Pr Monnier Là, il y a une stratégie générale que va nous développer Éric Renard, puis nous envisagerons deux cas cliniques pour illustrer les

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1 Pr Monnier Là, il y a une stratégie générale que va nous développer Éric Renard, puis nous envisagerons deux cas cliniques pour illustrer les stratégies que l on utilise en cas d échec de la NPH à dose prescrite. 1

2 Pr Monnier Éric, je vais vous demander de développer la stratégie générale en cas d échec de la NPH à la dose prescrite. 2

3 Pr Renard Le scénario est un malade qui était en échec d antidiabétiques oraux, à qui on a instauré une insulinothérapie initiale puisque sous antidiabétiques oraux l hémoglobine glyquée dépassait 7%. Le choix de l insuline a été celui de la NPH, qui est pratiquée soit avant le dîner soit plus souvent au coucher. Et ce patient, malgré la NPH qu il effectue tous les soirs, et la prise des antidiabétiques oraux, a une hémoglobine glyquée qui dépasse 7%, ou bien, on l a vu tout à l heure, 8% pour les patients qui sont plus âgés ou qui ont une comorbidité. Cette valeur d hémoglobine glyquée indique l échec de l insulinothérapie basale, la question est de savoir comment on va modifier la thérapeutique pour retourner vers l atteinte d objectifs. Donc il y a deux scénarios possibles : soit on maintient l'insulinothérapie NPH (mais il faudra augmenter la dose pour atteindre l objectif), soit on estime que cette augmentation de la dose ne sera pas efficace et qu il faut donc utiliser une autre alternative, donc une autre insuline d action prolongée. Quels sont les arguments selon les éléments fournis tout à l heure par Anne, pour décider de l une ou l autre de ces stratégies? Globalement, on peut dire que si la glycémie à jeun n est que modérément augmentée, si les glycémies postprandiales ne sont que modérément augmentées, s il n y a pas d hypoglycémie et s il y a peu de variabilité glycémique, la stratégie d augmentation des doses de NPH a de fortes chances d être efficace. À l inverse, si l on a un critère qui ne satisfait pas ces données, c est-à-dire soit on a une glycémie à jeun franchement augmentée, soit on a des glycémies postprandiales notamment après le petit-déjeuner qui sont franchement augmentées, soit on a un patient qui fait des hypoglycémies, soit ce patient présente une grande variabilité glycémique d un jour à l autre, dans ce cas, les chances de succès d augmentation de NPH sont faibles et c est le choix d analogue lent qui va être généralement recommandé. 3

4 Pr Renard Donc nous avons vu quels étaient les éléments qui permettaient de choisir une option plutôt qu une autre, maintenir la NPH en augmentant les doses, ou au contraire, passer à un analogue lent. Afin d illustrer ces deux options, deux cas cliniques vont vous être successivement présentés, où chacune de ces options sera considérée. 4

5 Pr Monnier Merci Éric pour ce développement. Nous allons donc envisager le premier cas qu Anne va nous exposer. C est un échec de la NPH à la dose prescrite et vous allez nous développer ce cas clinique et nous dire quelles sont les conséquences thérapeutiques que l on peut en déduire : soit le maintien de la NPH comme l a dit Éric, en augmentant les doses, soit le passage à un analogue lent. 5

6 Dr Wojtusciszyn Il s agit pour ce premier cas clinique d un homme de 60 ans qui a un diabète connu depuis plus de dix ans et dont le diabète a évolué comme nous l a présenté Éric Renard, vers le passage à une insulinothérapie basale par NPH. Il pèse 85 kg pour 1,70 m. Il a été traité par metformine plus glimépiride, puis, depuis trois ans, son médecin a instauré un traitement par insuline NPH tout en maintenant ses antidiabétiques oraux. L hémoglobine glyquée actuellement est à 7,5%, la glycémie à jeun est à 1,40 g/l. Vous voyez donc sur ces critères que cette hémoglobine glyquée dépasse en effet les objectifs chez ce monsieur qui ne paraît pas compliqué, et qui ne présente pas de limitation à intensifier le traitement. La glycémie à jeun est modérément augmentée à 1,40 g/l. Il ne fait pas d hypoglycémies, en particulier pas pendant la nuit. 6

7 Dr Wojtusciszyn Et le profil glycémique de 7 points pratiqué sur deux jours donne les résultats suivants : vous voyez sur la courbe rose que ses glycémies sont toujours supérieures à 1,26 g/l mais sans grande variabilité glycémique puisque la différence entre ces différents points n est pas très importante et finalement l écart type à la moyenne est de 0,2 g/l. Pr Monnier Nous avons parlé plusieurs fois du profil à 7 points. Pouvez-vous nous dire quels sont ces 7 points? Ils sont représentés sur cette figure, mais pouvez-vous nous le dire clairement? Dr Wojtusciszyn En fait, ces 7 points permettent de regarder l évolution glycémique du patient avant et après les repas. On fait une prise de la glycémie avant chaque repas (8h, midi, 19h), puis deux heures après chaque repas (10h, 14h, 21h), plus une prise glycémique pendant la nuit. Pr Monnier La déviation standard sur cette figure, ou pour ce cas clinique, est de 0,20 g/l. Est-ce une variabilité glycémique faible ou importante? Vous avez dit 0,50 tout à l heure, je crois? Dr Wojtusciszyn Nous avons défini une trop grande variabilité glycémique au-delà de 0,50 g/l ce qui est déjà important finalement pour un diabétique de type 2. 0,20 g/l est tout à fait ce qu on peut retrouver chez le diabétique de type lambda, et c est tout à fait acceptable comme vous le voyez. En fait, ce patient est stable dans la médiocrité de ses glycémies d un jour à l autre. 7

8 Pr Monnier Donc, puisqu il est stable dans la médiocrité, pour essayer de supprimer cette médiocrité, qu allez-vous faire? Dr Wojtusciszyn Nous avons trois options possibles : soit ne rien modifier, mais cela ne semble pas tout à fait réalisable de proposer cette option au patient puisqu il dépasse les objectifs et comme nous l avons dit, son contrôle glycémique est médiocre, soit nous pouvons maintenir la NPH en augmentant la dose, soit nous passons à un analogue lent. 8

9 Dr Wojtusciszyn Si nous reprenons les critères et le curseur qui nous a été présenté précédemment, nous voyons que rien ne penche du côté jaune et tout penche vers le côté vert, c est-àdire l intensification du traitement : il n y a pas d hypoglycémie, les glycémies sont modérément augmentées, il n y a pas de variabilité glycémique, donc nous pouvons augmenter la NPH sans passer forcément à un analogue lent. Pr Monnier Vous allez donc intensifier le traitement par la NPH. Jusqu où allez-vous pousser ce traitement? Dr Wojtusciszyn Nous allons pousser ce traitement jusqu à obtenir ou remplir les objectifs fixés par les sociétés savantes. Chez ce patient, nous n avons pas tout à fait le détail des complications qu il présente, mais a priori on pourrait intensifier jusqu à obtenir une hémoglobine glyquée à 6,5%, avec une glycémie à jeun inférieure à 1,26 g/l (1,30 g/l pour arrondir). Pr Monnier Là, vous rejoignez le treat to target de Riddle. Supposez qu avec la thérapeutique que vous proposez cela ne se passe pas très bien, c est-à-dire que vous entraînez un certain nombre d hypoglycémies en particulier nocturnes? 9

10 Dr Wojtusciszyn Dans ce cas, nous avons deux options thérapeutiques : soit réduire la dose de NPH pour empêcher la survenue de ces hypoglycémies nocturnes (nous verrons bien si nous pouvons augmenter notre tolérance par rapport à la glycémie à jeun et porter le curseur à 1,40 ou 1,50 g/l tout en obtenant une hémoglobine glyquée inférieure à 7%), soit passer à l utilisation d un analogue lent (mais c est le sujet du cas clinique qui va suivre). 10

11 Pr Monnier Donc si je résume, dans ce cas de figure, on augmente la NPH, on essaie de ne pas provoquer d hypoglycémies, et si des hypoglycémies apparaissent, soit on revient en arrière, soit on passe à un analogue lent, et comme vous l avez justement dit, on va passer au deuxième cas clinique que va nous commenter Éric. 11

12 Pr Renard Ce cas clinique est celui d une femme de 66 ans, qui a un diabète connu depuis une vingtaine d années. Elle pèse 70 kg et mesure 1,63 m. Elle est traitée par metformine, sitagliptine, glibenclamide, donc une trithérapie orale, et une insulinothérapie basale qui comprend de la NPH à 25 unités avant le coucher. Elle est dans le scénario que nous considérons actuellement, c est-àdire un échec d insulinothérapie basale, puisque cette combinaison d antidiabétiques oraux et d une injection de NPH l amène à 8,2% d hémoglobine glyquée. Sa glycémie à jeun est régulièrement supérieure à 1,60 g/l. De temps en temps, elle rapporte des hypoglycémies nocturnes et le profil à 7 points (dont on a parlé tout à l heure) pratiqué sur deux jours consécutifs (cette mention est importante car on ne peut pas demander des profils glycémiques à 7 points de manière répétée chez les patients qui ne les feraient pas, en revanche quand on s interroge face à une hémoglobine glyquée élevée, demander sur 48 heures la réalisation de 7 points donne une inprésentation très pertinente pour orienter la thérapeutique). Enfin, la variabilité glycémique sur ce profil indique 0,54 g/l, donc au-delà des 0,50 g/l qui définissent une variabilité significative. 12

13 Pr Monnier Même si on n avait pas mesuré la déviation standard, quand on compare la courbe de 7 points de cette malade, on voit qu elle est totalement différente de celle de la personne précédente. Il y a de grandes fluctuations entre les pics. À la limite, je dirais que le SD (Déviation Standard) nous est donné par exemple par les holters glycémiques quand on les fait, mais on pourrait s en passer, il suffit de regarder le profil glycémique à 7 points. Pr Renard C est tout à fait dans la pratique courante, on ne calcule pas l écart type. Ici, pour ce cas clinique, l exercice fixe les idées, mais le seul examen de la courbe montre bien une grande variabilité dans la même journée, et même d un jour à l autre. Donc par rapport au premier cas clinique, la situation est différente. Certes, les éléments identiques sont que le patient a ses points glycémiques trop élevés (ce qu on savait d après l hémoglobine glyquée qui dépassait l objectif thérapeutique). La différence, c est que de temps en temps le patient rentre dans la zone cible, voire même dépasse cette zone cible dans l autre sens, c est-à-dire qu il se retrouve en hypoglycémie. Donc on est face à un patient qu on a éduqué et dont on a adapté la dose de NPH pour atteindre un résultat qu il n obtient pas puisque sa glycémie à jeun est trop élevée. Et de temps en temps, sa glycémie chute dans la journée pour être en dessous de la zone cible. Donc le scénario est complètement différent et on comprend bien que l augmentation de la dose de NPH chez ce patient ne sera pas la solution. 13

14 Pr Renard Effectivement, on peut discuter trois attitudes : soit ne rien modifier (mais on ne voit pas pourquoi sans rien faire tout s améliorerait), soit maintenir la NPH une fois par jour (cela veut dire maintenir cet équilibre qui n en est pas un, mais une instabilité glycémique inconfortable qui ne permet pas d atteindre les objectifs de prévention des complications), soit envisager le passage à un analogue lent dont le profil d action va être différent en conservant l idée d une injection le soir et souvent avant le dîner lorsqu on utilise un analogue lent. 14

15 Pr Monnier Petite question. Vous avez dit tout à l heure que la NPH devrait se faire préférentiellement en «bedtime» comme disent les Anglo-Saxons, c est-à-dire au coucher. Là, on est plutôt en train de dire pour les analogues lents, avant le dîner. Avant de passer au cas concret de cette malade, peut-on faire les analogues lents indifféremment avant le dîner ou au coucher? Estce qu il vaut mieux les faire au dîner qu au coucher? Est-ce qu il vaut mieux les faire au coucher qu au dîner? Pr Renard L objectif de l analogue lent comme celui de la NPH est de maitriser l hyperglycémie de l aube, c est-à-dire la glycémie qui monte entre 6 et 8 heures du matin, et au-delà de cette aube, l aube dite prolongée, c est à dire l aube complexifiée par la prise d un petit-déjeuner. Donc on voudrait que l insuline soit particulièrement efficace à cette période, entre 6h et 10h du matin. Pour obtenir ce résultat avec la NPH, on comprend bien que son profil d action n étant que de dix à douze heures au maximum, il faut faire l injection au coucher. Si on la fait avant le dîner, on n aura plus assez d action de la NPH pour couvrir cette période de l aube et de l aube prolongée. Les analogues lents ont une action plus étendue comme vous l avez rapporté tout à l heure, et donc on pourra dans ces cas-là, justement pour des raisons de commodité, proposer au malade de faire l injection de l analogue lent avant le dîner, puisqu on aura dans ce cas un taux d insulinémie suffisamment élevé au moment de l aube et de l aube prolongée pour éviter d être en hyperglycémie. Si on revient au cas clinique dont on parlait, il est clair que chez cette patiente, le traitement doit être renforcé puisque son hémoglobine glyquée est à 8,2%, donc même s il s agissait d une patiente qui avait d autres maladies, on est au-dessus largement des 8% : il faut changer le traitement. Si on augmente la NPH, on arrivera peut-être à améliorer sa glycémie à jeun, mais ce sera au prix d hypoglycémies au moins aussi fréquentes voire plus fréquentes. Au total, l hypothèse d augmentation de la NPH ne peut pas être valablement défendue. Dans ce cas, la meilleure solution est de remplacer la NPH par un analogue lent que l on pratiquera à une dose telle que l on pourra contrôler la glycémie à jeun, avec a priori un moindre risque de survenue d hypoglycémie. 15

16 Pr Renard En pratique, comment cela se passe-t-il? On prend la dose de NPH que pratique la patiente, sans atteindre les objectifs, on la remplace par la même dose d analogue d action prolongée, et on lui conseille d adapter cette dose pour que la glycémie soit dans une fourchette normale aux alentours d 1 g/l, la fourchette 0,80 1,26 g/l est sans doute la zone cible idéale. Certains recommandent d être plus strict, on l a dit tout à l heure, avec moins d 1 g/l. Évidemment, lorsque l on va viser plus bas, on va prendre le risque d avoir des hypoglycémies un peu plus fréquentes. 16

17 Pr Monnier Concernant l adaptation de la dose d analogue lent, de combien fait-on les paliers? Trois unités, deux unités, une unité? Pr Renard Cela va dépendre évidemment de la dose d analogue lent nécessaire au départ. Pour les rares patients diabétiques de type 2, dont le poids est normal, et qui utilisent de petites doses d analogue lent (moins de 15 unités le soir pour commencer), on leur conseillera d augmenter unité par unité. Dans la plupart des scénarios, ce sont des patients qui sont en excès de poids et qui vont commencer à des doses d insuline plus élevées, et surtout, qui vont arriver à des doses d analogue lent plus élevées. Dans ces cas, l augmentation se fait plutôt de deux en deux, en prenant bien la précaution d expliquer au patient qu un analogue lent, quand on va modifier la dose, on ne va pas obtenir son effet immédiatement. Il est prudent de demander au moins trois jours à la même dose avant d estimer si l objectif est atteint ou non. L adaptation des analogues lents, en particulier dans ce cas clinique, va viser une normalisation de la glycémie à jeun. Le problème est : quel est le risque de dépasser l objectif comme c était le cas avec la NPH, c est-à-dire avoir des hypoglycémies? Avec la NPH, on a vu que les hypoglycémies étaient surtout nocturnes, mais les travaux récents ont bien montré que lorsqu on fait des hypoglycémies nocturnes, cela signifie qu on était très souvent en hypoglycémie en fin d après-midi. La période nocturne est une période d accès beaucoup moins facile. Les patients font des hypoglycémies la nuit sans s en rendre compte, et, un bon élément pratique pour juger le risque d hypoglycémie chez un patient, c est de lui poser la question «êtes-vous avec une glycémie souvent basse en fin d après-midi?» Des travaux publiés voici quelques années ont bien montré qu il y avait une forte corrélation entre les hypoglycémies de fin d après-midi et les hypoglycémies la nuit. Donc lorsque l on va augmenter les doses d analogue lent, il faudra certes viser une glycémie la plus normale possible à jeun, mais aussi éviter les hypoglycémies en fin d après-midi. 17

18 Pr Renard Si on se trouve dans ce scénario où la glycémie à jeun est correcte, mais avec des hypoglycémies en fin d après-midi, ce sera une autre forme d échec d insulinothérapie basale de l analogue lent cette fois-ci, et cela va donc poser d autres questions : que doit-on faire lorsque l analogue lent ne permet pas un bon contrôle du diabète, soit parce que l hémoglobine glyquée reste trop élevée, soit parce que cette hémoglobine glyquée est péniblement atteinte mais au prix d hypoglycémies fréquentes, en particulier en fin d après-midi? 18

19 Pr Monnier Très bien. Nous avons défini le deuxième cas clinique. Maintenant, je vais vous demander de commenter un peu puisque nous avons vu quand même que les hypoglycémies sont des éléments déterminants dans le choix de l insulinothérapie basale. Est-ce qu il y a des travaux qui étayent tout cela? Est-ce que des travaux ont montré que les nouveaux analogues lents sont supérieurs à la NPH en matière de moindre risque d hypoglycémies? 19

20 Pr Renard On l a vu, il peut y avoir une certaine compétition entre ces deux options, soit l insuline NPH, soit un analogue lent, donc soit de la glargine soit de l insuline détémir. Il est donc important d analyser les travaux comparatifs pour voir quels sont les avantages des uns et des autres. Globalement, on peut dire que le résultat sur l hémoglobine glyquée est similaire. La question subsidiaire est : a-t-on le même résultat sur l hémoglobine glyquée (comme on le voit sur cette diapositive un travail dirigé par Riddle)? Sur la partie haute de cette diapositive, on voit effectivement que lorsque l on utilise la glargine ou la NPH, on a une chute de l hémoglobine glyquée de même ordre. Si on regarde la partie inférieure de la diapositive, on voit que le pourcentage de patients qui présentent des hypoglycémies à certaines heures de la journée est différent. Effectivement, on voit qu avec la NPH, il y a beaucoup plus d hypoglycémies entre minuit et huit heures par rapport à l utilisation de l insuline glargine. En résumé, on peut dire que la NPH et la glargine permettent d espérer le même résultat sur l hémoglobine glyquée ; en revanche la prise de risque sera plus grande quant au risque hypoglycémique si on utilise la NPH. 20

21 Pr Monnier Éric, vous venez de parler des différents schémas insuliniques personnalisés ou non. Concernant les schémas non personnalisés, certains auteurs ne sont pas très favorables, parce qu ils ne sont pas très physiologiques. C est en particulier le schéma des premix. Certains préfèrent les schémas insuliniques personnalisés, qui sont beaucoup plus physiologiques et qui permettent de mieux s adapter à la réalité de la vie. Pr Renard Comme le montre cette diapositive, on voit que l on utilise la NPH ou l insuline glargine, en conservant la metformine, ce qui est le cas général lorsqu elle est bien tolérée chez les diabétiques de type 2. On peut, en donnant un objectif de normalisation glycémique à jeun, obtenir le même résultat que l on utilise de l insuline NPH ou de l insuline glargine. Ce résultat est obtenu en quelques semaines, plus ou moins rapidement selon l agressivité que le patient va avoir à atteindre les objectifs. Mais le message de cette étude, LANMET Study, est de montrer, que l on utilise un analogue lent ou qu on utilise la NPH, si on augmente les doses, on peut effectivement atteindre un résultat identique. La différence, on l a vu dans l étude Riddle, très souvent lorsqu on augmente les doses de la NPH pour atteindre les objectifs, on va induire des hypoglycémies, alors qu avec l analogue lent, on peut atteindre cet objectif sans induire des hypoglycémies. 21

22 Pr Renard Le principe qui est poursuivi avec les deux options (glargine ou NPH) on le voit très bien sur cette diapositive est que le patient qui est en échec initial d antidiabétiques oraux va avoir une glycémie à jeun trop élevée, et donc lorsqu on va faire un analogue lent ou de la NPH, on va viser la normalisation de la glycémie à jeun, et, à partir de là, abaisser l ensemble de la courbe à 7 points dont on parle depuis tout à l heure. Les antidiabétiques oraux et l insulinosécrétion résiduelle vont limiter les excursions glycémiques après les repas (bien qu elles demeurent), mais l ensemble de la courbe va être abaissé vers le bas, que l on utilise la glargine ou la NPH, avec la différence entre les deux qui existe à la marge, c est-à-dire plus de variabilité glycémique et un peu plus de risque hypoglycémique avec la NPH. Pr Monnier Et on contrôle aussi moins bien les glycémies de fin d après-midi et au moment du dîner avec la NPH qu avec la glargine, ce que confirment les profils d action des deux insulines qui ne sont pas tout à fait les mêmes. 22