Leucémie Lymphoïde Chronique. Luigina Mollica, MD FRCPD PhD CIUSSS de l Est de Montréal

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1 Leucémie Lymphoïde Chronique Luigina Mollica, MD FRCPD PhD CIUSSS de l Est de Montréal

2 DivulgaAon de conflits d intérêt Aucun Consultante pour Roche

3 IndicaAons de traitement (IWCLL) Binet Stade ou activité de la maladie Rai Traitement indiqué A 0 Non B I-II Possiblement* C III-IV Oui *Maladie active/évolutive Maladie inactive/non progressive Oui Non

4 Maladie active ou évolutive Symptômes systémiques: Symptômes B Fatigue significative (ECOG 2); incapacité à travailler ou à réaliser les activités habituelles Volumineux fardeau tumoral: Splénomégalie massive ou progressive ou symptomatique Adénopathie volumineuse (>10 cm) ou rapidement progressive ou symptomatique Lymphocytose > 30 X 10 9 /L et progressive avec: une augmentation de > 50% sur 2 mois; ou un temps de dédoublement des lymphocytes < 6 mois. Insuffisance médullaire progressive; apparition ou aggravation d une anémie ou d une thrombopénie. Anémie hémolytique auto-immune et/ou thrombopénie ne répondant pas aux corticoïdes ou à un traitement standard.

5 Traitements 1 e ligne - spectre Go-Go Slow-Go No-Go - Bon ECOG et - Score CIRS total 6 et - Clearance créafnine 70 ml/min Traitement de support En pleine forme Moyennement en forme Frêle

6 CIRS (Cumulative Illness Rating Scale) Each system is rated as follows: 0 = NONE: No impairment to that organ/system. 1 = MLI D: Impairment does not interfere with normal activity; Treatment may not be required; Prognosis is excellent (example skin lesions, hernias, hemorrhoid s) 2 = MODERATE: Impairment interferes with normal activity; treatment is needed; prognosis is good (example: gallstones, diabetes, fractures) 3 = SEVERE: Impairment is disabling; treatment is urgently needed; prognosis is guarded (example: respectable carcinoma, pulmonary emphysema, emphysema, congestive heart failure) 4 = EXTREMELY SEVERE: Impairment is life threatening; treatment is urgent or of no avail; prognosis is grave (example: myocardial infarction, cerebrovascular accident, GI bleeding, embolus) Body system Score 1. Cardiac (heart only) Hypertension (raang is based on severity; organ damage is rated separately) Vascular (blood, blood vessels and cells, bone marrow, spleen, lymphaacs) Respiratory (lungs, bronchi, trachea below the larynx) EENT (eye, ear, nose, throat, larynx) Upper GI (esophagus, stomach, and duodenum; pancreas; do not include diabetes) Lower GI (intesanes, hernias) HepaAc (liver and biliary tree) Renal (kidneys only) Other GU (ureters, bladder, urethra, prostate, genitals) Muscolo-skeletal-integumentary (muscle, bone, skin) Neurological (brain, spinal cord, nerves, do not include demenaa) Endocrine-Metabolic (includes diabetes, thyroid; breast; systemic infecaons; toxicity) Psychiatric/Behavioral (includes demenaa, depression, anxiety, agitaaon/delirium, psychosis)

7 Tx 1 e ligne, patients Go-Go Go-Go FCR demeure 1 e choix Moins de Plus de 65 ans 65 ans En pleine forme

8 FCR = 1 e choix chez jeunes en forme Étude CLL8 FC FCR Patients (n=817) avec LLC jamais traitée et: ECOG 0-1 CIRS 6 ClCr > 70 ml/min FC x 6 cycles FCR x 6 cycles RC (%) 22 SSP à 3 ans (%) 45 SG à 3 ans (%) (p < 0.001) 65 (p < ) 87 (p = 0.01) Paramètre d évaluaaon principal: survie sans progression (SSP) Parmi autres paramètres d évaluaaon: rémission complète (RC), survie globale (SG) Papier original: Hallek et al., Lancet 2010

9 FCR assez impuissant devant dél17p Étude CLL8 Réponse globale RC Tous 90% 44% Del17p 68% 5% Hallek et al., Lancet 2010

10 FCR plus efficace si IgVH muté Étude CLL8 Le FCR est paraculièrement efficace chez les paaents avec IgVH non mutés (possibilité de guérison?) Fischer et al., Blood 2015

11 FCR > BR chez jeunes en forme Étude CLL10 Résultats présentés à l ASH 2014 (après suivi médian de 35.9 mois) Patients (n=564) en forme avec LLC jamais traitée sans délétion 17p CIRS 6 ClCr > 70 ml/min FCR x 6 cycles BR x 6 cycles SSP médiane (tout âge confondue) SSP chez 65 ans SSP chez > 65 ans FCR 55.2 mois (p < 0.001) 53.6 mois (p < 0.001) Non ageinte (p = 0.170) BR 41.7 mois 38.5 mois 48.5 mois Paramètre d évaluaaon principal: non infériorité de BR vs FCR en maaère de SSP à 24 mois Eichhorst et al., ASH 2014; résumé 19

12 Tx 1 e ligne, patients Go-Go Go-Go FCR demeure 1 e choix Plusieurs bons choix dont BR (si accessible) Moins de Plus de 65 ans 65 ans En pleine forme

13 Accès à la Bendamustine au Québec En monothérapie pour le traitement de 1 e intention de la LLC stade B ou C de Binet symptomatique chez les patients: qui ne sont pas éligibles à une chimiothérapie à base de fludarabine et dont l ECOG est de 0 à 2 Le traitement doit être arrêté dès la progression de la maladie. Les autorisations sont à raison d une dose maximale de 100 mg/m 2 les J1 et J2 de chaque cycle de 28 jours pour un maximum de 6 cycles.

14 Tx 1 e ligne, patients Go-Go Go-Go FCR demeure 1 e choix BR Autres: FCR-lite, FR, B, Moins de Plus de 65 ans 65 ans En pleine forme

15 Tx 1 e ligne, patients slow-go Go-Go Slow-Go No-Go BR (si disponible) B Clb-O Clb-R Clb En pleine forme Moyennement en forme Frêle

16 Clb = bon choix pour patients âgés Étude CLL5 F Clb Patients (n=193) de plus de 65 ans avec LLC jamais traitée F x 6 cycles Clb x 1 an SG (en mois) 46 SSP (en mois) 19 Durée de la réponse (en mois) (p = 0.15) 18 (p = 0.7) 11 (p = 0.04) Paramètres d évaluaaon principaux: - Survie globale (SG): pas de différence - Survie sans progression (SSP): pas de différence - Durée de la réponse: F > Clb La dose de chlorambucil est probablement importante. Eichhorst et al, Blood 2009

17 Clb + anti-cd20 > Clb seul Études de phase III CLL11: Obinutuzumab, Rituximab COMPLEMENT-1: Ofatumumab Goede et al, NEJM 2014 Hillmen et al, Lancet 2015

18 CLL11 Patients (n=781) 18 ans avec LLC jamais traitée et unfit: - CIRS > 6 et/ou - CrCl 70 ml/min R A N D O M I Z E Clb-O x 6 cycles Clb x 6 cycles IA IB II 2:1:2 Clb-R x 6 cycles Paramètre d évaluaaon principal: survie sans progression Avantage de Clb-O et Clb-R p/r au Clb (p < ) Avantage de Clb-O p/r Clb-R (26.7 mois vs 15.2 mois, p < ) Autres paramètres d évaluaaon: survie globale Avantage de Clb-O versus Clb (p = )! Pas d avantage de Clb-R versus Clb (p = ) Pas d avantage de Clb-O versus Clb-R (p=0.0849) Goede et al, NEJM 2014

19 Clb-O versus Clb: avantage de survie Étude CLL11 Overall survival Time (months) No. at risk G-Clb: Clb: Total number of deaths: G-Clb, 22 (9%); Clb, 24 (20%)

20 Accès à l obinutuzumab au Québec En association avec le chlorambucil, pour le traitement de 1 e intention de la LLC symptomatique ou de stade C de Binet chez les personnes : qui ne sont pas admissibles à recevoir une chimiothérapie à base de fludarabine Et ayant une espérance de vie de plus de 6 mois. Le traitement doit être arrêté dès la progression de la maladie. Les autorisations sont données à raison d une dose maximale de mg aux jours 1-2, 8 et 15 du premier cycle de 28 jours, puis de mg le premier jour de chaque cycle de 28 jours suivants, pour une durée maximale de traitement de 6 cycles.

21 Tx 1 e ligne, patients slow-go Go-Go Slow-Go No-Go BR (si disponible) B Clb-O Clb-R Clb En pleine forme Moyennement en forme Frêle

22 Bendamustine > Chlorambucil Est-ce que B seule est supérieure à Clb-O:?? Patients (n=319) 75 ans avec LLC Binet B-C B ad 6 cycles Clb ad 6 cycles B Clb RC (%) SSP médiane (mois) (p < 0.001) Chlorambucil: 0.8 mg/kg J1,15 BendamusAne: 100 mg/m 2 IV J1-2 Paramètes d évaluaaon principaux: taux de réponse et SSP Wolfgang et al, JCO 2009 Wolfgang et al, BJH 2012

23 Tx en présence d une dél17p Si on fait FISH à tous les paaents qui doivent avoir un traitement de 1 e ligne: ~5-7% vont avoir une déléaon 17p. Go-Go Slow-Go L incidence d une déléaon 17p augmente avec le temps (évoluaon de la maladie). No-Go Une mutation du gène TP53 sans délétion 17p associée est aussi prévalente qu une délétion 17p, mais n est pas recherchée de routine. FCR BR FCR-lite FR dél17p B Clb-O Clb-R Clb Aucun des traitements discutés ad présent n est très efficace En pleine forme Moyennement en forme Frêle

24 Nouvelles armes pour dél17p / mutation TP53 Inhibiteurs de la signalisation du BCR: Inhibiteurs BTK (ex: ibrutinib) Inhibiteurs PI3K (ex: idelalisib) Antagonistes du BCL2 (ex: ABT 199)

25 Lymphocytose transitoire avec ITK Données avec IbruAnib ALC = absolute lymphocyte count SPD = sum of the products of lymph-node diameters Révision des critères de réponses IWCLL Nouvelle catégorie: «RP avec lymphocytose» Cheson et al, JCO 2012 Byrd et al., NEJM 2013

26 Étude RESONATE Phase III, open-label, randomized, multicenter study Patients with previously treated CLL or SLL; not appropriate for purine analogue treatment n = 391 R A N D O M I ZE 1:1 Oral ibrutinib 420 mg once daily* n = 195 *Until PD or unacceptable toxicity IV ofatumumab 12 doses over 24 weeks* n = 196 *Initial dose of 300 mg followed by 2000 mg weekly for 7 weeks and then every 4 weeks for 16 weeks Stratification according to: Disease refractory to purine analog chemoimmunotherapy (no response or relapsed within 12 months Presence or absence of the 17p13.1 deletion E N D O F ST U D Y Crossover to ibrutinib 420 mg with IRC confirmed PD after end of study (n = 57) Byrd JC, et al. N Engl J Med 2013;369:32

27 Byrd JC, et al. N Engl J Med 2013;369:32

28 Byrd JC, et al. N Engl J Med 2013;369:32

29 Étude RESONATE patients avec LLC ou SLL réfractaire / récidivante Tous avec délétion 17p 1 4 lignes de traitement Réponse globale (incluant RP-L): 83% SSP (12 mois): 79% O Brien et al, ASH 2014, résumé 327

30 Accès à l ibrutinib en 2 ligne au Québec Pour les personnes qui ne sont pas admissibles à recevoir un traitement ou une réadministration d'un traitement contenant un analogue des purines pour l'une des raisons suivantes : état de santé trop précaire notamment en raison d'un âge avancé, d'une fonction rénale altérée ou d'un score CIRS 6; intervalle sans progression de < 36 mois à la suite d'un traitement combinant la fludarabine et le rituximab; délétion 17p; intolérance sérieuse; et dont le statut de performance selon l'ecog est de 0 ou 1. La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes subséquentes, le médecin devra fournir la preuve d'un effet clinique bénéfique par l'absence de progression de la maladie. Le statut de performance selon l'ecog doit demeurer à 0 ou 1. L'autorisation est donnée pour une dose maximale quotidienne de 420 mg.

31 Accès à l ibrutinib en 1 e ligne au Québec Pour les patients avec LLC présentant une délétion 17p : - symptomatiques et nécessitant un traitement et - dont le statut de performance selon l'ecog est de 0 ou 1. La durée maximale de chaque autorisation est de 4 mois. Lors des demandes subséquentes, le médecin devra fournir la preuve d'un effet clinique bénéfique par l'absence de progression de la maladie. Le statut de performance selon l'ecog doit demeurer à 0 ou 1. L'autorisation est donnée pour une dose maximale quotidienne de 420 mg.

32 Place de la greffe Une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques est classiquement considérée pour les patients âgés de 65 ans qui répondent à certains critères: Patients avec une maladie réfractaire à la fludarabine ou récidivante à l intérieur de 12 mois après la fin d un traitement avec un analogue de purine Patients avec une maladie récidivante moins de 3 ans après un traitement comprenant de la fludarabine associée à un autre agent de chimio(immuno)thérapie Patients avec une délétion 17p ou mutation p53 qui requièrent un traitement. L avenue des ITK va-t-elle entrainer une révision des critères de greffe?

33 Conclusion La LLC une «vielle maladie» revisitée Traitement en révoluaon Philosophie de traitement en mouvance