Avancées récentes et essais cliniques dans la polykystose rénale dominante et le syndrome d Alport

Transcription

1 Journée Annuelle de l AIRG Montpellier, 15 octobre 2011 Avancées récentes et essais cliniques dans la polykystose rénale dominante et le syndrome d Alport Dominique Chauveau Service de Néphrologie & Immunologie clinique Centre de Référence Maladies Rénales Rares Hopital Rangueil Université de Toulouse-3

2 Essais thérapeutiques dans la polykystose rénale Traitements et essais thérapeutiques dans la polykystose hépatique invalidante Syndrome d Alport : espoirs et réalités

3 Fréquence de la PKRAD Pays Fréquence Olmsted County, Région des Grands Lacs, USA Copenhague, Danemark Bretagne, France Pays de Galles Japon 1/400 1/ / / /4 033

4 Population des régions au 1er janvier 2010 en nombre (p) Aquitaine Languedoc-Roussillon Limousin Midi-Pyrénées total France métropolitaine France métropolitaine et DOM = 15% de pop. française (p) : résultats provisoires arrêtés fin Source : Insee, Recensements de population, Estimations de population.

5 Le volume des kystes (et des reins) mesuré par IRM augmente de 30 à 50 ml/an Essai CRISP, USA Les avancées dans l évaluation de la sévérité de la maladie Biologie usuelle créatinine débit de filtration glomérulaire (estimé par la formule de Cockcroft ou du MDRD) Imagerie scanner IRM (Imagerie par Résonance Magnétique)

6 Le volume des reins augmente progressivement dans la PKRAD Grantham JJ, N Engl J Med, 2006, 354: Gène N. patients Volume du rein (ml) Augmentation du volume (ml/an) PKD PKD

7 La fonction des reins décline progressivement dans la polykystose rénale créatinine normale créatinine augmente J0 J1000 J0 J1000

8 La fonction des reins décline progressivement dans la polykystose rénale Hateboer et al, Lancet, 1999

9 Approche moderne de la compréhension des maladies chez l homme en vue d un traitement 1. Identifier des modèles animaux Maladie spontanée Reproduire la maladie humaine chez l animal (invalidation du gène équivalent) Comprendre les mécanismes de la maladie de l animal 2. Prouver l efficacité d un traitement chez l animal 3. Tester l efficacité et la tolérance chez l homme avec PKD

10 Les avancées pour comprendre la polykystose dominante Modèles expérimentaux : rats ou souris polykystose spontanée polykystose provoquée par mutation des gènes Pkd1 ou Pkd2

11 Maladie spontanée Maladie spontanée Identifier ou créer Des traitements sont efficaces dans les polykystoses rénales chez l animal ( ) des modèles animaux Rats PCK PKR à transmission récessive Souris Pcy Nephronophthisis Age

12 Identifier ou créer des modèles animaux PCK rats Recessive PKD Souris Pcy Nephronophthisis Pkd2 - /tm1som PKR dominante Maladie spontanée : kystes Maladie spontanée : gros rein

13 Quel marqueur d efficacité d un traitement chez l homme? Le meilleur = différer l âge de début de la dialyse

14 Quel marqueur d efficacité? Le meilleur : différer l âge de début de la dialyse Les marqueurs «intermédiaires» Pente de la créatinine Volume du rein (IRM)

15 créatinine normale créatinine croissante J0 J1000 J0 J1000 Placebo Traitement XX

16 Principes d un essai thérapeutique (dans la polykystose dominante) Produit X comparé à un placebo Testé durant période prolongée (> 3 ans ou davantage) Aux différents stades de la maladie (en l absence ou en présence d une insuffisance rénale) Etude internationale surveillée par comité indépendant Bien évaluer les effets indésirables du traitement Juger l efficacité du traitement Collaboration altruiste des patients Négociation entre agences de santé (EMEA, AFSSAPS, FDA) et industrie pharmaceutique sur les critères requis en vue de qualification pour commercialisation

17 Essais thérapeutiques dans la polykystose dominante Essais achevés, résultats publics Essais en cours Essais en perspective Inhibiteurs de mtor Everolimus Sirolimus Antagoniste de l hormone antidiurétique Tolvaptan Site : Clinical Trials, NYH 17 essais Rapamycine Somatostatine

18 Inhibiteurs de mtor dans la polykystose dominante S opposent à la prolifération des cellules bordantes Efficaces dans la polykystose expérimentale Expérience clinique en greffe d organe (immunosuppresseur) Bonne tolérance Réduisent volume des reins et du foie chez greffés pour PKD

19 Inhibiteurs de mtor dans la polykystose dominante Essai everolimus Résultats à 2 ans 433 patients x 2 ans DFG = ml/mn et volume rénal >1000 ml Groupe Placebo Volume rénal ml Fonction rénale -9(%) Variation du volume rénal (IRM) Everolimus ml -7,7(%) Walz G, N Engl J Med, 2010

20 Inhibiteurs de mtor dans la polykystose dominante Essai sirolimus Résultats à 2 ans 100 patients x 18 mois DFG > 70 ml/mn et volume rénal >1000 ml Groupe Placebo Volume rénal + 99 ml Fonction rénale +0,2(%) Variation du volume rénal (IRM) Sirolimus + 97 ml -3,5(%) Serra A, N Engl J Med, 2010

21 Inhibiteurs de mtor dans la polykystose dominante En résumé 1)Le sirolimus n empêche pas la progression de la croissance rénale 2)L everolimus a ralenti la croissance rénale, mais pas la progression de l insuffisance rénale Leçons tirées de ces essais 1)Augmentation du volume rénal et préservation de la fonction rénale sont des faits dissociés 2)Les effets chez l animal et chez l homme sont différents, et éventuellement divergents.

22 Polykystose hépatique 70 % des patients ayant une polykystose rénale Le plus souvent sans conséquence Parfois le volume du foie est gênant (chez les femmes) car il comprime les organes voisins car la gène esthétique est invalidante car la dialyse est mal tolérée

23 Diversité des kystes du foie

24 Polykystose hépatique : scanner abdominal dans une famille dont la maladie est liée à une mutation de PKD2. Noter le petit nombre de kystes chez la mère à l âge de 72 ans (à gauche), alors qu il existe une atteinte diffuse chez sa fille âgée de 35 ans. Les kystes sont indiqués par des flèches jaunes.

25 L usage post-ménopausique d oestrogènes est un facteur de risque de croissance du foie dans la PKH La croissance annuelle du foie polykystique est de 1-3% 1 année d oestrogènes augmente le volume du foie de 7%, alors que le volume rénal est inchangé Van Keimpema, Liver Int, 2010

26 Ponction-slérose de kystes dominants

27 Résection ou greffe dans les PKH massives?

28 Résection du foie et greffe de foie dans la polykystose hépatique 72 patients ( ) Traitement N Post-op précoce Mortalité Morbidité 5 ans Survie 0 symptôme Satisfaction Resection 45 0 % 71 % 95 % 83 % 70 % Greffe foie 27 (+23 TR) 15 % 85 % 85 % 100 % - Aussilhou B, Ann Surg, 2010

29 Analogues de la somatostatine : une avancée? - Kystogenèse : dérivent des cholangiocytes expression accrue de mtor, oestrogènes, IGF-1, et VEGF la sécrétine est un agoniste d AMPc qui est un second messager - Somatostatine hormone gastro-intestinale ½ vie = 3 minutes 5 récepteurs connus - Analogues de somatostatine octréotide ou lanréotide se fixent sur Sts-R type 2, 3 et 5 diminuent AMPc Anatoliy et al, Gastroenterology

30 Effet du lanréotide utilisé pendant 6 mois dans la polykystose du foie

31 Essais randomisés par analogue de la somatostatine dans la polykystose hépatique massive Etude (N. patients) Van Keimpema (54) Produit (posologie) Lanreotide (120 mg/mois) Durée (mois) 6 Volume initial du foie (ml) 4648 Variation volume foie (%) médicament placebo -2,9 % +1,6 % Hogan (42) Octreotide (40 mg/mois) % +0,9 %

32 Expérience à Toulouse : 10 patients, 8 femmes et 2 hommes avec PKH massive Age moyen 50.6 ans (39-66) DFG moyen 58 ml/min (21 96) Lanréotide 90 à 120 mg/mois en IM Critères d évaluation : Clinique : gêne abdominale (gestes de la vie quotidienne), pesanteur & distension abdominale, syndrome du «petit estomac» : satiété immédiate, reflux, dyspnée à l effort, Tolérance thérapeutique Variation du volume du foie TDM ou IRM

33 Evaluation volumétrique du foie initiale puis répétée aux 6 ème et 12 ème mois Scanner ou IRM Logiciel advantage window avec contourage manuel Bonne reproductibilité : variation moyenne de 70 ml Volume hépatique initial 7490 ml ( ) (N : ml)

34 Tolérance du Lanréotide Bonne tolérance générale Intolérance digestive (n=5) : diarrhée 4 patients présentent une diarrhée transitoire, 1 patient diarrhée profuse après 1ère injection arrêt de traitement (volume hépatique ml/dfg 28 ml/mn/1.73 m2) Deux accidents infectieux : un abcès de la fesse (site d injection) une infection de kystes hépatiques à M3 du traitement Pas de lithiase biliaire imputable au traitement

35 Résultats Amélioration subjective du confort abdominal chez 9 patients sur 10 Volumétrie hépatique : Produit Durée Volume initial Variation moyenne N. Patients (posologie) (mois) du foie (ml) volume foie (%) 9 patients Lanréotide ( mg/mois) % 6 patients Lanréotide ( mg/mois) % Pas de modification du DFG moyen et des tests hépatiques

36 Delta volume hépatique en ml Delta volume hépatique en ml Les variations individuelles du volume du foie sont hétérogènes Volume hépatique initial (en ml) à 6 mois Volume hépatique initial (en ml) à 12 mois

37 Delta volume hépatique en ml Delta volume hépatique en ml Les variations individuelles du volume hépatique sont hétérogènes Volume hépatique initial (en ml) répondeurs à 6 mois Volume hépatique initial (en ml) à 12 mois

38 Effet du losartan chez l enfant atteint de syndrome d Alport Un essai randomisé L objectif est de prouver que ce traitement, utilisé tôt, est efficace pour ralentir la progression de la maladie rénale

39 LOSARTAN IN CHILDREN Webb N J et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011;26:

40 Le losartan diminue la pression artérielle et la protéinurie après 12 semaines de traitement Webb N J et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011;26: The Author Published by Oxford University Press on behalf of ERA-EDTA. All rights reserved. For Permissions, please journals.permissions@oup.com