Stratégie de traitement du cancer colorectal métastatique

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1 Stratégie de traitement du cancer colorectal métastatique ACOMEN 73 ème réunion scientifique Saint Etienne, les 6-7 novembre 2015 Pr Phelip Jean Marc Service d HGE et d oncologie digestive CHU de Saint Etienne

2 CCRM : La décision thérapeutique Tumeur Stade TNM Nbre de sites Volume / extension Comorbidités GB RAS Patients PS Symptômes Plaq LDH PA BRAF DPD Biologie Age MSI UGT1A1 Choix du traitement

3 Les armes (CT et biothérapies) Seuls ou associés CT : 5FU/Cape Folfox Folfiri Biothérapie seule(l > 3) + + R C P R B C P A B A RAS WT RAS M RAS WT RAS M C = Cetuximab B = Bevacizumab P = Panitumumab A = Aflibercept R = Regorafenib

4 Les armes (CT et biothérapies) Les acquis 5FU Vectibix Iri 5FU Oxali Oxali 5FU Iri Oxali Iri Avastin Erbitux Vectibix Avastin Erbitux Zaltrap Regora- Erbitux Vectibix fenib L1 L2 > L3 Ramu TAS-102 Les émergents

5 Réponses 1990 Survie BSC FU 11 mois FUFOL 11.5 mois FOLFOX 16.2 mois FOLFIRI mois FU+IRI/Ox+Avastin/Erbitux 2004 > 24 mois Kopetz S, et al. J Clin Oncol 2009;27:

6 Potentiellement résécables

7 Réponse / Résection Patients sélectionnés ( MH exclusives) R=0,96 Pts non sélectionnés R=0,74 Etudes de phase III Pts non sélectionnés R=0,67 Folprecht et al. Ann Oncol 2005;16:

8 Résécabilité : évolution des indications 1995 : Ce que j enlève! < 4 métastases Marge R0 Maladie extra-hépatique = 0 NON OUI NON 2000 : Ce que je laisse! POSSIBLE (si réponse à la CT) Classe II résection étendue 5 segments > 25% < 40% foie résiduel OUI Classe I hépatectomie G, D ou moins < 4 segments 40% foie résiduel

9 En pratique : Réponse / résection TDM initiale TDM après 12 Folfox Hépatectomie dte + RF

10 Jamais résécables

11 CCRM Jamais résécable Symptomatique T agressive M+ menaçantes OMS 2 lié à T Asymptomatique Peu menaçante OMS 0-1 Asymptomatique Peu menaçante OMS 2 lié à patient Optimisation pour Réponses Escalade ou optimisation pour pause ou entretien Escalade thérapeutique Bi- (ou tri-) CT +/- Biothérapie 5FU +/- beva ou Bi-CT +/- Biothérapie 5FU +/- beva ou Bi-CT +/- Biothérapie?

12 SG (CT +/- thérapie ciblée) Saltz 1 Douillard 2 Saltz 1 Douillard 2 Goldberg 3 AVF2107g 4 Falcone 6 NO OPUS 7 CRYSTAL 8 PRIME 9 ITACA 10 TRIBE 11 FIRE FU/LV bolus FU/LV infusion 14.1 IFL 14.8 FOLFIRI 17.4 FOLFOX 19.5 IFL + bevacizumab 20.3 FOLFOXIRI 22.6 XELOX/FOLFOX + bevacizumab 21.3 FOLFOX + cetuximab 22.8* FOLFIRI + cetuximab 23.5* FOLFOX + panitumumab 23.9* FOLFOX or FOLFIRI 20.6 FOLFOX or FOLFIRI + bevacizumab 20.6 FOLFIRI + bevacizumab 25.8 FOLFOXIRI + bevacizumab 31,0* FOLFIRI + bevacizumab 25.6 FOLFIRI + cetuximab 33.1** Médiane de Survie Globale (mois)

13 Efficacité des antiegfrs et KRAS/RAS M 100% Resistant Kras (exon 2) WT 80% Sensitive 20% Résistant

14 Marqueurs d intérêt pour la décision thérapeutique : RAS et BRAF RAS WT (50%) RAS M (50%) Inefficacité des antiegfrs BRAF M (10%) Mauvais pronostic Intensification thérapeutique

15 OS estimate OS estimate Pas de selection sur RAS Marqueurs d intérêt pour la décision thérapeutique : RAS Pas de bénéfice de SG 1.0 Cetuximab + FOLFIRI (n=316) 0.8 FOLFIRI (n=350) Population KRAS exon 2 wt HR p= ,5 mois Months Population RAS Cetuximab + FOLFIRI (n=178) FOLFIRI (n=189) HR 0.69 p= ,2 mois 0.2 Adapted from Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29: and Ciardiello F, et al. ASCO 2014 (Abstract No. 3506) Months

16 Marqueurs d intérêt pour la décision thérapeutique RAS M et oxaliplatine! PRIME : FOLFOX CCRM 1 st R line FOLFOX + panitumumab PFS PFS OS Kras WT Kras M OS Douillard JY et al. J Clin Oncol 2010

17 PRIME : Results for RAS WT Pani + folfox N=320 Folfox N=321 HR p WT KRAS/NRAS N=259 (81%) N=253 (79%) OS (m) PFS(m) 26 10,1 20,2 7,9 0,78 0,72 0,04 <0,01 KRAS Or NRAS MUTATED N=272 N=276 OS (m) PFS (m) 15,6 7,3 19,2 8,7 1,25 1,31 0,04 0,01 WT KRAS/NRAS/BRAF N=228 (71%) N=218 (68%) OS (m) PFS (m) 28,3 10,8 20,9 9,2 0,74 0,68 0,02 0,01 Oliner KS et al., ASCO 2013, A 3511 Douillard JY et al. N Engl J Med 2013

18 Quel traitement pour les BRAF M? Traitement N total n ORR PFS SG Tribe Folfiri+B Folfoxiri+ B ,5 10, ,5 19,1 Crystal Méta-analyse Crystal/Opus Folfiri 33 15,2 5,6 10,3 59 Folfiri+C 26 19,2 8 14,1 CT 38 13,2 3,7 9,9 70 CT+C 32 21,9 7,1 14,1 Intensification de la CT chez les patients BRAF M?

19 Chimiothérapie de 1 ère ligne avec biothérapie (essais de phase II et III) Essai N Traitement Objectif RR (%), p SSP, p CETUXIMAB (KRAS WT) CRYSTAL 666 Cetux + folfiri vs folfiri SSP p<0,001 9,9 8,4 p=0,001 OPUS 179 Cetux + folfox4 vs folfox4 RR p=0,002 8,3 7,2 p=0,006 COIN 729 Cetux + mfolfox/xelox vs mfolfox/xelox SG p=0,049 8,6 8,6 p=0,60 PANITUMUMAB (KRAS WT) PRIME 656 Pani + folfox4 vs FOLFOX4 SSP p=0,018 10,0 8,6 p=0,009 BEVACIZUMAB AVF2107g 813 Beva+ IFL vs IFL SG p=0,004 10,6 6,2 p<0,001 NO Bev + folfox4/xelox vs folfox4/xelox SSP p=0,99 9,4 8,0 p=0,002 AVEX (> 70 ans) Beva + Cap vs capécitabine SSP p=0,042 9,1 5,1 p=0,042 TRIBE 508 Beva + folfoxiri Beva + folfiri SSP p=0,006 12,2 9,7 p=0,001

20 CCRM : SIRFLOX SIRFLOX : essai de phase III international ouvert (1) MHCR Non résécables Exclusives ou prédominantes 5 méta. pulm. 1 cm ADP < 2 cm, 1 seule région (thor., abdo., pelv.) 1 re ligne PS OMS 0-1 n = 530 (octobre 2006-avril 2013) R mfolfox6 (± bevacizumab**) [n = 263] mfolfox6* (± bevacizumab**) + SIRT (J3 ou J4, C1 ou C2) [n = 267] * Oxaliplatine 60 mg/m² C1 à C3 dans bras SIRT. ** À discrétion de l investigateur; à partir de C4 dans bras SIRT. Stratification Métastases extrahépatiques (= 40 % des patients, soit le maximum autorisé par le protocole) Pourcentage d envahissement hépatique Bevacizumab envisagé Centre Critères de jugement Principal : SSP (9,4 12,5 mois ; HR = 0,75 ; 510 patients requis avec puissance de 80 % et α = 5 %) Secondaires : SSP hépatique, RO, RO hépatique, taux de résection hépatique, tolérance, QDV, SG La Lettre du Cancérologue Congrès américain d oncologie D après Gibbs P et al., abstr. 3502, actualisé

21 CCRM : SIRFLOX SIRFLOX : essai de phase III international ouvert (2) Taux de réponse tous sites Taux de réponse hépatique 68 % 76 % p = 0,11 (%) (%) 69 % 79 % p = 0,04 RP : 66 % RP : 72 % RP : 67 % RP : 73 % RC : 1,5 % RC : 4,5 % p = 0,054 RC : 1,9 % RC : 6,0 % p = 0,02 FOLFOX (n = 263) FOLFOX + SIRT (n = 267) FOLFOX (n = 263) FOLFOX + SIRT (n = 267) RC : réponse complète RP : réponse partielle Résection hépatique : FOLFOX 13,7 % versus FOLFOX + SIRT 14,2 % ; p = 0,85 La Lettre du Cancérologue Congrès américain d oncologie D après Gibbs P et al., abstr. 3502, actualisé

22 CCRM : SIRFLOX SIRFLOX : essai de phase III international ouvert (3) Survie sans progression Bras n Événements Médiane (mois) FOLFOX (± Bev) FOLFOX (± Bev) + SIRT HR = 0,93 IC 95 : 0,77-1,12 p = 0, , ,7 Survie jusqu à progression hépatique +7,9 mois 31 % de réduction du risque de progression hépatique Bras n Médiane (mois) FOLFOX (± Bev) ,6 FOLFOX (± Bev) + SIRT ,5 HR = 0,69 IC 95 : 0,55-0,90 p = 0,002 Patients à risque (n) FOLFOX FOLFOX + SIRT FOLFOX (± Bev) FOLFOX (± Bev) + SIRT La Lettre du Cancérologue Congrès américain d oncologie D après Gibbs P et al., abstr. 3502, actualisé

23 La pause ou l entretien? INDUCTION (cytotoxique + Biothérapie) Pause ou entretien? RE-INDUCTION < 3 mois < 3 mois Réponse tumorale maximale PROGRESSION

24 Essais de 1 ère ligne avec stratégie de pause ou d entretien Vs Pause Référence Chimiothérapie d induction OPTIMOX 2 (II) Folfox7 X 6 LV5FU2 Pause Après induction SSP SG 13,1 mois 9,2 mois 23,8 mois 19,5 mois Cairo 3 (III) Capox + beva X 6 cap + beva Pause 11,8 mois 10,5 mois (S) 21,7 mois 18,2 mois (S) SAKK (non infériorité) CT + beva X 6-8 Beva Pause 4,1 mois 2,9 mois (NS) 25,1 mois 22,8 mois (NS) COIN B (II) Folfox + cetux X 6 Cetux Pause 13,7 mois 12 mois 22,8 mois 17,3 mois Vs 5FU OPTIMOX 1 (III) Folfox4 Folfox7 X 6 Folfox4 LV5FU2 X 6 NA 10,6 mois (NS) 19,3 mois 21,2 mois (NS) Vs beva Macro (III) Capox + beva X 6 Cap + beva Beva 9,7 mois 10,4 mois (NS) 21,7 mois 23,4 mois (NS) Vs 5FU + beva CONCEPT (III arrêt prématuré) Folfox7 + beva X 8 Folfox7 + beva LV5FU2 + beva X 8 7,3 mois 12 mois (S) Yalcin S et al. (II) ASCO 2012 abst 3579 Capox + beva X 6 Cap-oxali + beva Cap + beva 8,3 mois 11,0 mois 20,2 mois 23,8 mois

25 CONCLUSIONS «Pause ou entretien» Le maintien d un traitement «allégé» est systématiquement au moins aussi bien que la pause complète (PFS) Le maintien d un traitement d induction (bithérapie + biothérapie) apparaît systématiquement plus toxique et sans bénéfice sur la SG et la PFS par rapport à une maintenance allégée (5Fu, biothérapie) Les options de maintenance actuelles sont multiples : - Biothérapies (TIME ou PRODIGE 29 pour cetuximab) - 5Fu-beva - 5Fu (non évalué à l ère des biothérapies) 29/9 7

26 SG probabilité CAIRO-3 : Survie globale selon réponse au traitement d induction Médiane de SG en mois RC/RP (n=366) 1.0 Observation 18,8 m [95% CI: 17,6-22,1] Maintenance 24,1 m [95% CI: 22,4-27,5] 0.8 SD (n=191) Observation 15,2 m [95% CI: 13,1-18,8] 0.6 Maintenance 16,9 m [95% CI: 14,2-19,3] 0.4 p< Temps (mois) Traitement d induction par : 6 cycles de CAPOX-B avant randomisation non inclus (4-5 mois) M. Koopman et al., ASCO 2014, A 3504

27 La maintenance? L1 INDUCTION (cytotoxique + Biothérapie) L2 Maintien d une partie du traitement L3 < 3 mois PROGRESSION PROGRESSION

28 SG estimée CT L1+BEV 0.4 (n=820) CENTRES Statégie TML : bevacizumab après progression sous bevacizumab 0 CT (n=410) BEV + CT (n=409) HR: 0.83 (95% CI: ) p= PD R 1:1 CT switch: 9.8 mo 11.2 Oxaliplatin mo Irinotecan Irinotecan Oxaliplatin CT L2 Jusqu à progression CT L2 Jusqu à progression + BEV (2.5 mg/kg/s) Suivi médian: CT, 9.6 m (0 45.5); BEV + CT, 11.1 m ( ) D. Arnold et al., ASCO2012, A 3503

29 Anti VEGF ou anti VEGFR L2 (RO et survie si beva L1) Essais Traitement Contrôle RR, % Bevacizumab Mediane SSP (mois) Mediane SG (mois) TML (100% beva L1) (SG) Bevacizumab + CT (n=409) CT (n=411) 5 vs 4 p= vs ,6 HR=0.68 p< vs ,4 HR=0.81 p= Aflibercept VELOUR (30% beva L1) (SG) Aflibercept + FOLFIRI (n=186) FOLFIRI (n=187) 19,8 vs 11,1 p< ,8 3.9 vs 6,7 HR=0.66 p< ,5 vs 11,7 HR=0.86 NS Ramucirumab RAISE (100% beva L1) (SG) Ramucirumab + FOLFIRI FOLFIRI 13,4 vs 12,5 P=0,63 +1,2 +1,6 5,7 vs 4,5 13,3 vs 11,7 HR=0,79 P=0,0005 HR=0,84 P=0,0219 Pas de bénéfice en réponse quelque soit l antiangiogénique en L2 si antivegf en L1

30 Quelle biothérapie en L1 : Beva ou antiegfrs? C P B

31 Anti-EGFR vs Anti-VEGF en L1 FIRE-3 Analyse exploratoire CALGB Analyse exploratoire n = 342 n = 526 PEAK Prévue n = 170 RAS WT (n = 1038) METANALYSE Endpoints: OS, PFS, ORR Heinemann V, et al. Ann Oncol 2015;26(Suppl 4):abstract 150 (and poster); Schwartzberg LS, et al. J Clin Oncol 2014;32:2240 7; Stintzing S, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 3):abstract 445 (and oral presentation); Heinemann V, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):abstract O-0030 (and oral presentation); Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15: ; Venook AP, et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5):abstract LBA3 (and oral presentation); Lenz H, et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):abstract 501O (and oral presentation).

32 Méta-analyse (ORR) WT RAS RR (95% CI) Anti-EGFR Anti-VEGF CALGB (n = 526) 0.78 ( ) 68,6% 53,8% FIRE-3 (n = 342) 0.91 ( ) 71,4% 56,1% PEAK (n = 169) 0.95 ( ) 63,6% 60,5% Total (fixed) 0.85 ( ) Total (random) 0.86 ( ) Heterogeneity: Chi 2 = 2.81, df = 2, (P = 0.25), I 2 = 29%, Tau 2 = Favours anti-egfr + CTx Favours bevacizumab + CTx Heinemann V, et al. Ann Oncol 2015;26(Suppl 4):abstract 150 (and poster).

33 Méta-analyse (PFS) WT RAS HR (95% CI) Anti-EGFR Anti-VEGF CALGB (n = 526) 1.10 ( ) 11,4 m 11,3 m FIRE-3 (n = 342) 0.93 ( ) 10,3 m 10,2 m PEAK (n = 170) 0.65 ( ) 13,0 m 9,5 m Total (fixed) 0.98 ( ) Total (random) 0.92 ( ) Heterogeneity: Chi 2 = 5.97, df = 2, (P = 0.05), I 2 = 66%, Tau 2 = Favours anti-egfr + CTx Favours bevacizumab + CTx Heinemann V, et al. Ann Oncol 2015;26(Suppl 4):abstract 150 (and poster).

34 Méta-analyse (OS) WT RAS HR (95% CI) Anti-ERFR Anti-VEGF CALGB (n = 526) 0.90 ( ) 32,0 m 31,2 m FIRE-3 (n = 342) 0.70 ( ) 33,1 m 25,0 m PEAK (n = 170) 0.63 ( ) 41,3 m 28,9 m Total (fixed) 0.79 ( ) Total (random) 0.77 ( ) Heterogeneity: Chi 2 = 2.87, df = 2, (P = 0.24), I 2 = 30%, Tau 2 = Favours anti-egfr + CTx 10 Favours bevacizumab + CTx Heinemann V, et al. Ann Oncol 2015;26(Suppl 4):abstract 150 (and poster).

35 OS FIRE-3 vs CALGB (RAS WT) 100% FIRE-3 CALGB FOLFIRI + bevacizumab (mos5 : 25,0 et 31,2 mois) FOLFIRI + cetuximab (mos5 :33,1 et 32 mois) SSP identiques 10 mois (FIRE-3) et 11 mois (CALGB) SSP Pani > Beva (PEAK) Lenz et al ESMO O ; Venook A et al. ASCO 2014 LBA 03 ; Stintzing et al ESMO 2014 abst LBA11

36 Postulat : Induction puis beva / volumes L1 Induction (bi-ct +/- bioth L2 CT + beva - GIANTONIO - TML - VELOUR - RAISE Volume tumoral en L2 Taille FOLFIRI FOLFOX FOLFOXIRI + Seuil lethal Taille début L1 Taille tumorale léthale Taille tumorale au diagnostic 5FU FOLFOX FOLFIRI + ou C B Taille début L2 RP (60%) CT ou B A Meilleure réponse ou V

37 2ème ligne

38 Progression sous une 1 ère ligne à base de : LV5FU2 ou xeloda ( grade A) ou ralitrexed (grade C) Folfox (grade A) ou xelox (grade A) Folfiri (grade A) LV5FU2 ou Xeloda + beva (grade B) Folfox ou xelox + beva (grade B) Folfiri + beva (grade B) Folfox + cetux (grade C) ou pani (grade B) Folfiri + cetux (grade B) Folfirinox +/- beva (grade B) CT L>2 Folfiri Grade B Grade B AE AE AE Folfox Grade B Grade B AE AE AE Xelox Grade B AE AE AE Folfox + Beva AE Grade B AE Grade B Grade B Folfiri + Beva AE AE AE Grade B AE Folfox + Cetux AE AE AE AE Folfiri + Cetux AE Grade B AE AE Irinotecan + Cetux Grade B Folfiri + Pani AE Grade B AE Grade B Folfiri + Aflibercept Grade B Grade B AE Pani ou Cetux Grade B AE Regorafenib Grade B

39 Anti VEGF ou anti VEGFR L2 (RO et survie) Essais Traitement Controle RR, % Mediane SSP (mois) Mediane SG (mois) Bevacizumab E3200 Bevacizumab FOLFOX4 (n=286) FOLFOX4 (n=291) 22.7 vs 8.6 p< vs 4.7 HR=0.61 p< , vs 10.8 HR=0.75 p= ,1 TML Bevacizumab + CT (n=409) CT (n=411) 5 vs 4 p= vs 4.1 HR=0.68 p< , vs 9.8 HR=0.81 p= ,4 BEBYP Beva + CT (n=92) CT (n=92) 21 vs 17 p= vs 5.0 HR=0.70 p= , vs 15.5 HR=0.77 p= ,4 Aflibercept VELOUR Aflibercept + FOLFIRI (n=612) FOLFIRI (n=614) 19.8 vs 11.1 P= vs 4.7 HR=0.76 p< , vs 12.1 HR=0.82 p= ,4 Ramucirumab RAISE Ramucirumab + FOLFIRI (n=536) FOLFIRI (n=536) 13,4 vs 12,5 P=0,63 5,7 vs 4,5 HR=0,79 P=0, ,3 vs 11,7 HR=0,84 P=0, ,2 +1,6

40 > 3ème ligne

41 Probabilité de survie Probabilité de survie Regorafénib (phase III) : CCRM prétraités Survie globale Survie sans progression 1,00 Régorafénib (n = 505) Placebo (n = 255) Médiane 6,4 mois 5,0 mois IC 95 5,9-7,3 4,4-5,8 1,00 Régorafénib (n = 505) Placebo (n = 255) Médiane 1,9 mois 1,7 mois IC 95 1,9-2,1 1,7-1,7 0,75 HR = 0,77 ; IC 95 : 0,64-0,94 (p = 0,0052) 0,75 HR = 0,49 ; IC 95 : 0,42-0,58 (p < 0,000001) 0,50 0,50 Placebo Régorafénib 0,25 Placebo Régorafénib 0,25 0, , Jours Jours Tox acceptable (grade 3) : 17% syndrome main-pied, 10% fatigue, 7% HTA ASCO D après Van Custem E et al., abstr actualisé

42 RECOURSE : TAS 102 en énième ligne TAS 102 : fluoropyrimidine orale (Taiho / Servier) Phase II randomisée positive (Yoshino T et al., Lancet Oncol 2012) CCRm L3 N = 800 R 2/1 TAS 102 N=534 Placebo N=266 Objectif principal : Survie Globale Patients OMS 0-1 exposés à toutes CT, beva et anti-egfr L4 dans 60% des cas 13 pays, 114 centres, 2/3 en Occident Prise per os 35 mg/m² X2/j J1-5 et J8-12, J1=J28 E Van Cutsem et al.; LBA13_ESMO 2014

43 Survival Distribution function RECOURSE : Survie Globale (objectif principal) TAS-102 n = 534 Placebo n = Months from Randomization Events # (%) 364 (68) 210 (79) HR (95% CI) 0,68 (0,58 0,81) Stratified Log-rank test p < 0,0001 Median OS, months 7,1 5,3 Median follow-up (censored pts): 8,3 months Alive at, % 6 months months E Van Cutsem et al.; LBA13_ESMO 2014

44 Progression-Free Distribution function RECOURSE : Survie Sans Progression Critères secondaires TAS-102 n = Months from Randomization Placebo n = 266 Events # (%) 472 (88) 251 (94) HR (95% CI) 0,48 (0,41 0,57) Stratified Log-rank test p < 0,0001 Median PFS, months 2,0 1,7 Tumor assessments performed every 8 weeks E Van Cutsem et al.; LBA13_ESMO 2014

45 CONCLUSIONS

46 Algorithme pour le choix thérapeutique du cancer colorectal métastatique Métastase(s) de cancer colorectal Résécables d emblée Potentiellement résécables Jamais résécables Symptomatique T agressive M+ menaçantes OMS 2 lié à T Asymptomatique Peu menaçante OMS 2 lié à patient Chir Optimisation pour Réponses Escalade thérapeutique Ou Optimisation pour pause ou entretien Folfox 4 péri-op Bi- (ou tri-) CT +/- Biothérapie 5FU +/- beva ou Bi-CT +/- Biothérapie

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