Investigation de cas de rougeole en région Provence-Alpes-Côte d Azur Janvier juin 2003

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1 Investigation de cas de rougeole en région Provence-Alpes-Côte d Azur Janvier juin 2003 DIRECTION REGIONALE DES AFFAIRES SANITAIRES ET SOCIALES Provence - Alpes - Côte-d Azur Cellule interrégionale d épidémiologie Sud

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3 Rédacteur Cellule interrégionale d épidémiologie Sud : Caroline Six Institutions et personnes ayant contribué aux investigations - Direction départementale des affaires sanitaires et sociales des départements des Alpes-de-Haute- Provence : Gérald Debrée - Direction départementale des affaires sanitaires et sociales des départements des Bouches-du- Rhône : Francis Charlet - Direction départementale des affaires sanitaires et sociales des départements du Vaucluse : Dominique Ferrer - Cellule interrégionale d'épidémiologie Sud : Florian Franke, Alexa Pieyre, Karine Mantey et Philippe Malfait - Institut de veille sanitaire : Isabelle Parent du Châtelet, Laetitia Verdoni et Daniel Levy-Bruhl - Centres nationaux de référence de la rougeole : François Freymuth et Fabian Wild - Laboratoire de virologie de la Timone : Christine Zandotti Remerciements Les auteurs remercient de leur collaboration les médecins praticiens et les médecins des Centres hospitaliers ; des PMI des départements des Bouches-du-Rhône, des Alpes-de-Haute-Provence et du Vaucluse. Ils remercient également les biologistes des laboratoires de biologie médicale et principalement le laboratoire Mérieux à Lyon, le laboratoire Levy à Ivry et le laboratoire Cerba à Cergy-Pontoise ainsi que le laboratoire de virologie du CHU de la Timone. Ils tiennent à remercier également le Dr E. Suzineau, du Conseil Général, Département des Bouches-du-Rhône, Direction de la PMI et de la Santé ainsi que Madame R. Chikki-Brachet, du réseau Sentinelles, Inserm U Ce rapport constitue le volet épidémiologique détaillé de l expertise collective InVS-Afssa-Afssaps «Evaluation des risques sanitaires liés à l exposition de la population française à l aluminium»

4 Liste des sigles utilisés CépiDc : Centre d épidémiologie sur les causes médicales de décès CHU : Centre hospitalier universitaire Cire : Cellule interrégionale d épidémiologie CNR : Centre national de référence CTV : Comité technique des vaccinations Ddass : Direction départementale des affaires sanitaires et sociales DGS : Direction générale de la santé DO : Déclaration obligatoire Drees : Direction de la recherche des études de l'évaluation et des statistiques 4 Fnors : Fédération nationale des observatoires de la santé IATA : International Air Transport Association IgG : Immunoglobulines de type G IgM : Immunoglobulines de type M Inpes : Institut national de prévention et d éducation pour la santé Inserm : Institut national de la santé et de la recherche médicale InVS : Institut de veille sanitaire LABM : Laboratoire d'analyses biologiques et médicales MG : Médecin généraliste OMS : Organisation mondiale de la santé PMI : Protection maternelle et infantile ROR : Vaccination triple rougeole-oreillons-rubéole SCHS : Service communal d'hygiène et de santé SIG : Système d information géographique

5 Sommaire Résumé Introduction Rappel sur la rougeole Manifestations cliniques Vaccination Surveillance Contexte Alerte Objectifs Matériel et méthode Types d'enquêtes Enquête individuelle des cas de rougeole Enquête auprès des laboratoires Enquête auprès des médecins généralistes (MG) d Avignon, Digne et Marseille Enquête auprès des médecins généralistes, homéopathes et pédiatres de la "zone de Manosque" Définition de cas Recueil des données Analyse Résultats Taux de participation aux différents volets de l investigation Enquête individuelle et téléphonique Enquête auprès des laboratoires Enquête auprès des MG d Avignon, de Digne et de Marseille Foyer épidémique de la zone de Manosque Analyse descriptive de l ensemble des cas Temps Lieu Caractéristiques individuelles des cas documentés Type de cas Caractéristiques démographiques Statut vaccinal des cas documentés Caractéristiques cliniques des cas documentés Complications de la rougeole Description individuelle de cas typiques d'hospitalisation Faisabilité de la mise en place d un système de surveillance prospective des cas de rougeole par l ensemble des cliniciens de la région PACA... 26

6 4 Discussion Conclusion Références bibliographiques Annexes

7 Résumé Introduction La surveillance de la rougeole en France, maladie à déclaration obligatoire de 1945 à 1985, est surveillée depuis 1985 par le réseau Sentinelles, créé par l Inserm U444, sur la base de la déclaration du nombre hebdomadaire de cas de rougeole clinique vus en consultation par des médecins libéraux bénévoles. L incidence nationale extrapolée à partir des données est passée de près de cas par an en 1985 à moins de cas en 2002 (IC 95% : ). Parallèlement, une augmentation de l âge des cas a été observée, la proportion des patients âgés de plus de 10 ans étant passée de 13 % en 1985 à 48 % en La couverture vaccinale vis-à-vis de la rougeole en 2001 était de 84 % à 24 mois, présentant des disparités par département avec des chiffres plus bas dans la moitié sud de la France. En région Provence-Alpes-Côte d Azur (PACA), la couverture vaccinale par département était de 84 % dans les Alpes-Maritimes, de 82 % dans les Bouches-du-Rhône et le Var, de 76 % dans le Vaucluse et 59 % dans les Alpes-de-Haute-Provence. Les données ne sont pas disponibles pour les Hautes-Alpes. Les conditions épidémiologiques actuelles demeurent donc propices à la survenue de bouffées épidémiques avec, comme principales populations à risque, les enfants âgés de un à treize ans non vaccinés, les adolescents et les nourrissons de moins d un an. Or la France, tout comme les autres pays d Europe, s est engagée, conformément aux objectifs de l Organisation mondiale de la santé (OMS), dans une politique d élimination de la rougeole qui doit aboutir en Ce rapport présente les résultats de l investigation des cas de rougeole apparus dans la région PACA qui avait pour but de documenter l intensité de la circulation du virus dans cette région, d étudier la faisabilité d un système de surveillance prospective, afin d orienter la mise en œuvre de mesures de contrôle en particulier vaccinales. Méthodes L investigation des cas de rougeole s est déroulée en plusieurs phases : - une réponse à l alerte de l hôpital de la Timone à Marseille avec interrogatoire individuel des cas signalés (initiée le 20 mai) ; - une recherche active d autres cas à Marseille et dans les villes environnantes auprès de divers acteurs et structures sanitaires (hôpitaux, cliniques, Conseil général, SCHS, SOS Médecins, Médecins du Monde, médecine scolaire - initiée le 29 mai) ; - une recherche rétrospective des cas de rougeole confirmés sérologiquement en PACA, depuis janvier 2003 auprès des principaux laboratoires réalisant la recherche d IgM antirougeoleuses en France (initiée le 2 juin) ; - une enquête auprès de médecins généralistes des chefs lieux de trois départements (Marseille, Avignon, et Digne-Les-Bains) où la circulation du virus était active (initiée le 19 juin) ; - une enquête rétrospective auprès des médecins généralistes, pédiatres, et homéopathes dans une zone située entre Manosque et Digne, où suite à des entretiens téléphoniques avec des biologistes, de nombreux cas de rougeole avaient été signalés (initiée le 27 juin). 7 Définition de cas Les cas investigués étaient les patients recensés par les laboratoires hospitaliers, les laboratoires de biologie médicale et les médecins, qui ont fourni les informations demandées. Ces cas correspondaient aux définitions suivantes : Cas confirmé biologiquement : cas chez lequel une détection sérologique d IgM sériques spécifiques antirougeoleuses était positive.

8 Cas confirmé épidémiologiquement : cas clinique chez une personne ayant eu un contact dans les 7 à 18 jours avant le début des signes avec un cas confirmé biologiquement. Cas clinique : cas pour lequel un diagnostic a été réalisé par le médecin traitant. Recueil des données Les variables suivantes ont été collectées : identification du cas, département de résidence ou arrondissement pour Marseille, date de la 1 ère sérologie pour les cas confirmés biologiquement ou date du diagnostic clinique pour les cas cliniques, hospitalisation, survenue de complications, statut vaccinal et motif de non vaccination. Résultats Nombre de cas 8 Les différentes phases de l enquête ont permis d identifier 259 cas, dont 138 ont pu être documentés : 74 ont été confirmés biologiquement, 2 épidémiologiquement et 62 cliniquement. Le réseau Sentinelles n a détecté aucun cas dans la région pour le semestre. Ainsi, le taux de cas détectés pour la région PACA était de 3,1 cas pour habitants. Le département le plus touché a été les Alpes-de-Haute- Provence avec un taux de 39,4 cas pour habitants, suivi par le Vaucluse et les Bouches-du- Rhône, avec respectivement 6,4 cas et 2,5 cas pour habitants. Caractéristiques des cas documentés Description en temps, lieu et personne : les premiers cas ont été relevés à partir de la 1 ère semaine de janvier et le dernier cas notifié est apparu en juillet, avec un pic en avril. Trois départements regroupaient 96 % des cas de rougeole identifiés, il s agissait des Alpes-de-Haute-Provence (40 %), des Bouches-du- Rhône (33 %) et du Vaucluse (23 %). Le sexe ratio H/F était de 1,1. L âge moyen était de 15 ans [de 11 mois à 57 ans] sur l ensemble de la région, et de 11 ans pour les Alpes-de-Haute-Provence, de 20 ans pour les Bouches-du-Rhône et de 14 ans pour le Vaucluse. Statut vaccinal : il était connu pour 69 cas (50 %) dont 60 cas qui n avaient pas été vaccinés, 8 qui n avaient reçu qu une seule dose (entre un et 15 ans) et un cas clinique, âgé de 17 ans qui aurait reçu 2 doses. Les principaux motifs de non vaccination invoqués ont été le refus des parents et le recours à l homéopathie. Caractéristiques cliniques : 18 % des cas documentés ont été hospitalisés. Les motifs d hospitalisation étaient liés à des difficultés de diagnostic, en particulier avec des diagnostics différentiels de toxidermie sévère et de primo-infection VIH, chez des cas présentant des tableaux cliniques sévères tels que des atteintes cutanées atteignant plus de 90 % de la surface corporelle (3 cas) et l altération sévère de l état général (2 cas). Peu de complications graves et aucune complication létale n ont été signalées et les plus fréquemment rencontrées étaient une pneumonie (2 cas), des signes neurologiques (sans encéphalite) (2 cas), des troubles digestifs bénins (9 cas) et une otite (1 cas). Ces patients n étaient pas vaccinés ou avaient un statut vaccinal inconnu. Il est à noter qu un des cas de rougeole était une femme enceinte de 3 mois dont l issue de la grossesse n a pas été renseignée. Description microbiologique : sur les 74 cas confirmés biologiquement, quatre échantillons (3 urinaires, 1 pharyngé) ont été envoyés au CNR pour réaliser les génotypes. Deux échantillons étaient positifs. Les résultats du typage des souches ont retrouvé le génotype D7. Faisabilité d un système de surveillance prospective Signalement d un cas suspect de rougeole La faisabilité de la mise en place d un système de surveillance prospective des cas de rougeole par l ensemble des cliniciens de la région PACA a montré que parmi les MG enquêtés, 53 % (soit 89 % des

9 répondants) sont prêts à signaler tout cas suspect de rougeole au moyen d une fiche de signalement. Une fois la fiche dûment remplie par leurs soins, elle pouvait être envoyée ou communiquée par fax pour 71 % des MG, par téléphone pour 19 % des MG et par courrier pour 3 % des MG. Il est à noter que 45 % des MG enquêtés (75 % des répondants) étaient d accord pour effectuer un prélèvement salivaire. Pratiques en terme de communication Cette partie de l enquête a aussi permis d évaluer les pratiques des MG en terme de communication. Des informations sur les moyens de communication utilisés par les MG ont pu être recueillies : 64 % des MG ont une connexion internet mais ils n utilisent pas tous leur boîte aux lettres électronique d une manière régulière. L est utilisé par 35 % et le fax est utilisé par 75 % des MG ayant répondu à l enquête. Discussion et conclusion L épidémie de rougeole qui a sévit dans la région PACA au cours du 1 er semestre 2003 s est probablement caractérisée par des flambées locales et donc par une hétérogénéité spatiale à l échelle des différents départements de la région. La survenue de cas groupés de rougeole a été favorisée par la faible couverture vaccinale dans des poches de population non immune. En effet, cette faible couverture, surtout dans les Alpes-de-Haute- Provence, a permis la persistance de la circulation du virus, avec pour conséquence un contrôle insuffisant de la maladie dans la population infantile. Dans les autres départements où la couverture vaccinale est plus élevée mais encore insuffisante, un déplacement des cas de l enfance vers l adolescence et l âge adulte a été constaté. La moyenne d âge des cas qui a été observée dans l investigation était de 11 ans dans les Alpes-de-Haute-Provence, de 14 ans dans le Vaucluse et de 20 ans dans les Bouches-du-Rhône, ce qui est conforme à ce qui est décrit classiquement. La baisse du nombre de cas, amorcée dès les mois de mai et juin, peut s expliquer d une part, du fait de la saisonnalité de la rougeole en France [1], où la maladie est plus fréquente au cours de la première moitié de l année, et d autre part avec la fermeture des écoles avec les vacances d été précédées par les mouvements de grève des enseignants qui ont pu contribuer à l interruption de la transmission du virus dans la région. Ces différentes enquêtes pointent les limites du système actuel de surveillance de la rougeole en France. En effet, à partir des cinq cas de rougeole identifiés à Marseille, un total de 259 cas ont été finalement répertoriés par l investigation. Sans l alerte donnée par le CHU de la Timone, ces cas, quoique sousestimés, seraient probablement passés inaperçus. La détection précoce des cas implique la mise en place d un système de surveillance renforcée en France : actuellement, le réseau Sentinelles ne répond pas à cet objectif et la notification des cas par les laboratoires reste limitée aux seuls cas confirmés sérologiquement. La mise en place d un système comprenant la déclaration obligatoire pour la rougeole et un dispositif permettant de réaliser des tests de confirmation biologique des cas cliniques, largement utilisé par d autres pays appartenant à la région européenne de l OMS, paraît aujourd'hui pertinente même si elle nécessite un investissement important de sensibilisation des médecins afin de limiter la sous-notification des cas. Les moyens de communication utilisés par les médecins généralistes reste pour tous le téléphone fixe avec ou sans répondeur et/ou le portable. Cependant, dans notre investigation, 40 % n ont pu être joint malgré tout. Le courriel, moyen rapide et économique n est utilisé que par 35 % des MG ayant répondu à l enquête et le fax par 71 %. D après un rapport Ipsos, contacter un grand nombre de médecins généralistes, que ce soit dans le cadre d une enquête ou d une alerte, est compliqué. Une réflexion plus générale sur les moyens de contacter les professionnels de santé dans le cadre d une alerte ou d une enquête devrait être entreprise et des discussions devraient être initiées avec certaines institutions (ordre des médecins, syndicats ) qui possèdent des annuaires complets d adresses de ces professionnels, soit pour rendre possible un partage des fichiers, soit pour que ces institutions diffusent les messages d alerte par leurs réseaux. En conclusion, la rougeole reste d'actualité et la vaccination doit être renforcée si on veut prévenir ces foyers épidémiques et prétendre à l'élimination de la maladie avant Cet objectif ne peut être atteint qu'avec la participation des décideurs, des professionnels de santé et de la population. 9

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11 1 Introduction 1.1 Rappel sur la rougeole Manifestations cliniques La rougeole est une infection virale hautement contagieuse. La transmission se fait par l intermédiaire de gouttelettes salivaires ou respiratoires, par contact direct ou par voie aérienne. Après une incubation d une dizaine de jours, un syndrome infectieux de 2 à 4 jours avec fièvre, catarrhe oculo-nasal et toux précède l éruption généralisée. Dans les pays industrialisés, la rougeole est souvent considérée à tort comme une maladie bénigne. Les formes compliquées sont plus fréquentes chez les moins de 5 ans et les plus de 20 ans. Selon les données de surveillance américaine de 1985 à 1992 [1], les principales complications sont par ordre de fréquence : les diarrhées (8 %), les otites (7 %) et les pneumonies virales ou bactériennes (6 %). Les complications neurologiques sont l encéphalite, survenant le plus souvent 1 à 2 semaines après l éruption (0,1 %), et la panencéphalite sclérosante subaiguë, survenant en moyenne 7 à 8 ans après l épisode aigu, avec une fréquence de 0,5 à 1 pour cas de rougeole. Les décès peuvent survenir dans 0,2 % des cas. Les diagnostics différentiels de l exanthème morbilliforme sont notamment la rubéole, l exanthème subit, le mégalérythème épidémique, les rashs toxi-allergiques, la scarlatine, la mononucléose infectieuse, la rickettiose et les infections à entérovirus Vaccination La vaccination de la rougeole est recommandée dans le calendrier vaccinal français depuis En effet, la France, tout comme les autres pays d Europe, est engagée, conformément aux objectifs du Bureau de l Organisation mondiale de la santé (OMS) pour l Europe, dans une politique d élimination de la rougeole qui doit aboutir en 2010 [2]. Cet objectif est atteignable dans la mesure où la rougeole est une maladie à transmission strictement interhumaine. Pour atteindre cet objectif, la stratégie de vaccination avec une seule dose par enfant ne suffit pas, l'efficacité du vaccin étant limitée à % et le niveau d immunité à atteindre pour arrêter la transmission du virus étant d au moins 95 % [3]. La solution consiste d une part à administrer une seconde dose (le taux de séroconversion étant alors de 98 à 99 %), d autre part à atteindre une couverture vaccinale élevée, à 95 % pour chacune des 2 doses. En France, les données de couverture vaccinale sont essentiellement basées sur les certificats de santé du 24 ème mois. La couverture vaccinale nationale à 24 mois stagne en dessous de 85 % depuis une dizaine d années [4]. La couverture vaccinale à 6 ans pour la première dose atteignait 94,3 % en [5]. Le calendrier de vaccination français recommande une primo-vaccination par le vaccin triple rougeolerubéole-oreillons (ROR) à partir de 12 mois. Cette dernière est recommandée dès 9 mois pour la rougeole seule pour les enfants vivant en collectivité. Entre 3 et 6 ans, une seconde dose avec le vaccin triple est recommandée. Entre 11 et 13 ans, un rattrapage est prévu pour les enfants non vaccinés. La deuxième dose peut être administrée à n importe quel âge à la condition que le délai d un mois entre les deux doses soit respecté [6] Surveillance La rougeole, maladie à déclaration obligatoire de 1945 à 1985, est surveillée depuis 1985 par le réseau Sentinelles, créé par l Institut national de la santé et de la recherche médicale U444 (Inserm). Chaque semaine, des médecins libéraux bénévoles, membres du réseau, déclarent le nombre de cas de rougeole cliniques vus en consultation. L incidence nationale extrapolée à partir des données est passée de près de cas par an en 1985 à moins de cas en 2002 (IC 95% : ). Parallèlement, le réseau Sentinelles a observé une augmentation de l âge des cas. La proportion des patients âgés de plus de 10 ans est passée de 13 % en 1985 à 48 % en 1997 [7].

12 Les données de mortalité, recueillies par le Centre d épidémiologie sur les causes médicales de décès (CépiDc), sont disponibles depuis Les décès dus principalement à la rougeole ont baissé régulièrement, passant d une trentaine de décès par an dans les années 80 à moins de 10 maintenant. La proportion de décès survenant chez les enfants de moins de 5 ans a chuté de plus de 50 % en 1979 à moins de 5 % ces dernières années. Les causes principales reportées de décès sont les encéphalites alors que les complications respiratoires étaient les plus fréquentes il y a 20 ans. Les données de l étude de séroépidémiologie de la population française menée en 1998 [8], montrent que plus de 5 % de la population entre 14 et 20 ans ne sont pas protégés contre la rougeole. Cette proportion s élève à plus de 10 % pour les classes d âge 5-9 ans et à plus de 15 % pour les classes d âge 1-4 ans. Par ailleurs, la surveillance repose uniquement sur des données cliniques. Or, l incidence de la rougeole, et donc la proportion de fièvre éruptive due à la rougeole diminuant, il devient de plus en plus incertain de faire un diagnostic de rougeole uniquement sur la base de la clinique. La confirmation biologique des cas cliniques suspects de rougeole apparaît donc d autant plus nécessaire qu un pays se rapproche de l objectif d élimination. 1.2 Contexte 12 En France, selon les données publiées par la Direction de la recherche des études de l'évaluation et des statistiques (Drees), la couverture vaccinale est très hétérogène et une forte disparité existe entre le Nord et le Sud du pays (figure 1). Figure 1 : Couverture vaccinale R-O-R, enfants âgés de 24 mois, France, 2001 Couverture vaccinale Pas de données % % % 90 % Données Drees au 25/05/2003 En région PACA, la couverture vaccinale par département à l'âge de 2 ans pour l année 2001 est de 82 % dans le Var, de 84 % dans les Alpes-Maritimes, de 82 % dans les Bouches-du-Rhône, de 76 % dans le Vaucluse [4] et de 59 % dans les Alpes-de-Haute-Provence (données provisoires). Ce dernier département a une couverture vaccinale nettement inférieure aux autres départements français. Les données concernant le département des Hautes-Alpes ne sont pas disponibles.

13 Figure 2 : Couverture vaccinale ROR chez les enfants âgés de 24 mois, par arrondissement, ville de Marseille, / 85 % 15 / 91 % 14 / 89 % 13 / 84 % 02 / 87 % 03 / 89 % 12 / 84 % 04 / 84 % 01 / 84 % 05 / 87 % 11 / 84 % 06 / 84 % 07 / 84 % 10 / 87 % Couverture vaccinale par arrondissement <= >= / 84 % Source : Conseil général Bouches-du-Rhône, Direction de la PMI et de la santé 09 / 83 % Données cartographiques : IGN BDCARTO La couverture vaccinale à l'âge de 2 ans pour l année 2001, basée sur les certificats de santé du 24 ème mois de tous les enfants de la ville de Marseille, est de 85,6 % (figure 2), allant de 82,6 % dans le 9 ème arrondissement à 91,2 % dans le 15 ème arrondissement (données provisoires fournies par le Conseil général du département des Bouches-du-Rhône). Les arrondissements situés au nord de la ville ont une couverture vaccinale légèrement supérieure à celle des arrondissements du sud. Les conditions épidémiologiques actuelles demeurent donc propices à la survenue de bouffées épidémiques. Les principales populations à risque sont les enfants âgés de 1 à 13 ans qui ne sont pas vaccinés, les adolescents et les nourrissons de moins d 1 an. De plus, une épidémie de rougeole a sévi en Suisse au printemps 2003 [9]. La couverture vaccinale de la Suisse était estimée à 81 % en chez les enfants de 24 à 35 mois. Au cours du premier semestre 2003, 464 cas ont été recensés mais le nombre réel de cas était plus élevé. Onze pour cent des malades ont développé des complications (3 encéphalites, 14 pneumonies, 3 suspicions de pneumonie, 11 otites, 1 delirium, 1 myocardite, 1 cas présentant des convulsions toniques généralisées, 1 gingivostomatite et 2 hépatites) et 14 malades ont été hospitalisés sans mention de complications Alerte Le 20 mai 2003, le laboratoire de virologie du Centre hospitalier universitaire (CHU) de La Timone à Marseille contactait l InVS et l'informait du fait que depuis avril 2003, il avait identifié 5 cas de rougeole chez de jeunes adultes résidant dans le nord de la ville de Marseille, ce qui était un nombre de cas plus élevé qu au cours des années précédentes (1 cas par an de l an 2000 à 2002). Le 22 mai, le laboratoire de virologie adressait la liste exhaustive des cas de rougeole confirmés biologiquement depuis le début de l année à la Cire. Une investigation épidémiologique était lancée par la Cire. Au 5 juin, 14 cas de rougeole, confirmés sérologiquement, étaient répertoriés par le laboratoire de la Timone. Ces résultats témoignant de la circulation du virus de la rougeole également dans les quartiers sud de la ville de Marseille, la Direction générale de la santé a alors organisé une session extraordinaire du Comité technique des vaccinations (CTV) le 10 juin 2003 afin d'étudier la pertinence de modalités spécifiques de vaccination dans la zone concernée. Le CTV a formulé des recommandations notamment

14 quant à l information à diffuser aux médecins en terme de vaccinations et la conduite à tenir autour d un cas (annexe 1). L investigation des cas de rougeole s est déroulée en plusieurs phases. Suite à l alerte du laboratoire de virologie de la Timone, les premiers cas identifiés étaient localisés exclusivement dans certains arrondissements du nord de la ville de Marseille, avec par la suite identification de cas vers d autres arrondissements et la périphérie de la ville. Ces cas ont fait l objet d une enquête individuelle. Dans un deuxième temps, l investigation a détecté des cas localisés hors de Marseille. Afin de documenter la circulation du virus de la rougeole au niveau régional, l enquête a été étendue aux départements des Bouches-du-Rhône, du Vaucluse et des Alpes-de-Haute-Provence. Des foyers ont alors été identifiés et ont également fait l objet d une enquête. Cette progression de l investigation initiale a fait l objet d enquêtes successives, avec pour chacune d elles, une méthodologie différente et adaptée. 1.4 Objectifs Les objectifs, affinés au fur et à mesure de l investigation, étaient les suivants : décrire les cas de rougeole suite à l alerte donnée par le laboratoire de virologie du (CHU) de la Timone à Marseille ; 2. documenter l'intensité de la circulation locale du virus sur la ville de Marseille et dans la région, et décrire tous les foyers de rougeole détectés ; 3. étudier la faisabilité de la mise en place d un système de surveillance prospective impliquant l ensemble des cliniciens de la région PACA ; 4. orienter la mise en œuvre d'éventuelles mesures de contrôle, en particulier vaccinales.

15 2 Matériel et méthode 2.1 Types d'enquêtes Enquête individuelle des cas de rougeole Les cas signalés par le CHU de la Timone ont été interrogés individuellement soit directement, soit par téléphone. La fiche de recueil des données (annexe 2) comprenait les informations suivantes : - identification du cas ; - séjour hors de France dans les 2 mois précédents ; - statut vaccinal ; - notion de contage ; - signes cliniques ; - complications ; - hospitalisation ; - contacts connus ; - données biologiques. Une recherche active d autres cas sur la ville de Marseille et dans les villes environnantes a été initiée le 29 mai La stratégie a consisté à réaliser une recherche de ces cas ainsi qu une sensibilisation sur l existence possible de foyers de rougeole auprès des acteurs de santé suivants : - les laboratoires des structures hospitalières de la ville de Marseille et des villes environnantes, où des malades avaient pu consulter ou séjourner ; - les pédiatres et les structures de prise en charge des enfants dans les zones où des cas pédiatriques avaient été identifiés (PMI, Siège de Médecins du Monde, SCHS et Service de vaccination de la ville de Marseille) ; - les acteurs ou les structures sanitaires (médecins traitants, médecins scolaires ) ; - les structures prenant en charge les urgences (SOS médecins, services d urgences pédiatriques ) ; - le Conseil général des Bouches-du-Rhône afin de recueillir des informations plus détaillées et plus récentes de couverture vaccinale sur la ville de Marseille Enquête auprès des laboratoires Une recherche rétrospective des cas de rougeole confirmés sérologiquement, depuis janvier 2003, en région PACA a été réalisée auprès de laboratoires privés référents : le laboratoire CERBA (95), le laboratoire Mérieux (69), le laboratoire Lévi (94), qui réalisent la recherche d IgM antirougeoleuses à la demande de laboratoires d'analyses biologiques et médicales (LABM) et auprès de laboratoires de virologie hospitaliers de la région PACA. A partir des cas déclarés par ces laboratoires, une recherche active a été menée auprès des LABM et des médecins traitants afin d obtenir les coordonnées des cas identifiés et des informations sur la circulation locale du virus de la rougeole (cas sporadiques, cas groupés ou foyers). Par ailleurs, l'invs et le Centre national de référence (CNR) associé de la rougeole ont mis en place une enquête auprès de l ensemble des laboratoires réalisant les sérologies pour le diagnostic de la rougeole en France afin de décrire la situation dans les autres régions. 15

16 2.1.3 Enquête auprès des médecins généralistes (MG) d Avignon, Digne et Marseille Dans l hypothèse probable où la confirmation biologique n était demandée par les cliniciens que pour une faible proportion de cas et que l investigation était, à ce stade, limitée aux cas confirmés sérologiquement et éventuellement aux sujets contacts, une enquête auprès de MG a été menée afin de documenter l ampleur réelle du phénomène en région PACA. L enquête a porté sur un nombre restreint de MG des chefs lieux des trois départements où la circulation du virus était identifiée comme importante lors de la recherche par les laboratoires référents (Marseille, Avignon et Digne-les-Bains) et a été réalisée du 19 juin au 10 juillet 2003 par la Cire Sud et l InVS en accord avec les 3 Ddass respectives. Cet ensemble de médecins n a pas été constitué dans le but d être représentatif de la région, l objectif premier étant de mesurer si le virus de la rougeole avait circulé dans ces grandes agglomérations durant le 1 er semestre Du fait des fortes différences du nombre de médecins entre ces trois villes il a été décidé d enquêter 10 % des médecins de Marseille, 50 % des médecins d Avignon et la totalité des médecins de Dignes. Leurs coordonnées ont été obtenues par tirage au sort à partir des pages jaunes France Télécom. 16 Un questionnaire, accompagné d une fiche de notification rétrospective des cas depuis début 2003 et une proposition de fiche de signalement des cas ont été envoyés par courrier. La fiche de notification comprenait les informations suivantes : - identification du cas ; - lieu de résidence ; - fréquentation d une collectivité ; - date de diagnostic ; - date de l éruption ; - confirmation biologique ; - hospitalisation ; - complication(s) ; - statut vaccinal ; - motif de non-vaccination. Profitant de l opportunité de cette enquête, il a été décidé d étudier la faisabilité de la mise en place d un système de surveillance prospective des cas de rougeole par l ensemble des cliniciens de la région PACA et notamment leur acceptabilité à effectuer des prélèvements sur les cas suspects de rougeole afin de détecter la présence d IgM salivaires. Des informations sur les moyens de communication utilisés couramment par les MG ont également été recueillies. Les documents envoyés se trouvent en annexe Enquête auprès des médecins généralistes, homéopathes et pédiatres de la "zone de Manosque" Suite aux contacts pris avec les biologistes des LABM qui avaient eu des cas de rougeole confirmés biologiquement par les laboratoires référents, un biologiste de Manosque avait signalé de nombreux cas dans une zone située entre Manosque et Digne (zone dénommée par la suite "zone de Manosque"). Les premiers entretiens des médecins généralistes et homéopathes de la zone concernée ont effectivement confirmé que certains médecins avaient eu jusqu'à une vingtaine de cas au cours des semaines précédant l investigation. Devant l importance des foyers existants dans cette zone, il a été décidé en accord avec l InVS et les Ddass du Vaucluse et des Alpes-de-Haute-Provence, de réaliser une enquête rétrospective auprès de professionnels de santé de la zone évoquée, et d étendre cette recherche à d autres localités proches de cette zone où il y avait aussi notion de cas. Le 27 juin 2003, un courrier a été adressé aux médecins généralistes, homéopathes et pédiatres installés dans les localités suivantes : - La Brillanne, Forcalquier, Villeneuve, Les Mées, Manosque et Oraison pour les Alpes-de-Haute- Provence ; - Apt, Pertuis et La Tour d Aigues pour le Vaucluse.

17 La fiche de notification rétrospective des cas depuis début 2003, identique à celle utilisée dans l enquête auprès des MG leur a été envoyée, avec une question supplémentaire sur les motifs de non-vaccination (annexe 3). Des relances téléphoniques ont permis de s entretenir avec les médecins généralistes, homéopathes et pédiatres et de recueillir des informations sur la situation et l acceptabilité de la vaccination ROR chez les professionnels de santé et dans la population. 2.2 Définition de cas Les cas investigués étaient les patients recensés par les laboratoires hospitaliers, les LABM et les médecins qui ont fourni les informations demandées. Ces cas correspondent aux définitions suivantes : Cas confirmé biologiquement : cas chez lequel une détection sérologique d IgM sériques spécifiques de la rougeole était positive. Cas confirmé épidémiologiquement : cas clinique chez une personne ayant eu un contact dans les 7 à 18 jours avant le début des signes avec un cas de rougeole confirmé biologiquement. Cas clinique : cas pour lequel un diagnostic a été réalisé par le médecin traitant. Les cas documentés sont les cas pour lesquels des informations complémentaires ont été obtenues lors des différentes investigations (enquête individuelle des cas de Marseille, enquêtes auprès des laboratoires et des médecins). L analyse des cas de rougeole réalisée dans ce rapport porte sur ces cas documentés. Les cas identifiés sont les cas répertoriés par les étapes de l investigation, qu ils aient été documentés ou simplement signalés par les médecins. 2.3 Recueil des données A partir des questionnaires individuels de la première enquête, des fiches de notification rétrospective depuis début 2003 pour les enquêtes auprès des MG et de la "zone de Manosque", les variables suivantes ont été retenues : - identification du cas ; - département de résidence ou arrondissement pour Marseille ; - fréquentation d une collectivité ; - date de diagnostic (correspondant à la date de la 1 ère sérologie pour les cas confirmés biologiquement ou à la date du diagnostic clinique pour les cas cliniques) ; - hospitalisation ; - survenue de complications ; - statut vaccinal ; - motif de non-vaccination Analyse Les données ont été saisies et analysées à l aide du logiciel Excel XP. Une analyse descriptive en termes de temps, lieu et caractéristiques individuelles a porté sur les cas de rougeole retenus pour l étude. Une analyse complémentaire a également porté sur l enquête faite auprès des MG sur l acceptabilité d utiliser une fiche de signalement de cas de rougeole et les modes de déclarations de ces cas.

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19 3 Résultats 3.1 Taux de participation aux différents volets de l investigation Enquête individuelle et téléphonique Les renseignements par téléphone des cas déclarés par le CHU de la Timone ont été obtenus pour 7 cas sur 14 et ont pu être complétés par des comptes-rendus d hospitalisation pour 4 autres cas. D autres entretiens téléphoniques ont également été faits auprès de sujets malades, soit un total de 13 questionnaires Enquête auprès des laboratoires Cette enquête rétrospective a été réalisée auprès de trois laboratoires référents, connus pour réaliser la recherche d IgM sériques antirougeoleuses pour des LABM et des laboratoires hospitaliers. Même si leur couverture vis-à-vis des laboratoires de la région PACA n est pas clairement définie, elle pourrait être d environ 80 %. Soixante-dix-neuf cas ont été retrouvés pour la région dont 72 (92 %) dans les trois départements, 1 cas pour les départements des Alpes-Maritimes, 2 cas pour les Hautes-Alpes, et 3 cas pour le Var Enquête auprès des MG d Avignon, de Digne et de Marseille L enquête auprès des MG d Avignon, Digne et Marseille a porté sur 158 MG. Par la suite 11 médecins ont été exclus pour les raisons suivantes : 6 à cause de renseignements erronés quant à leur spécialité (acupuncteur, radiologue, ), 3 parce qu ils n exercent plus et 2 à cause d autres erreurs (doublon, fausse adresse). Au final, cette enquête rétrospective a porté sur 147 médecins de la région PACA : 36 sur Avignon, 16 sur Digne et 95 sur Marseille. Sur les 147 MG contactés, 20 % ont répondu spontanément. Après plusieurs relances par fax ou téléphone, 60 % au total ont finalement répondu à l enquête. Le taux de réponse par ville est sensiblement différent : 69 % pour Avignon, 50 % pour Digne et 59 % pour Marseille Foyer épidémique de la zone de Manosque Cette enquête a porté sur 86 médecins dont 64 médecins généralistes, 14 homéopathes, et 8 pédiatres de la zone de Manosque. Sur les 86 médecins contactés, 57 % des professionnels ont répondu à l enquête. Comme pour l enquête précédente, une relance téléphonique ou par fax a été nécessaire. Le taux de participation est quasiment le même pour les trois spécialités : 55 % pour les MG, 64 % pour les homéopathes et 63 % pour les pédiatres Analyse descriptive de l ensemble des cas Les différentes phases de l enquête ont permis d identifier 259 cas de rougeole et d en documenter 140 (tableau 1). Si l alerte avait porté sur 14 cas signalés par le laboratoire de virologie de l hôpital de la Timone Adulte, la recherche rétrospective des cas de rougeole confirmés sérologiquement auprès des laboratoires référents a permis de notifier 67 autres cas dans les départements concernés. Huit des 88 MG (9 %) de Dignes, Avignon, et Marseille ayant répondu à l enquête ont notifié un total de 11 cas de rougeole au cours des six premiers mois de l année. Parmi les 11 cas, 5 ont pu être

20 documentés. Sur les 30 MG qui ont répondu spontanément, sans aucune relance, un seul a notifié 2 cas suspects de rougeole. L interrogatoire des médecins généralistes, des homéopathes et des pédiatres de la «zone de Manosque» a permis d identifier 167 cas dont 54 ont été documentés. Sur les 86 médecins contactés 26 (30 %) ont signalé des cas de rougeole et 23 (27 %) n en ont pas déclarés. Quarante-trois pourcent des cas ont été déclarés par les médecins généralistes, 49 % par les homéopathes et 8 % par les pédiatres. Le nombre moyen de cas notifiés par homéopathe est de 9. Il est de 2 par médecin généraliste et de 1,5 par pédiatre. Tableau 1 : Nombre de cas de rougeole répertoriés par les différentes phases de l'investigation, Région PACA, 1 er semestre 2003 Enquêtes Nombre de cas Nombre de cas % des cas identifiés documentés documentés Laboratoires 81 81* 58 MG Zone de Manosque Total * 2 cas douteux, non confirmés biologiquement 20 De nombreux cas de la zone de Manosque n ont pas été documentés. Les raisons invoquées par les professionnels contactés étaient les suivantes : - l enquête ayant été réalisée pendant les vacances scolaires, les médecins qui n étaient pas en congé avaient plus de patients et donc moins de temps à consacrer à l enquête ; - elle s est déroulée deux mois après le pic épidémique et avec donc des difficultés de mémorisation pour les médecins. Au cours de la validation des cas documentés, 2 cas ont été exclus car ils n avaient pas été confirmés biologiquement (IgG positifs et IgM limites par rapport à la valeur seuil) et cliniquement. L analyse descriptive a porté sur les 138 cas documentés. Les résultats sont présentés de manière globale. Certains résultats sont donnés pour les départements des Alpes-de-Haute-Provence, du Vaucluse et des Bouches-du-Rhône Temps Les premiers cas de rougeole ont été relevés à partir de la 1 ère semaine de janvier (figure 3). La courbe épidémique montrait une ascension nette à partir de la semaine du 3 au 9 février (semaine 6) se maintenant jusqu à la semaine du 19 au 25 mai (semaine 21), avec un premier pic pour la semaine du 24 au 30 mars (semaine 13) et un second 2 semaines plus tard. La baisse de la courbe se poursuit à partir de la semaine du 26 au 31 mai (semaine 22) et se termine en juin. Deux cas ont encore été signalés par les LABM en juillet Figure 3 : Distribution hebdomadaire des cas de rougeole documentés, région PACA, 1 er semestre 2003 Effectif Semaine

21 3.2.2 Lieu Dans la région PACA, trois départements regroupaient 96 % des cas de rougeole identifiés, il s agissait des Alpes-de-Haute-Provence (04) avec 40 % des cas, des Bouches-du-Rhône (13) avec 33 % et du Vaucluse (84) avec 23 % (tableau 2). Tableau 2 : Nombre de cas de rougeole documentés par département en région PACA, 1 er semestre 2003 Département Nombre de cas % Total Le taux de cas détectés global pour la région PACA était de 3,06 cas pour habitants pour les cas documentés et de 5,57 cas pour habitants pour les cas répertoriés. Le département des Alpes-de-Haute-Provence apparaît le plus touché avec un taux de cas détectés de 39,41 cas documentés pour habitants, suivi par le Vaucluse et les Bouches-du-Rhône, avec respectivement 6,40 cas et 2,45 cas pour habitants. Les taux de cas détectés pour les départements des Hautes-Alpes (05), du Var (83) et des Alpes-Maritimes (06) étaient quasiment nuls (figure 4). Si l on tient compte de l ensemble des cas identifiés lors des enquêtes, les taux respectifs des cas détectés dans les départements les plus touchés étaient de 101,75 cas pour habitants pour les Alpes-de-Haute-Provence, 11,61 cas pour le Vaucluse et 2,78 cas pour les Bouches-du-Rhône. Figure 4 : Taux de cas de rougeole détectés pour habitants par département, région PACA, 1 er semestre 2003 HAUTES-ALPES 1,65 21 Taux d'incidence pour habitants < 1 >= 1 et < 3 >= 3 et < 10 > 10 VAUCLUSE 6,40 BOUCHES-DU-RHONE 2,45 ALPES-DE-HAUTE-PROVENCE 39,41 VAR 0,33 ALPES-MARITIMES 0,10 Données cartographiques : IGN BDCARTO

22 La répartition dans le temps n était pas la même pour l ensemble des départements (figure 5) : - dans les Alpes-de-Haute-Provence (04), la majorité des cas (42 soit 79 %) est survenue aux mois de février, mars et avril. La baisse a été significative à partir du mois de mai. Aucun cas n a été signalé en juin ; - dans le Vaucluse, les nombres de cas de rougeole les plus élevés correspondaient aux mois de février et mars, où le pic était le plus important ; - pour les Bouches-du-Rhône, le pic épidémique a été net et plus tardif avec 32 % des cas diagnostiqués en avril. Avant le mois d avril le pourcentage de cas était assez stable. Une tendance à la baisse a été enregistrée à partir de mai ; - les faibles nombres de cas signalés dans les départements des Alpes-Maritimes et des Haute-Alpes n ont pas permis d identifier de tendance. Une chronologie semble s établir dans l apparition de ces cas de rougeole entre les départements des Alpes-de-Haute-Provence et des Bouches-du-Rhône. Figure 5 : Répartition mensuelle des cas de rougeole documentées, départements des Alpes-de-Haute- Provence (04), des Bouches-du-Rhône (13) et du Vaucluse (84), de janvier à juin Effectif 35 % 30 % 25 % 20 % 15 % 10 % 5 % 0 % Janvier Février Mars Avril Mai Juin Mois (04) (13) (84)

23 Dans les Bouches-du-Rhône, la plupart des cas documentés étaient originaires de Marseille (32/45 cas). Les cas de Marseille résidaient surtout dans 3 arrondissements (figure 6) : le 8 ème, le 9 ème et le 11 ème. Figure 6 : Nombre de cas documentés de rougeole par arrondissement, ville de Marseille, 1 er semestre / 0 15 / 2 14 / 4 13 / 1 Nombre de cas par arrondissement Comme le laissait supposer l enquête auprès des LABM, la zone délimitée par Forcalquier, Apt, Manosque et Oraison, a connu durant les premiers mois de l année un grand nombre de cas de rougeole (167 cas signalés par généralistes, homéopathes et pédiatres de la zone) Caractéristiques individuelles des cas documentés Type de cas 02 / 1 03 / 0 04 / 4 01 / 0 07 / 2 05 / 0 06 / 1 08 / 6 Sur les 138 cas, 74 ont été confirmés biologiquement, 2 épidémiologiquement et 62 cas étaient des cas cliniques diagnostiqués par les médecins ayant répondu aux enquêtes. Sur les 74 cas confirmés biologiquement, quatre échantillons (3 urinaires, 1 pharyngé) ont été envoyés au CNR pour réaliser les génotypes. Deux échantillons étaient positifs. Les résultats du typage des souches retrouvent le génotype D7. Ce génotype D7 est endémique en Allemagne et en Espagne [10,11] et en Italie. Des virus du génotype D7 ont été récemment détectés en Australie, au Canada, aux Etats- Unis, au Royaume-Uni, et au Salvador. Il s agit de cas importés d Europe [10]. 12 / 0 10 / 0 09 / 5 11 / 6 Donnés cartographiques : IGN BDCARTO 23

24 Caractéristiques démographiques La répartition hommes/femmes des cas était très équilibrée (sexe ratio de 1,1) avec cependant certaines variations perceptibles entre les départements puisque le sexe ratio était de 1 pour les Alpes-de-Haute- Provence, de 1,8 pour les Bouches-du-Rhône et de 0,7 pour le Vaucluse. L âge moyen observé était de 15 ans (médiane de 14 ans) avec une étendue de 11 mois à 57 ans. Les adultes âgés de 20 ans et plus représentaient une proportion importante des cas (29 %) (tableau 3). Tableau 3 : Nombre de cas de rougeole documentés par âge, région PACA, 1 er semestre Age Nombre des cas % , , , , ,1 30 et plus 13 9,6 Total La structure par âge varie beaucoup selon les départements touchés (figure 7). Dans les Alpes-de-Haute-Provence (04), la moyenne d âge était de 11 ans (médiane 10 ans). Elle était la plus basse des trois départements. La tranche d âge la plus touchée était celle des enfants âgés de 7 à 13 ans (40 % des cas). Dans les Bouches-du-Rhône (13), la moyenne était de 20 ans (médiane 19 ans). La tranche d âge la plus affectée était celle des jeunes adultes âgés de 20 à 29 ans. Les adultes constituaient la moitié des cas. Dans le Vaucluse (84), la moyenne et la médiane étaient de 14 ans. Il n y a pas eu de tranches d âge particulièrement touchées, la répartition était assez homogène et identique dans les populations âgées de 7 à 29 ans. Figure 7 : Distribution des cas documentés par âge, départements des Alpes-de-Haute-Provence (04), des Bouches-du-Rhône (13), et du Vaucluse (84), 1 er semestre 2003 Effectif 45 % 40 % 35 % 30 % 25 % 20 % 15 % 10 % 5 % 0 % et plus Classe d'âge (04) (13) (84)

25 3.2.4 Statut vaccinal des cas documentés Le statut vaccinal des cas n était connu que pour 69 cas (50 % des cas) : - 60 cas n avaient pas été vaccinés. - 8 n avaient reçu qu une seule dose. L âge, au moment de la maladie, était compris au moment du diagnostic entre 1 et 15 ans. Deux de ces cas avaient moins de 3 ans (1 et 2 ans), il est donc normal qu ils n aient reçu qu une seule dose de ROR, conformément au calendrier vaccinal. - Un cas clinique âgé de 17 ans avait reçu les 2 doses de ROR. L enquête du foyer épidémique de Manosque a permis d interroger les professionnels de la zone et d'obtenir des informations qualitatives sur les motifs de non-vaccination. La plupart des médecins généralistes interrogés sont favorables à la vaccination ROR. Certains affirment qu il est difficile de convaincre les parents réticents. De nombreux patients ne sont donc pas vaccinés ou n ont reçu qu une seule dose de vaccin ROR. La plupart des médecins homéopathes contactés ne vaccinent pas contre la rougeole en accord avec la famille. Ils ne tiennent compte que des vaccins obligatoires. Certains redoutent les complications de la vaccination et pensent que la rougeole est une maladie bénigne, qui comporte moins de risque que la vaccination. Les changements fréquents du calendrier vaccinal leur inspirent aussi de la méfiance. Le nombre de pédiatres dans les Alpes-de-Haute-Provence est de cinq : deux sont installés à Dignes et trois à Manosque. Les pédiatres interrogés sur la zone respectent les recommandations du calendrier vaccinal, et sont très concernés par le problème de la faible couverture vaccinale de leur département. Mais comme les médecins généralistes, il leur est très difficile de convaincre les parents réfractaires. Ces parents réfractaires à la vaccination estiment que la rougeole est une maladie bénigne, conférant à l enfant une immunité bénéfique pour sa santé. Beaucoup ont d ailleurs recours à des médecines alternatives telle que l homéopathie. Les caractéristiques socio-démographiques de ces parents n ont pas été étudiées précisément dans cette enquête. Les centres de PMI des deux départements ont tous été contactés par téléphone. Les enfants qu ils suivent sont vaccinés contre le ROR et ces services n ont pas détecté de cas de rougeole depuis janvier Ils connaissent le problème lié à la réticence envers la vaccination et en particulier du ROR dans leurs départements Caractéristiques cliniques des cas documentés Complications de la rougeole Sur les 138 patients, 25 ont été hospitalisés (18 %), dont 8 admis uniquement aux urgences et 2 hospitalisés en réanimation. Seize comptes-rendus d hospitalisation ont été récupérés sur les 25 cas hospitalisés. Pour les autres patients, des informations ont été obtenues par téléphone. Les motifs d hospitalisation étaient essentiellement : - des difficultés de diagnostic, en particulier avec les diagnostics différentiels de toxidermie sévère médicamenteuse ou post-infectieuse et de primo-infection VIH ; - des tableaux cliniques sévères tels que des atteintes cutanées atteignant plus de 90 % de la surface corporelle (3 cas) et l altération sévère de l état général (2 cas). Peu d autres complications graves de la rougeole et aucune complication létale n ont été signalées. Celles plus fréquemment rencontrées étaient les suivantes : - une pneumonie (2) ; - des signes neurologiques (sans encéphalite) (2) ; - des complications digestives bénignes (à type de troubles du transit et/ou de vomissements) (9) ; - une otite (1). Ces patients n étaient pas vaccinés ou avaient un statut vaccinal inconnu. Il est à noter qu 1 des cas de rougeole était une femme enceinte de 3 mois dont l issue de la grossesse n a pas été renseignée. 25