NOUVEAUX AGENTS CANCER COLORECTAL (CCR) DANS LE TRAITEMENT DU. D après la communication orale de E. Van Cutsem WCGIC 2012

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1 1 Rédigé par le Docteur Alain HERRERA (Hôpital Antoine Béclère, Clamart) NOUVEAUX AGENTS DANS LE TRAITEMENT DU CANCER COLORECTAL (CCR) D après la communication orale de E. Van Cutsem WCGIC 2012

2 Cancer Colorectal Métastatique (CCRm) La chimiothérapie dans le CCRm repose sur l association d agents cytotoxiques et d agents biologiques et/ou des thérapies ciblées. Agents cytotoxiques : 5-FU ou capécitabine Irinotécan Oxaliplatine Raltitrexed Mitomycine TAS-102 Thérapies Ciblées : Bevacizumab Cetuximab Panitumumab Aflibercept Regorafenib Rilotumumab*, Sym004*, GA201* *Stades précoces de développement 2

3 Survie globale (mois) L amélioration de la survie globale dans le CCRm est démontrée par des études de phase III en 1 e ligne IFL + beva 20,3 vs 15,6 FOLFIRI + Cetuximab 23,5 vs 20,0 KRAS sauvage FOLFIRI FOLFOXIRI 22,6 vs 16,7 FOLFOX + beva 21,3 vs 19,8 FOLFOX FU IFL 15 FLOX 16 BSC Fluoropyrimidine Irinotecan Oxaliplatine Goldberg et al. JCO 2004;22:23-30 Tournigand et al. JCO 2004;22: Van Cutsem et al. ASCO-FI 2010; abs 281 Saltz et al. Neng J Med 2000;343: Flcone et al. JCO 2007;25: Hurwitz et al. N Engl J Med 2004;350: Scheithauer W et al. Br Med J 1993;306:752-5 Hoff et al. JCO 2001;19: Van Cutsem et al. JCO 2001;19:

4 ETUDE DE PHASE II, RANDOMISÉE, EN DOUBLE AVEUGLE, TAS MEILLEURS SOINS DE SUPPORT (BSC) VERSUS PLACEBO + BSC, CHEZ DES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER COLORECTAL MÉTASTASIQUE RÉFRACTAIRES À LA CHIMIOTHÉRAPIE (ETUDE ) Kentaro Yamazaki et al. ECCO-ESMO

5 TAS-102 TAS-102 est une association de FTD* et de TPI**, dans un ratio molaire de 1:0,5 FTY (FT 3 Thy) inactive TPI TPase FTD (F 3 Thd) Haute concentration et durée d action courte (F 3 dtmp) F 3 dtdp F 3 dttp ADN TK Faible concentration et durée d action longue Inhibition TS dump TMP *FTD: trifluorothymidine **TPI: inhibiteur de thymidine phosphorylase FTY: trifluoromethyl pyrimidinedione Kentaro Yamazaki et al. ECCO-ESMO

6 Etude : Dessin de l étude CRCm 2 traitements antérieurs Réfractaire/Intolérant à : Fluoropyrimidine Irinotecan Oxaliplatine R TAS BSC (70mg/m² 2x/j J1-5, J8-12 toutes les 4 semaines) Placebo + BSC Facteur d ajustement: ECOG PS (0/1-2) Kentaro Yamazaki et al. ECCO-ESMO

7 Etude : Evaluation de la Survie Globale Probabilité Survie Globale Médiane 9,0 6,6 Mois À risque Kentaro Yamazaki et al. ECCO-ESMO

8 Etude : Résumé d efficacité Critères TAS-102 Placebo HR Valeur de p Survie Globale (mois) Population totale 9,0 [7,3-11,3] 6,6 [4,9-8,0] 0,56 0,0011 KRAS sauvage 7,2 [6,1-10,3] 7,0 [3,4-9,4] 0,70 0,191 KRAS muté 13,0 [8,6-14,3] 6,9 [5,2-8,6] 0,44 0,0056 Survie sans progression* (mois) Population totale* 2,0 [1,9-2,8] 1,0 [1,0-1,0] 0,41 <0,0001 KRAS sauvage* 1,9 [1,1-2,8] 1,0 [1,0-1,1] 0,40 0,0004 KRAS muté* 2,8 [1,9-4,7] 1,0 [1,0-1,2] 0,34 <0,0001 *Etablie par un Comité de Relecture Indépendant (IRC) [ ] : IC 95% Kentaro Yamazaki et al. ECCO-ESMO

9 Agents ciblant VEGF en clinique ou en développement VEGF-TRAP=Aflibercept BEVACIZUMAB Ramucinumab Inhibiteurs de Tyrosine Kinase Sunitinib Sorafenib Pazopanib Axitinib Cediranib Brivanib RÉGORAFENIB. Vasculogénèse Angiogénèse Lymphangiogénèse Adapté de Ellis, Hicklin Nat Rev ca

10 AFLIBERCEPT Protéine de fusion soluble Constituée d une portion des domaines extracellulaires des récepteurs VEGF 1 et 2 humains, combinée au fragment Fc de l IgG1 humaine. Se lie à tous les isoformes de VEGF-A, au VEGF-B et au PIGF. Haute affinité : se lie plus étroitement aux ligands VEGF-A et PIGF que leurs récepteurs naturels. Dem-vie chez l homme : de l ordre de 17 jours 10

11 Etude VELOUR: Résultats Globaux Survie globale Survie sans progression L association d aflibercept à FOLFIRI chez les patients atteints de CCRm précédemment traités par un régime à base d oxaliplatine améliore significativement la survie globale et la survie sans progression. Allegra C. et al, ASCO

12 EtudeVELOUR: Survie globale en fonction du traitement antérieur par Bevacizumab (+/-) Population en intention de traiter Traitement antérieur par bevacizumab Pas de traitement antérieur par bevacizumab Allegra C. et al, ASCO

13 Etude de phase III: I4T-MC-JVBB FOLFIRI +/- Ramucirumab en 2 e ligne CCRm après échec du traitement FP/oxaliplatine + BEV n=525 R 1:1 n=525 Ramucirumab IV + FOLFIRI toutes les 2 semaines Placebo + FOLFIRI toutes les 2 semaines Facteurs de stratification: Région Statut mutationnel KRAS Temps jusqu à progression première ligne (<>6 mos) Critère principal : survie globale NCT

14 Inhibiteurs de Tyrosine kinase dans le traitement du CCR FOLFOX +/- Vatalanib (PTK/ZK) FOLFIRI +/- Sunitinib FOLFOX +/- Cediranib Doublet +/- Axitinib Echec de tous les essais cliniques (lignes précoces) Pourquoi? Une certaine activité, mais une toxicité importante! 14

15 CORRECT : Regorafenib vs Placebo chez les patients atteints de CCRm réfractaire aux traitements standards CCRm pré-traités (PS 0-1) n = 760* (*1052 dépistés) R 2:1 Regorafenib 160 mg/jour, 3 semaines/ 4 n = 505 Placebo n = 255 Traitement jusqu à progression, toxicité inacceptable, ou retrait du consentement Stratification Traitement antérieur par un anti-vegf Temps entre le diagnostic et l apparition de métastases Localisation géographique Critère principal : survie globale (HR = 0,75) E.V. Cutsem. Essai Clinique CORRECT de Phase III du Regorafenib dans le traitement du CCRm. Abstract ASCO

16 CORRECT: Survie globale (critère principal) Les critères d arrêt basés sur l objectif principal (survie globale) ont été atteints lors de l analyse intermédiaire (1-slided p<0,009279) avec approximativement 74% des événements nécessaires pour l analyse finale 16

17 CORRECT: Survie sans progression Régorafenib améliore significativement la survie sans progression comparé au placébo 17

18 ANALYSE PRIMAIRE ET ÉVALUATION DES BIOMARQUEURS : ETUDE RANDOMISÉE DE PHASE IB/II RILOTUMUMAB (AMG 102) OU GANITUMAB (AMG 479) ASSOCIÉS AU PANITUMUMAB VERSUS PANINTUMUMAB SEUL CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER COLORECTAL MÉTASTATIQUE Eng C et al, abs ESMO/WCGIC

19 Rilotumumab (AMG 102) et Ganitumab (AMG 479) : Mécanismes d action Le rilotumumab (AMG 102) cible HGF, et inhibe la signalisation par c-met Le ganitumab (AMG 479) cible IGF-1R, et inhibe la signalisation via les voies PI3K/AKT et MAPK Eng C et al, abs ESMO/WCGC

20 Critère principal : Taux de réponse objective Panitumumab + Placebo (n=48) Panitumumab + Rilotumumab (AMG 102) (n=48) Panitumumab + ganitumab (AMG 479) (n=46) Réponse Objective n (%) 10 (21) 15 (31) 10 (22) Réponse Complète (CR) 0 (0) 0 (0) 0 (0) Réponse Partielle (PR) 10 (21) 15 (31) 10 (22) Maladie Stable (SD) a 17 (35) 19 (40) 18 (39) Maladie Progressive (PD) 16 (33) 11 (23) 15 (33) Non évaluable/ Non communiqué 5 (10) 3 (6) 3 (6) Taux de contrôle de maladie b - % (IC 95%) 56 (41-71) 71 (56-83) 61 (45-75) Durée de réponse Médiane en mois (IC 95%) 3,7 (3,6-NE) 5,1 (3,7-5,6) 3,7 (3,6-5,8) Probabilité à posteriori de Odds Ratio>1 c 0,93 0,63 a Le temps d évaluation minimum était d au moins 49jours daprès la première dose pour être qualifiée de maladie stable b Taux de contrôle de la maladie= CR + PR + SD c Le calcul de l OR était basé sur l ORR; NE, non estimable Les réponses nécessitaient d être confirmées au moins 4 semaines après avoir été constatées pour la première fois. Eng C et al, abs ESMO/WCGC E. Van Cutsem. New drugs on the horizon for Colorectal Cancer D après (CRC) in la communication WCGIC 2012 orale de E. Van Cutsem WCGIC 2012

21 GA201: nouvel anti-egfr avec double mécanisme d action Anticorps monoclonal humain (humab) recombinant et glycosylé Taux élevés d anticorps glycoformes non fucosylés (avec augmentation de l affinité de la liaison à hyfcgriii) Double mécanisme d action Inhibition de la signalisation EGFR Activation de l ADCC (Antibody Dependant Cellular Cytotoxicity) 21

22 GA201: hypothèse Du fait de sa glycosylation, GA201 possède une affinité augmentée pour les récepteurs FcgRIII. La particularité des IgG1 est leur aptitude à induire une réponse immunitaire cellulaire (ADCC) par liaison de leur fragment Fc au récepteur FcgRIII (CD16) des cellules NK et autres cellules immunitaires effectrices, malgré une faible affinité. Il s en suit une meilleure mobilisation des cellules NK et des macrophages qui se traduit par une meilleure réponse immunitaire anti-tumorale innée (et adaptative) et des effets thérapeutiques et des bénéfices cliniques Cellule NK Cellule présentatrice d antigène LTC Effet immédiat Effet retardé et prolongé (mémoire) Adams & Weiner Nat Biotech

23 Sym004 Sym 004 est un mélange de deux anticorps chimériques IgG1 recombinants (mab992 + mab1024) dirigées contre des épitopes distincts du domaine extracellulaire III du récepteur EGF-R

24 Conclusion Phase III Aflibercept: actif en traitement de seconde ligne Regorafenib: actif dans les CCRm réfractaires TAS-102: Phase III débutée Développement précoce: Rilotumumab: Activité prometteuse en association avec le panitumumab Sym004 GA201 Et beaucoup d autres 24