Place des néphropathies tubulo-interstitielles. héréditaires de l adulte

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1 Néphropathies tubulo-interstitielles héréditaires de l adulte par G. Bollée*, C. Antignac**, L.-H. Noël*** et B. Knebelmann* Place des néphropathies tubulo-interstitielles chroniques héréditaires dans l ÉpidÉmiologie de l insuffisance rénale terminale L incidence annuelle de l insuffisance rénale terminale conduisant à débuter la dialyse a été estimée à 137 par million d habitants (rapport annuel 2006 du Réseau Epidémiologique et Information en Néphrologie REIN). La cause de l insuffisance rénale terminale est classée «interstitielle» pour 3,7 p. 100 des cas et indéterminée dans 12,6 p. 100 des cas. En pratique clinique, le diagnostic de néphropathie tubulo-interstitielle chronique (NTIC) est souvent retenu sans preuve histologique devant une insuffisance rénale associée à une protéinurie de faible débit. Les causes potentielles de néphro pathie interstitielle sont multiples : pyélonéphrites à répétition, néphropathie du reflux vésico-urétéral, toxicité d un médicament (AINS, lithium, ) ou d un agent environnemental (plomb, ), maladie lithiasique, maladie auto-immune ou systémique (syndrome de Sjögren, sarcoïdose), ou génétique. La cause exacte est souvent difficile à préciser et au mieux suspectée devant un faisceau d arguments anamnestiques. Au cours des dix dernières années, d importantes avancées ont été réalisées dans la mise en évidence de maladies génétiques responsables de NTIC héréditaires * Service de Néphrologie ; ** Service de Génétique médicale ; *** Laboratoire d Anatomopathologie ; Hôpital Necker, Paris FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2009 (

2 202 G. BOLLÉE ET COLL. chez l adulte. Pendant longtemps, en l absence de substrat génétique identifié, une certaine confusion a persisté entre néphronophtise, maladie kystique de la médullaire (medullary cystique kidney disease, MCKD) et néphropathie hyperuricémique juvénile familiale (familial hyperuricemic juvenile nephropathy, FHJN), mais les progrès réalisés ces dernières années ont permis de mieux distinguer et classer ces maladies. Nous ne développerons pas le cas particulier de formes exceptionnelles de NTIC secondaires à des mutations de l ADN mitochondrial, qui se manifestent surtout dans l enfance et s associent habituellement à des atteintes extrarénales, notamment neurologiques, au premier plan [1]. Maladies monogéniques identifiées comme responsables de NTIC héréditaires NÉphropathies associées À des mutations du gène UMOD Depuis longtemps déjà, des néphropathies héréditaires se manifestant principalement à l âge adulte et de transmission autosomique dominante ont été rapportées. Jusque récemment, on a distingué des formes associées à des kystes médullaires appelées «maladie kystique de la médullaire» (MCKD) et des formes avec hyperuricémie et goutte précoce appelées «néphropathie hyperuricémique juvénile familiale» (FHJN). Plus récemment, il a été montré qu il existait un chevauchement entre les phénotypes MCKD et FHJN et qu il s agissait en fait de l expression clinique variable d une même maladie liée à une mutation hétérozygote du gène UMOD, retrouvée dans environ 40 p. 100 des familles étudiées par certains auteurs [2-14]. Pour cette raison, le terme «néphropathie associée à l uromoduline» tend à remplacer les termes «MCKD» et «FHJN». Présentation clinique Hyperuricémie et goutte L hyperuricémie et la goutte précoce (avant l âge de 40 ans), sont fréquentes et observées respectivement chez environ 75 p. 100 et 45 p. 100 des sujets porteurs d une mutation d UMOD [2-14, et observations personnelles]. Cette hyperuricémie est en rapport avec une hypo-excrétion urinaire d acide urique, qui peut être objectivée en calculant la fraction d excrétion de l acide urique. Ce paramètre doit être corrélé à la fonction rénale, car il augmente avec la diminution du débit de filtration glomérulaire [15]. En l absence d insuffisance rénale, la fraction d excrétion de l acide urique est normalement supérieure à 6 p Chez les sujets atteints de la maladie et développant une goutte, elle survient pratiquement toujours avant l âge de 40 ans et très souvent dans l enfance ou l adolescence. Dans notre expérience, l hyperuricémie est très précoce, présente au moins chez certains sujets dès les premiers mois de vie, alors que la fonction rénale est encore normale. Fréquemment, la survenue d une crise de goutte ou la découverte d une hyperuricémie sont les manifestations révélatrices de la maladie, alors que la fonction rénale peut être normale ou peu altérée.

3 NÉPHROPATHIES TUBULO-INTERSTITIELLES HÉRÉDITAIRES DE L ADULTE 203 Insuffisance rénale L insuffisance rénale est une manifestation caractéristique de la maladie, même si elle peut survenir tardivement. Le tableau est celui d une NTIC avec une protéinurie de faible débit ou absente. Des troubles de la concentration urinaire semblent présents chez la plupart des sujets atteints, même s ils ne sont habituellement pas au premier plan [16]. Il existe une importante variabilité inter- et intra-familiale dans l âge de survenue de l insuffisance rénale et dans sa progression. Le plus souvent, il est impossible de préciser l âge de début de l insuffisance rénale. Dans notre expérience, une diminution de la fonction rénale peut être détectée chez certains sujets dans l enfance entre 5 et 10 ans, comme cela a été rapporté par d autres [9, 13]. À l inverse, certains sujets porteurs d une mutation d UMOD n ont pas d altération décelable de la fonction rénale avant l âge de 50 ans, voire plus tard [9, 10]. Même lorsque l insuffisance rénale est découverte chez un sujet jeune, la dégradation de la fonction rénale est habituellement très lente. Il existe cependant, là encore, une variabilité inter- et intra-familiale très importante. L insuffisance rénale terminale survient le plus souvent entre 40 et 60 ans [2-14, et observations personnelles], mais parfois plus tôt, exceptionnellement avant l âge de 20 ans [13]. En revanche, certains sujets âgés de plus de 70 ans n ont toujours pas atteint le stade d insuffisance rénale terminale [6, 8]. Biopsie rénale La biopsie rénale, lorsqu elle est réalisée montre typiquement une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire en plages ou souvent diffuse. L infiltration inflammatoire interstitielle est généralement modérée ou absente. On peut observer des dilatations kystiques tubulaires et des anomalies des membranes basales tubulaires (épaississement, dédoublement), mais ces anomalies sont peu spécifiques [6-8]. Des anomalies plus évocatrices peuvent être détectées, à type d inclusions intracytoplasmiques dont l étude en microscopie électronique montre qu il s agit de citernes du réticulum endoplasmique surchargées [17]. Certains auteurs ont également rapporté un aspect de kystes glomérulaires en rapport avec une dilatation de la capsule de Bowman dans deux familles atteintes [9, 18], comme cela a été observé en association avec des mutations de TCF2 (voir ci-dessous) [19]. Kystes rénaux Une autre caractéristique «classique» des néphropathies secondaires à une mutation d UMOD est la présence de kystes médullaires. En fait, l analyse détaillée des données de la littérature sur ce point remet en cause l importance des kystes rénaux dans le phénotype des sujets atteints. Dans la plupart des travaux publiés sur le phénotype associé aux mutations d UMOD, la taille, la topographie des kystes, l âge et le stade d insuffisance rénale auxquels ils ont été détectés sont le plus souvent mal précisés. Des kystes sont présents chez environ 30 p. 100 des patients rapportés dans la littérature [9, 10], mais une localisation médullaire typique n est observée que chez 30 p. 100 des patients atteints ayant des kystes. Dans les autres cas, la topographie des kystes est très variable (corticaux ou corticomédullaires, uni- ou bilatéraux) [9, 12-14, 20]. Ces données sont concordantes avec les résultats de notre étude de 31 patients issus de

4 204 G. BOLLÉE ET COLL. 17 familles différentes, porteurs d une mutation d UMOD. L examen d imagerie (le plus souvent échographie) fait au moment de la découverte de la maladie montrait la présence de kystes chez 10 patients (32 p. 100) avec un aspect très variable et peu spécifique (kystes uni- ou bilatéraux, de taille variable, souvent à la fois corticaux et médullaires). Aucun ne présentait un aspect typique de maladie kystique de la médullaire initialement, mais de multiples kystes médullaires bilatéraux étaient constatés chez un patient sur une nouvelle échographie faite une dizaine d années plus tard, à un stade d insuffisance rénale avancée. Une diminution de la taille des reins est fréquemment constatée, mais semble survenir de façon peu spécifique à un stade avancé de la néphropathie. Au total, l appellation «MCKD» est donc trompeuse car la présence de kystes est très inconstante (environ 30 p. 100 des sujets atteints) et plutôt tardive (fig. 1a). Le gène UMOD et l uromoduline Le gène UMOD est localisé au locus 16p12 (MCKD2) et constitué de 12 exons. Il code pour l uromoduline ou protéine de Tamm-Horsfall, une glycoprotéine de 85 kd synthétisée par les cellules tubulaires rénales de la branche ascendante large de l anse de Henle et du tube contourné distal. Sa structure primaire comporte trois domaines de liaison «calcium-binding EGF» (cbegf), suivis par une séquence hautement conservée de 166 acides aminés riche en cystéines, et un domaine zona pellucida d environ 260 acides aminés à l extrémité C-terminale. Dans le réticulum endoplasmique, un groupement phosphatidylinositol (GPI) est ajouté à l extrémité C-terminale. L uromoduline est une protéine extracellulaire et le GPI permet l ancrage à la membrane au pôle apical [21] (fig. 2). L uromoduline est la protéine la plus abondante excrétée dans l urine chez le sujet normal (environ 50 mg/j). L uromoduline a la capacité d adhérer à de nombreux ligands, incluant des cellules, des ions, des cristaux, des immunoglobulines et des cytokines. L uromoduline inhibe l adhésion bactérienne sur l urothélium, exerçant un effet protecteur vis-à-vis des infections urinaires, inhibe la cristallisation oxalocalcique, et a également des propriétés d immunostimulation en activant les polynucléaires, les lymphocytes, les monocytes et les cellules dendritiques [21]. Récemment, il a été montré que l uromoduline pouvait activer les cellules dendritiques et induire une réponse inflammatoire via le Toll-like receptor 4 [22]. À l inverse, il a été montré que l uromoduline pouvait exercer un effet anti-inflammatoire, par des mécanismes faisant également intervenir le Toll-like receptor 4 [23]. Bien que l uromoduline semble exercer des effets protecteurs vis-à-vis des infections urinaires, et inhiber la cristallisation oxalocalcique, il n a pas été rapporté à notre connaissance d augmentation de la fréquence des infections, ni des lithiases urinaires, chez les sujets porteurs d une mutation du gène UMOD. Par contre, les souris «knock out» déficientes en uromoduline ont une susceptibilité accrue aux infections urinaires [24]. Il n a pas été rapporté de manifestations extrarénales, ce qui n est pas très surprenant compte tenu du fait que l expression de l uromoduline est limitée au rein.

5 NÉPHROPATHIES TUBULO-INTERSTITIELLES HÉRÉDITAIRES DE L ADULTE 205 a b c Fig. 1. Aspect radiologiques de kystes rénaux. Scanner rénal sans (a) et avec injection (b) chez une patiente ayant une néphropathie secondaire à une mutation d UMOD. Les reins sont de taille normale. Il existe au total chez cette patiente une dizaine de kystes (flèches), bilatéraux prédominant à gauche, certains d aspects hémorragiques, spontanément hyperdenses sur les coupes sans injection (flèche en pointillés) (a). La localisation des kystes est variable, corticale ou surtout médullaire, de même que leur taille variant de 5 jusqu à 20 mm (b). (c). Scanner rénal injecté chez une patiente ayant une néphropathie secondaire à une mutation de TCF2. L aspect radiologique est peu différent de celui observé chez des patients avec mutations d UMOD. Les reins sont de taille normale et on observe de multiples kystes essentiellement médullaires, de taille variable, prédominant à gauche (flèches).

6 206 G. BOLLÉE ET COLL. 80 % mutations ATG TGA A S ZP B EG F1 EG F2 EG F2 Fig. 2. Représentation de la structure du gène UMOD et des domaines de l uromoduline (d après [6] et [25]). a. Le gène UMOD est localisé au locus 16p12 (MCKD2) et constitué de 12 exons codant l uromoduline, représentés par des cases. Le numéro du premier codon de chaque exon est indiqué et le codon initiateur de la traduction est dans l exon 3 (nucléotide 106). La majorité des mutations sont localisées dans l exon 4, plus rarement ailleurs, essentiellement dans l exon 5. b. L uromoduline ou protéine de Tamm-Horsfall est une glycoprotéine de 640 acides aminés et 85 kd dont les domaines fonctionnels sont représentés par des cases foncées. La structure primaire comporte trois domaines de liaison «calcium-binding EGF» (cbegf), une séquence hautement conservée de 166 acides aminés riche en cystéines, et un domaine zona pellucida d environ 260 acides aminés à l extrémité C-terminale. Dans le reticulum endoplasmique, un groupement phosphatidylinositol est ajouté à l extrémité C-terminale, permettant l ancrage à la membrane cellulaire. Plus de 80 p. 100 des mutations rapportées [6, 8, 9, 11, 13, 14, 25, 26] sont situées dans l exon 4, le reste des mutations étant localisé essentiellement dans l exon 5. La plupart des mutations sont ponctuelles entraînant la substitution d une cystéine ou d un résidu chargé dans la région N-terminale de la protéine (essentiellement codée par l exon 4) qui contient une séquence fortement conservée riche en cystéines et trois domaines de liaison «calcium-binding EGF» (cbegf). Il est probable que les mutations des résidus cystéines entraînent une rupture des ponts disulfures modifiant la structure tertiaire de la protéine, de même que les mutations des domaines cbegf [26]. Rarement, la mutation peut toucher d autres exons. Une mutation a été rapportée dans l exon 6 [11], et nous avons observé deux mutations dans l exon 8 responsables de la maladie dans deux familles ; ces deux mutations sont situées dans le domaine zona pellucida situé vers l extrémité C-terminale, impliquée dans la polymérisation de la protéine.

7 NÉPHROPATHIES TUBULO-INTERSTITIELLES HÉRÉDITAIRES DE L ADULTE 207 Physiopathologie Néphropathie tubulo-interstitielle La physiopathologie des néphropathies secondaires à des mutations d UMOD demeure en grande partie inconnue. L étude de biopsies rénales de patients porteurs de mutation d UMOD révèle d importantes modifications de l expression de l uromoduline, avec une perte de la localisation apicale normale remplacée par une expression cytoplasmique diffuse, hétérogène d une cellule tubulaire à l autre. L analyse en microscopie électronique montre une accumulation anormale de matériel (uromoduline anormale?) au sein du réticulum endoplasmique [7, 9]. Plusieurs travaux ont montré une réduction de la quantité d uromoduline dans l urine des sujets atteints [2, 6, 9, 27], et même chez certains patients, une augmentation du taux sérique [27]. Récemment, il a été mis en évidence in vitro sur des cellules tubulaires rénales exprimant une uromoduline mutante, une importante diminution de la sécrétion apicale de l uromoduline mutée, sans modification de la sécrétion au pôle basolatéral [27]. Compte tenu des propriétés d immunostimulation de l uromoduline, il est possible qu une réaction inflammatoire déclenchée par l uromoduline mutante dans l interstitium rénal joue un rôle dans le développement de la néphropathie, bien que cela n ait pas été démontré. De façon intéressante, l administration intraveineuse d uromoduline peut entraîner une néphropathie tubulo-interstitielle chez l animal [28, 29]. Le fait que les souris «knock out» déficientes en uromoduline ne développent pas de NTIC [30] est un autre élément en faveur d un effet délétère de la protéine mutante per se (effet dominant négatif), plutôt que de la conséquence de la diminution de la concentration de l uromoduline dans l urine. De façon intéressante, il a été rapporté des patients ayant une mutation homozygote d UMOD ; le phénotype de ces patients était comparable à celui observé chez les hétérozygotes avec une plus grande sévérité de l hyperuricémie et de l atteinte rénale [10]. L importante variabilité inter- et intra-familiale dans la progression de la néphropathie et l âge d évolution vers l insuffisance rénale terminale font supposer le rôle de facteurs environnementaux et/ou de gènes modificateurs encore non identifiés. Hyperuricémie et diminution de la capacité de concentration urinaire Outre les mécanismes en jeu dans le développement des lésions tubulo-interstitielles et de l insuffisance rénale, de nombreuses incertitudes persistent, notamment la cause de l hyperuricémie. L hyperuricémie est constamment en rapport avec une diminution de l excrétion urinaire de l acide urique (qui peut être objectivée simplement par le calcul de l excrétion fractionnelle de l acide urique). On ignore actuellement comment une mutation de l uromoduline, secrétée dans la branche ascendante large de l anse de Henle, peut modifier l homéostasie de l acide urique, qui est majoritairement réabsorbé dans le tube contourné proximal. L uromoduline ne semble pas interagir directement avec l acide urique [31] et l un des mécanismes en jeu pourrait être une augmentation de la réabsorption proximale de l acide urique couplée à celle du sodium pour compenser un déficit de la concentration des urines et une fuite sodée, fréquemment observée chez les sujets atteints. En faveur de cette hypothèse, certains auteurs ont rapporté une relation inverse entre l osmolarité urinaire et l uricémie chez les sujets porteurs d une mutation

8 208 G. BOLLÉE ET COLL. d UMOD [16]. Cependant, il est difficile d établir à quel stade de la maladie ces anomalies apparaissent, et si elles sont la conséquence directe de la mutation de l uromoduline, ou si elles reflètent des altérations non spécifiques des fonctions tubulaires dans le contexte de NTIC. Actuellement, les mécanismes par lesquels l uromoduline pourrait interagir avec les aquaporines, les transporteurs et les canaux ioniques demeurent inconnus. Il est possible que l anomalie de l uromoduline diminue les propriétés d imperméabilité à l eau de la branche ascendante large de l anse de Henle. Il faut souligner que dans la néphronophtise, il existe fréquemment une importante diminution de la capacité de concentration urinaire avec chez de nombreux malades une polyurie, sans que l on observe d hyperuricémie. Il est donc probable que l hypothèse d une réabsorption proximale accrue d acide urique secondaire à une fuite sodée n explique pas complètement l hyperuricémie caractéristique des néphropathies liées à l uromoduline. Les souris déficientes en uromoduline «knock out» ne développent pas d hyperuricémie bien que l excrétion urinaire de l acide urique pourrait être un peu diminuée chez ces animaux [31], mais il est important de relever que ces animaux, à la différence de l homme, possèdent une uricase qui les «protège» de toute façon de l hyperuricémie. À ce jour, les mécanismes sous-jacents à cette hypo-excrétion d acide urique demeurent peu clairs, de même que le rôle éventuel de l hyperuricémie dans la progression de la néphropathie. Cependant, il est intéressant de noter que dans certaines familles atteintes, aucun membre ne présente d hyperuricémie même à l âge adulte, et alors qu il existe déjà une insuffisance rénale et que dans d autres familles, seuls certains membres sont hyperuricémiques. Il ne semble pas que la progression de l insuffisance rénale soit très différente chez les sujets ayant développé une hyperuricémie et/ou une goutte précoce [9, 32, et observations personnelles]. Rôle de l hyperuricémie dans la progression de la maladie rénale Chez les patients atteints de NTIC héréditaire avec hyperuricémie, un traitement hypo-uricémiant tel que l allopurinol permet habituellement de contrôler le taux d uricémie, et de prévenir la récidive des crises des gouttes. Un effet néphroprotecteur du traitement hypo-uricémiant n a pas été formellement démontré, mais a été suggéré par plusieurs études [33-35]. D une manière générale, le rôle éventuellement aggravant de l hyperuricémie dans les maladies rénales demeure controversé [36-40]. Cependant des modèles expérimentaux ont bien montré un effet délétère de l hyperuricémie, à l origine d hypertension et de lésions vasculaires responsables de néphropathie chez l animal [41]. De plus, des travaux récents suggèrent qu un traitement hypo-uricémiant pourrait exercer un effet bénéfique sur l hypertension artérielle [42], et la progression de l insuf fisance rénale chez les patients atteints d insuffisance rénale chronique [43]. Au total, s il est clair que l hyperuricémie ne représente pas le principal facteur de progression de l insuffisance rénale, y compris dans les néphropathies liées à l uromoduline, il est possible que l instauration précoce d un traitement hypouricémiant puisse être bénéfique chez les patients hyperuricémiques en diminuant la pression artérielle, en prévenant le développement de lésions vasculaires, et peut-être en ralentissant la progression de l insuffisance rénale.

9 NÉPHROPATHIES TUBULO-INTERSTITIELLES HÉRÉDITAIRES DE L ADULTE 209 Développement des kystes Comme cela a été développé ci-dessus, les kystes sont en fait très inconstants, souvent peu nombreux et rarement typiquement médullaires. De plus, il est probable qu ils n apparaissent qu à un stade déjà avancé de la néphropathie chez beaucoup de patients. Les mécanismes sous-jacents à la formation de kystes qui pourraient être spécifiques de la maladie demeurent indéterminés. Le rôle éventuel de l uromoduline dans les fonctions du cil primaire des cellules tubulaires reste à explorer. NÉphropathies tubulo-interstitielles liées au gène TCF2 Présentation clinique Le gène TCF2 (situé en 17q22) est constitué de 9 exons et code pour HNF1β, un facteur de transcription exprimé de façon prédominante par les cellules épithéliales rénales, hépatiques et pancréatiques. Typiquement, les mutations hétérozygotes de TCF2 entraînent une forme particulière de diabète (Maturity Onset Diabetes of the Young type 5 [MODY 5]) dont la transmission est autosomique dominante. Le phénotype associé aux mutations de TCF2 est très variable, et d autres manifestations de la maladie peuvent être observées : kystes rénaux avant tout, dysplasie kystique rénale, hypoplasie rénale, malformations génitales et dysfonction hépatique [19, 44]. L atteinte rénale peut réaliser un tableau proche de celui associé aux mutations d UMOD, avec une hyperuricémie précoce, des kystes rénaux et une insuffisance rénale chronique [45]. Le diabète peut être absent ou se révéler plus tardivement que les autres atteintes, notamment rénales. Nous avons observé six patients issus de quatre familles différentes, tous porteurs d une mutation hétérozygote de TCF2 (mutation ponctuelle, délétion ou duplication). Tous présentaient une insuffisance rénale chronique modérée, découverte entre 14 et 53 ans, et trois patients présentaient une goutte ou une hyperuricémie précoce, découverte entre 11 et 18 ans. Des kystes de taille et de topographie variables étaient détectés chez cinq patients. Au moment de la découverte de la néphropathie, aucun sujet n était diabétique, et deux patients ont développé un diabète au cours du suivi, à 38 et 46 ans respectivement. Aucun patient ne présentait d autre manifestation de la maladie (données personnelles). Ainsi, les mutations de TCF2 peuvent être responsables d un phénotype strictement superposable à celui associé aux mutations d UMOD, avec sans doute une fréquence plus importante des kystes rénaux (voir fig. 1b). Génétique et physiopathologie De façon intéressante, il a été montré chez la souris qu une inactivation rénale de TCF2 s accompagnait d une baisse importante de l expression de nombreux gènes et que la plus diminuée était celle d UMOD [46]. Cependant, l hypothèse selon laquelle la néphropathie serait causée par la diminution de l expression d UMOD ne s accorde pas avec celle d un effet dominant négatif de l uromoduline mutée avancée pour expliquer le développement des NTIC liées à TCF2.

10 210 G. BOLLÉE ET COLL. L importante variabilité dans le phénotype associé aux mutations de TCF2 demeure mal comprise, et laisse supposer là encore le rôle de facteurs environnementaux ou de gènes modificateurs. néphronophtise Présentation clinique Désormais, il est bien établi que la néphronophtise est une NTIC de transmission autosomique récessive, et à ce jour, neuf gènes (NPHP 1 à 9) en cause ont été identifiés [47]. La présentation rénale de la maladie est une NTIC, avec parfois des kystes, typiquement médullaires, survenant généralement à un stade tardif de la maladie. Des manifestations extrarénales atteignant différents organes sont présentes chez 10 à 15 p. 100 des sujets atteints. Il s agit avant tout de dystrophies rétiniennes (syndrome de Senior Loken) de sévérité variable [48], responsables chez certains sujets atteints de cécité précoce, parfois congénitale (amaurose de Leber), ou parfois peu sévère voire asymptomatique à l âge adulte [49]. Les autres atteintes extrarénales, plus rares, sont : la fibrose hépatique, l apraxie occulomotrice, le retard mental, le syndrome de Joubert (ataxie, retard mental, hypoplasie du vermis cérebelleux), et l anomalie des épiphyses osseuses [47]. La néphronophtise est avant tout une maladie de l enfant, l évolution se faisant dans la majorité des cas vers l insuffisance rénale terminale dans l enfance ou l adolescence, à un âge médian de 13 ans [50]. Récemment, nous avons rapporté des formes tardives liées à NPHP1 chez des adultes jeunes [49] et nous avons constaté que l insuffisance rénale terminale survient seulement vers la trentaine chez certains individus ayant la délétion classique de NPHP1. Des formes tardives ont été également rapportées en association avec NPHP3 [51]. Génétique et physiopathologie Des mutations ont été mises en évidence dans neuf gènes (NPHP1 à 9) différents, mais la mutation la plus fréquente est une grande délétion (290 kb) homozygote de NPHP1 (localisé en 2q13), retrouvée dans p. 100 des cas de néphronophtise [47]. Ces gènes codent des protéines appelées néphrocytines qui sont exprimées à différentes localisations dans la cellule épithéliale rénale, notamment le cil primaire, les jonctions cellule-cellule et cellule-matrice. Si on connaît maintenant l importance de ces protéines dans le maintien de l intégrité de l épithélium tubulaire rénal, les mécanismes précisément en jeu dans le développement de la néphropathie restent en grande partie inconnus. Ainsi, on ignore pourquoi de rares formes de néphronophtise, liées notamment à NPHP1, se présentent comme une NTIC de l adulte.

11 NÉPHROPATHIES TUBULO-INTERSTITIELLES HÉRÉDITAIRES DE L ADULTE 211 Autres gènes responsables de NTIC Autres loci identifiés responsables de NTIC héréditaires Locus MCKD1 (1q21) Des analyses de liaison réalisées sur une dizaine de familles atteintes de néphropathies interstitielles de transmission autosomique dominante ont permis d identifier un locus responsable en 1q21, appelé MCKD1 [32, 52-54]. À ce jour, le gène en cause n a pas encore été identifié. La présentation clinique est proche, et en pratique, impossible à distinguer de celle associée aux mutations d UMOD. La caractéristique la plus constante est une insuffisance rénale chronique dont l âge d apparition est mal précisé. L évolution se fait vers la dégradation progressive, de nombreux sujets évoluant vers l insuffisance rénale terminale, le plus souvent vers l âge de 40 à 50 ans, mais qui peut beaucoup varier, de 19 ans [52] à plus de 60 ans [53]. L hyperuricémie et la goutte sont rapportées chez environ 50 p. 100 et 15 p. 100 des sujets atteints respectivement. Des kystes sont présents chez environ 40 p. 100 des patients, mais leur taille, leur nombre et leur topographie très variables font discuter leur spécificité [52-54]. L étude en microscopie optique des biopsies rénales des sujets atteints est peu contributive, celle-ci montrant des lésions tubulo-interstitielles chroniques d aspect non spécifique [54]. On ne retrouve pas d anomalie de localisation subcellulaire de l uromoduline. Locus 1q41 Hodanova et al. ont montré pour une famille atteinte de néphropathie avec hyperuricémie une liaison à un autre locus, en 1q41. De façon intéressante, les sujets présentaient une importante diminution de l excrétion urinaire d uromoduline. De plus, l étude de biopsies rénales de sujets atteints montrait une diminution de l expres sion rénale de l uromoduline [55]. Ces données très intéressantes suggèrent que des protéines interagissant avec l uromoduline et modulant son expression pourraient être en cause dans certaines NTIC héréditaires. Là encore, ces éléments remettent en cause l hypothèse selon laquelle la néphropathie secondaire à une mutation d UMOD serait uniquement liée à un effet dominant négatif de l uromoduline mutée. Nous n avons pas connaissance d autres familles atteintes avec une liaison au locus 1q41. NTIC héréditaires non liées aux gènes et loci connus Malgré les progrès réalisés ces dernières années, il est clair que d autres loci et gènes responsables de NTIC héréditaires autosomiques dominantes restent à découvrir, certaines familles atteintes n étant apparemment liées à aucun des loci connus [55, 56].

12 212 G. BOLLÉE ET COLL. Il reste à découvrir et à étudier des gènes candidats. L identification récente d un domaine commun à l uromoduline et d autres protéines comme LZP fait suspecter une interaction entre l uromoduline et ces protéines et l implication de certaines dans les NTIC [57]. Approche des NTIC héréditaires de l adulte en pratique clinique : difficultés, données préliminaires et enjeux DifficultÉs de l approche des NTIC héréditaires en pratique clinique À ce jour, on ignore la prévalence exacte des NTIC d origine génétique dans la population générale, mais également parmi les NTIC, groupe d affections hétérogènes fréquemment rencontrées en pratique clinique et dont les causes sont rarement précisées avec certitude. Une première difficulté chez beaucoup de patients est l identification du caractère héréditaire de la maladie pour différentes raisons. La première est, pour la plupart des NTIC héréditaires chez l adulte, le caractère relativement banal des manifestations pouvant être associées à l insuffisance rénale (hyperuricémie, kystes), n orientant pas forcément vers une maladie d origine génétique. Ensuite, il est probable qu un certain nombre de néphropathies abusivement classées «néphro-angiosclérose» en raison de l existence d une hypertension artérielle soient en réalité des NTIC ; la distinction formelle entre néphro-angiosclérose et NTIC étant difficile voire impossible en pratique clinique dans beaucoup de cas. Ensuite, certains cliniciens sont vraisemblablement peu enclins à évoquer une maladie génétique à l âge adulte, notamment devant une insuffisance rénale à un âge avancé et ne pensent pas à réaliser systématiquement un arbre généalogique et un recueil des antécédents familiaux. Enfin, il est fréquent que des sujets atteints soient asymptomatiques ou que des données les concernant ne soient pas disponibles au moment où la maladie est détectée chez le propositus, empêchant le clinicien d identifier le caractère familial de la maladie. De plus, l étude génétique et la recherche de mutation dans les gènes identifiés ne sont sans doute pas réalisées dans tous les cas où le caractère familial a pourtant été identifié par le néphrologue, notamment pour des raisons pratiques et logistiques (faible nombre de laboratoires réalisant la recherche de mutation, nécessité d envoyer un prélèvement dans un laboratoire éloigné) ou parce que certains estiment la recherche de mutation peu utile en l absence de traitement spécifique disponible pour le patient. Pour ces raisons, la prévalence des NTIC héréditaires est probablement sousestimée. De fait, une équipe italienne a récemment identifié des mutations d UMOD chez 8 patients sur 271 (3 p. 100) ayant une insuffisance rénale terminale d origine indéterminée [58].

13 NÉPHROPATHIES TUBULO-INTERSTITIELLES HÉRÉDITAIRES DE L ADULTE 213 On peut penser qu une approche plus ciblée tenant compte des antécédents familiaux, de l existence ou non d une hyperuricémie et de la recherche systématique de manifestations extrarénales pourrait permettre d identifier de nombreuses NTIC de cause génétique. Enjeux de l identification et de l exploration des NTIC héréditaires L enjeu de l identification et de l exploration des NTIC héréditaires est important pour au moins quatre raisons. Premièrement, l identification de la mutation d un gène (ou éventuellement de la liaison à un locus) chez un individu atteint peut permettre le dépistage à un stade présymptomatique chez les autres membres de la famille. Bien qu il n y ait actuellement pas de traitement spécifique de ces néphropathies permettant de prévenir l insuffisance rénale, un tel dépistage peut s avérer intéressant pour surveiller l apparition d autres manifestations de la maladie qui justifierait un traitement notamment l hyperuricémie ou le diabète pour TCF2, et bien sûr l hypertension artérielle. L effet d un traitement précoce hypo-uricémiant reste incertain, mais plusieurs études suggèrent un effet bénéfique sur la pression artérielle [42] et peut être sur la progression de la maladie rénale [33-35]. Une situation où le dépistage d un sujet asymptomatique devient quasiobligatoire est celle du donneur vivant apparenté pour une greffe rénale. Une deuxième raison est l apport potentiellement important de la mise en évidence et de l étude des maladies monogéniques rénales pour progresser dans la compréhension de la physiologie et de la physiopathologie rénale. Troisièmement, identifier les sujets atteints est important pour progresser dans la compréhension du phénotype, sans doute montrer qu un certain nombre de NTIC d origine indéterminée sont en fait des maladies monogéniques, et valider l utilisation d outils diagnostiques comme le dosage de l uromoduline urinaire chez des sujets atteints de NTIC (liées à l uromoduline ou non). Quatrièmement, l identification et la collecte d ADN du plus grand nombre possible de patients issus de familles atteintes de NTIC héréditaires est évidemment le préalable indispensable à leur exploration et à la réalisation d études de liaison dans le but de découvrir d autres gènes et loci en cause dans ces maladies. CONCLUSION Les progrès réalisés ces dernières années ont permis d identifier différents gènes impliqués dans les NTIC héréditaires de l adulte. Les formes autosomiques dominantes, de loin les plus fréquentes, s accompagnent souvent d hyperuricémie et de goutte dont le mécanisme demeure incertain. Ces formes sont liées à des mutations hétérozygotes d UMOD, de TCF2 et d autres gènes qui restent à identifier et dont le locus est déjà connu pour certains d entre eux. La présence de kystes est fréquente et même quasi constante dans les formes liées à TCF2, mais l aspect réalisé est rarement celui de maladie kystique de la médullaire typique. On sait désormais que certaines formes de néphronophtise, liées à NPHP1 notamment, évoluent tardivement vers l insuffisance rénale terminale et peuvent être

14 214 G. BOLLÉE ET COLL. diagnostiquées chez des adultes jeunes. Il est important de rechercher des anomalies extrarénales, notamment rétiniennes, qui peuvent être asymptomatiques. Des progrès restent à faire dans la compréhension de la physiopathologie de ces néphropathies et dans l identification des gènes modificateurs et des facteurs environnementaux expliquant la grande variabilité observée dans leur évolution et leur sévérité. Il est important d identifier les familles de NTIC et de les explorer afin de répondre à ces questions et également d identifier d autres gènes en cause. Bibliographie 1. Tz e n CY, Ts a i JD, Wu TY, et al. Tubulointerstitial nephritis associated with a novel mitochondrial point mutation. Kidney Int, 2001 ; 59 : Bl e y e r AJ, Ha rt TC, Sh i h a b i Z, et al. Mutations in the uromodulin gene decrease urinary excretion of Tamm-Horsfall protein. Kidney Int, 2004 ; 66 : Bl e y e r AJ, Ha rt TC, Wi l l i n g h a m MC, et al. Clinico-pathologic findings in medullary cystic kidney disease type 2. Pediatr Nephrol, 2005 ; 20 : Bl e y e r AJ, Tr ac h t m a n H, Sa n d h u J, et al. Renal manifestations of a mutation in the uromodulin (Tamm Horsfall protein) gene. Am J Kidney Dis, 2003 ; 42 : E20-E Ca l a d o J, Ga s pa r A, Cl e m e n t e C, et al. A novel heterozygous missense mutation in the UMOD gene responsible for familial juvenile hyperuricemic nephropathy. BMC Med Genet, 2005 ; 6 : Da h a n K, De v u y s t O, Sm a e r s M, et al. A cluster of mutations in the UMOD gene causes familial juvenile hyperuricemic nephropathy with abnormal expression of uromodulin. J Am Soc Nephrol, 2003 ; 14 : Da h a n K, Fu c h s h u b e r A, Ad a m is S, et al. Familial juvenile hyperuricemic nephropathy and autosomal dominant medullary cystic kidney disease type 2 : two facets of the same disease? J Am Soc Nephrol, 2001 ; 12 : Ku d o E, Ka m ata n i N, Te z u k a O, et al. Familial juvenile hyperuricemic nephropathy : detection of mutations in the uromodulin gene in five Japanese families. Kidney Int, 2004 ; 65(5) : Ra m p o l d i L, Ca r i d i G, Sa n t o n D, et al. Allelism of MCKD, FJHN and GCKD caused by impairment of uromodulin export dynamics. Hum Mol Genet, 2003 ; 12 : Re z e n d e-lim a W, Pa r r e i r a KS, Ga r c i a-go n z a l e z M, et al. Homozygosity for uromodulin disorders : FJHN and MCKD-type 2. Kidney Int, 2004 ; 66 : Ti n s c h e rt S, Ru f N, Be r na s c o n e I, et al. Functional consequences of a novel uromodulin mutation in a family with familial juvenile hyperuricaemic nephropathy. Nephrol Dial Transplant, 2004 ; 19 : Vy l e t a l P, Ku b l o va M, Ka l b a c o va M, et al. Alterations of uromodulin biology : a common denominator of the genetically heterogeneous FJHN/MCKD syndrome. Kidney Int, 2006 ; 70 : Wo l f MT, Be c k BB, Zau c k e F, et al. The uromodulin C744G mutation causes MCKD2 and FJHN in children and adults and may be due to a possible founder effect. Kidney Int, 2007 ; 71 : Wo l f MT, Mu c h a BE, At ta na s i o M, et al. Mutations of the uromodulin gene in MCKD type 2 patients cluster in exon 4, which encodes three EGF-like domains. Kidney Int, 2003 ; 64 : Ca l a b r e s e G, Si m m o n d s HA, Ca m e ro n JS, et al. Precocious familial gout with reduced fractional urate clearance and normal purine enzymes. Q J Med, 1990 ; 75 : Sc o l a r i F, Ca r i d i G, Ra m p o l d i L, et al. Uromodulin storage diseases : clinical aspects and mechanisms. Am J Kidney Dis, 2004 ; 44 : Na s r SH, Lu c i a JP, Ga l g a n o SJ, et al. Uromodulin storage disease. Kidney Int, 2008 ; 73 :

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