent dans Care [39] et Lips [41] les pontages et angioplasties coronaires). La réduction du risque d accident vasculaire cérébral est également de 26 % [13 % ; 18 %]. Il n y a pas de diminution significative de la mortalité et une forte hétérogénéité (p = 0,05) rend le résultat difficilement interprétable, mais seuls trois essais ont rapporté ce critère pour les diabétiques et l ab- Placebo meilleur p Het n Décès 0,92 [0,80 ; 1,07] 0, IDM non fatal 0,63 [0,52 ; 0,76] 0, AVC 0,74 [0,62 ; 0,87] 0, IDM/Décès coronarien 0,74 [0,68 ; 0,81] 0, Risque relatif 0,6 0,8 1,0 1,2 Figure 4. Méta-analyse de huit essais de statines en prévention cardiovasculaire. Résultats chez les diabétiques. Risques relatifs et intervalles de confiance à 95 %. phet = valeur du test d hétérogénéité. Du fait d une hétérogénéité significative des essais, le résultat concernant la mortalité n est pas interprétable. Voir la figure 1 pour l explication graphique. 311

9 Mise au point sence de HPS parmi ceux-ci explique peut-être l absence de bénéfice. Pour des patients correspondant à ceux inclus dans Cards [43] ou dans Ascot-LLA [42], qui ont le plus faible risque d événements, le bénéfice absolu (N1000) en termes d infarctus ou de décès coronariens est de 8 [6,10] événements évités pour patients traités pendant environ 4 ans. Pour ceux ayant un risque maximum, comme dans 4S [38], le N1000 est de 64 [47 ; 79] événements évités pour patients traités environ 5 ans. En ce qui concerne l AVC, le N1000 est de 4 [2,6] dans une population à bas risque type Cards et de 16 [8,20] dans une population à haut risque type Care, et ce pour un traitement d environ 4 ans. Le bénéfice absolu minimum peut paraître décevant, mais il faut tenir compte du nombre de sujets concernés : pour une population traitée de 1 million, soit la moitié des diabétiques français, on peut théoriquement éviter environ infarctus ou décès coronariens par an! Dans HPS [41] et dans Cards [43], un même bénéfice significatif a été constaté sur les événements vasculaires majeurs (décès coronarien, infarctus, AVC, revascularisation) chez les patients ayant un cholestérol LDL de départ inférieur ou supérieur à 1,16 g/l (3,0 mmol/l) dans HPS ou 1,20 g/l (3,1 mmol/l) dans Cards. Le bénéfice est aussi bien retrouvé chez les patients qui ont ou n ont pas d antécédents d accidents cardiovasculaires. Une étude, qui n a pas pu être intégrée dans la métaanalyse, a cependant donné des résultats discordants. Il s agit de Prosper [45], qui a comparé la pravastatine (40 mg/j) au placebo chez sujets âgés de 70 à 82 ans dont 44 % avaient des antécédents cardiovasculaires. Bien que le traitement ait permis sur l ensemble de la population une diminution significative de l incidence d un critère composite comprenant les décès coronariens, l infarctus et l AVC (RR = 0,85 [0,74 ; 0,97]), on a observé un effet adverse non significatif chez les 623 diabétiques inclus (RR = 1,27 [0,90 ; 1,80]). L interaction entre le traitement et la présence d un diabète était significative (p = 0,015). À retenir Les statines apportent un bénéfice cardiovasculaire et cérébrovasculaire certain aux diabétiques à haut risque cardiovasculaire, même s ils ont des valeurs basses de cholestérol LDL et qu ils aient ou non des antécédents d accidents cardiovasculaires liés à l athérosclérose. Le bénéfice absolu du traitement est modeste chez les sujets au plus faible risque cardiovasculaire, mais peut avoir un impact sensible sur une large population. Il existe une incertitude quant au bénéfice à attendre des statines chez les diabétiques âgés. Le gemfibrozil est également efficace chez les patients coronariens ayant un cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL) bas. Antiagrégeants plaquettaires Selon la méta-analyse de l Antiplatelet Trialist s Collaboration [46], le traitement antiplaquettaire (aspirine associée ou non au dipyridamole, ticlopidine, sulfinpyrazone) diminue de 18 % par rapport au placebo (p < 0,002) le risque d accident vasculaire (décès vasculaire, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) chez diabétiques à haut risque cardiovasculaire (défini essentiellement sur d autres critères que le diabète, comme des antécédents d infarctus du myocarde ou d accident vasculaire cérébral). Huit études concernant la rétinopathie diabétique, auxquelles s ajoute maintenant une étude de prévention cardiovasculaire, PPP [47], ont inclus uniquement des diabétiques sans antécédents d accidents cardiovasculaires. Dans la méta-analyse de ces études (5 942 patients, dont 79 % inclus dans les études de la rétinopathie diabétique), le risque d accident vasculaire n était pas significativement modifié (RR = 0,93 [0,83 ; 1,05]). À retenir En prévention secondaire et chez les patients à haut risque cardiovasculaire, les antiagrégeants plaquettaires diminuent le risque d événements vasculaires chez les diabétiques comme chez les non-diabétiques. En revanche, les données disponibles ne permettent pas de considérer le diabète en lui-même comme une indication d antiagrégeant. Inhibiteurs de l enzyme de conversion en dehors du traitement de l hypertension L étude Hope constitue un cas à part dans l ensemble des essais des inhibiteurs de l enzyme de conversion car ses critères d inclusion ne définissaient pas une maladie précise mais un risque cardiovasculaire [48, 49]. Les patients avaient plus de 55 ans et des antécédents de maladie coronaire, d accident vasculaire cérébral ou d artériopathie périphérique ou un diabète accompagné d au moins un facteur de risque cardiovasculaire (hypertension, cholestérol total élevé, cholestérol HDL bas, tabagisme ou microalbuminurie). Près de 70 % des diabétiques avaient des antécédents cardiovasculaires et 56 % une hypertension. Après 4,5 années, il y avait une diminution importante des événements cardiovasculaires dans le groupe traité par le ramipril (Triatec, 10 mg/j) par rapport au placebo (tableau 1). À la visite finale, la systolique avait diminué de 2,5 mmhg et la diastolique de 1 mmhg sous ramipril par rapport au placebo. Les résultats de cette analyse en sous-groupe peuvent être considérés comme fiables car ils sont superposables à ceux de l analyse principale, bien que le bénéfice absolu soit, une fois 312

10 Tableau 1. Résultats de l étude Hope [48, 49]. RR : risque relatif d événement chez les patients traités par le ramipril par rapport au placebo dans le sous-groupe des patients diabétiques. IC 95 % : intervalle de confiance à 95 % du risque relatif. AVC = accident vasculaire cérébral. N 1000 = nombre d événements évités pour patients traités 4,5 ans dans les sous-groupes des diabétiques (N = 3 577) et des non-diabétiques (N = 5 720) Ramipril (n = 1808) Placebo (n = 1769) RR [IC 95 %] p N 1000 diabétiques N 1000 nondiabétiques Décès cardiovasculaire/infarctus/avc 277 (15,3 %) 351 (19,8 %) 0,75 [0,64 ; 0,88] 0, Infarctus du myocarde 185 (10,2 %) 229 (12,9 %) 0,78 [0,64 ; 0,94] 0, Accident vasculaire cérébral 76 (4,2 %) 108 (6,1 %) 0,67 [0,50 ; 0,90] 0, Insuffisance cardiaque 198 (11,0 %) 236 (13,3 %) 0,80 [0,66 ;0,96] 0, Mortalité de toutes causes 196 (10,8 %) 248 (14,0 %) 0,76 [0,63 ; 0,92] 0, encore, plus grand chez les diabétiques que chez les non-diabétiques, sauf pour l insuffisance cardiaque (tableau 1). Dans l étude Diabhycar [50], le ramipril 1,25 mg/j a été comparé au placebo chez diabétiques de plus de 50 ans ayant une excrétion d albumine urinaire supérieure à 20 mg/l. Malgré une faible baisse de la pression artérielle dans le groupe ramipril (2,4/1,1 mmhg, p < 0,05), aucune différence n a été trouvée entre les groupes pour les événements cardiovasculaires après 4 ans de suivi. L étude Europa [51] a comparé le périndopril (8 mg/j) à un placebo chez diabétiques (12 % de la population de l essai) coronariens sans signes ou symptômes d insuffisance cardiaque, en majorité non hypertendus. Après 4,2 années de suivi moyen, la fréquence du critère de jugement principal (décès cardiovasculaire / infarctus / arrêt cardiaque ressuscité) était de 12,6 % dans le groupe périndopril et de 15,5 % dans le groupe placebo (p > 0,05). Pour les patients de l étude, la différence sur le critère principal était la même que chez les diabétiques (p = 0,0003) et la pression artérielle était plus basse dans le groupe périndopril de 5/2 mmhg. À retenir Le ramipril à forte dose (10 mg/j) ajouté aux autres traitements (y compris antihypertenseurs) diminue le risque cardiovasculaire des diabétiques qui ont des antécédents d accident cardiovasculaire. Les résultats obtenus dans l étude Europa avec 8 mg/j de périndopril confirment ceux de Hope chez les coronariens (bien qu ils ne soient pas significatifs dans le sousgroupe des diabétiques). L abaissement tensionnel minime ne permet pas de rendre compte du bénéfice cardiovasculaire conféré par le ramipril dans Hope, mais a pu jouer un rôle plus grand dans Europa. Les résultats obtenus avec de fortes doses d IEC ne peuvent être étendus aux plus faibles doses, même en présence d un abaissement tensionnel. Conclusion : la prise en charge cardiovasculaire des diabétiques La prévention au long cours des complications cardiovasculaires repose chez le diabétique de type 2 comme chez le non-diabétique sur la réduction des facteurs de risque corrigeables et l utilisation de traitements spécifiques du risque cardiovasculaire comme les antiagrégeants plaquettaires. Cette dernière catégorie de médicaments s est accrue assez récemment des inhibiteurs de l enzyme de conversion à forte dose et des statines, qui sont capables d abaisser le risque cardiovasculaire quelle qu en soit l origine et indépendamment de la pression artérielle ou de la lipémie. La spécificité du diabétique tient plus au niveau élevé de son risque cardiovasculaire qu au trouble métabolique qui le définit. Les diabétiques inclus dans les essais ont tiré des traitements efficaces un bénéfice absolu plus grand que les non-diabétiques du fait même de l importance de leur risque cardiovasculaire de base. Cependant, tous les diabétiques n ont probablement pas à l heure actuelle un risque cardiovasculaire suffisamment élevé pour justifier une prise en charge maximale. Le calcul du risque cardiovasculaire global devrait fournir la base de la décision d utiliser les médicaments spécifiques du risque cardiovasculaire. Les essais à venir devront donc permettre de déterminer les stratégies de prise en charge optimales en fonction du niveau de risque, l accumulation systématique de tous les traitements efficaces posant le triple problème de l observance, du coût et du cumul des effets indésirables. Les diabétiques seraient également une population de choix pour évaluer l apport éventuel des associations fixes de principes actifs visant à corriger différents facteurs de risque, médicaments récemment apparus et dont on peut prédire l expansion au cours des prochaines années. 313

11 Mise au point Références 1. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study) : a case-control study. Lancet 2004 ; 364 : Cheal KL, Abbasi F, Lamendola C, et al. Relationship to insulin resistance of the Adult Treatment Panel III diagnostic criteria for identification of the metabolic syndrome. Diabetes 2004 ; 53 : Cucherat M, Boissel JP, Leizorovicz A, Haugh MC. EasyMA : a program for the meta-analysis of clinical trials. Comput Methods Programs Biomed 1997 ; 53 : http ://spc-10.univ-lyon1.fr/easyma.net (dernier accès le 13/09/ 2004). 5. Goldner MG, Knatterud GL, Prout TE. Effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. III Clinical implication of UGDP results. JAMA 1971 ; 218 : Knatterud GL, Meinert CL, Klimt CR, Osborne RK, Martin DB. 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