Document 3 : La protéine gp120 une molécule clé pour la pénétration du virus dans la cellule hôte

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1 2. Les espoirs pour un vaccin anti-vih. Pages 416/417. Dans le cas du virus du SIDA, il s'agit de trouver un vaccin contre un virus alors que naturellement ce virus n'est pas vaincu par les défenses immunitaires de l'organisme. Peu de temps après la contamination, le VIH se retrouve dans les ganglions lymphatiques où il infecte et détruit de nombreux lymphocytes et macrophages. Plus tard, le VIH se "réfugie"dans des organes comme le cerveau où les lymphocytes pénètrent peu, il passe des cellules infectées vers des cellules saines, il mute constamment et rapidement (nous avons vu au début de cette partie "Immunologie" que dans les prémisses de la phase asymptomatique, le nombre de formes virales mutées ou variants augmente fortement). Par ailleurs, chez VIH1 par exemple, les protéines GP120 et GP41, qui réagissent avec les récepteurs membranaires des cellules-cibles ont des sites constants, véritablement "cachés" par des replis de la molécule protéique. Extrait d un sujet de bac : Document 3 : La protéine gp120 une molécule clé pour la pénétration du virus dans la cellule hôte Fixation de la protéine gp120 sur le LT4 Représentation schématique des molécules La protéine gp120 se fixe au récepteur CD4 et à un récepteur associé à CD4 pour pénétrer dans la cellule hôte. La partie de gp120 responsable de cette fixation présente une séquence peptidique très constante d'un virus à l'autre. Le site de fixation de gp120, lorsque le VIH est libre dans le plasma, est dissimulé par une boucle dite hypervariable : d'une souche de virus à l'autre sa séquence change. Pendant un très court laps de temps (juste avant la fixation) le site de fixation de gp120 n'est plus dissimulé par la boucle hypervariable. Quant aux autres protéines virales, ce sont justement celles qui sont le plus variable en raison de mutations fréquentes. Ainsi, une des difficultés de la mise au point d'un vaccin est d'identifier une protéine invariable et accessible à la surface du virus. Plusieurs essais thérapeutiques sont actuellement en cours, qui utilisent des préparations variées (protéines d'enveloppe GP120, virus recombinants). Les chercheurs sont confrontés à plusieurs difficultés :

2 Absence d un modèle animal : le chimpanzé peut être infecté par le VIH, mais ne développe pas la maladie et le macaque, bien que développant une maladie proche du SIDA humain, due au VIS, n'est pas sensible au VIH. Difficulté d introduire un virus atténué qui risque, par mutation, de revenir pathogène Un virus en mutation constante qui présente des protéines de surface très variables. Des Ac neutralisants peu efficaces qui n atteignent pas les protéines importantes de surface Remarque : Dans le cas du SIDA ce sont les LTc les plus efficaces dans l élimination des cellules infectées. C est dans cette direction que se font les recherches actuelles. Un sujet : 3. Le phénotype immunitaire. a) Une évolution au fil de la vie. Le phénotype immunitaire correspond à l ensemble des cellules immunitaires : l ensemble des clones de LB et de LT spécifiques, des cellules mémoires, des éléments effecteurs actifs (les LTc, les Anticorps, les plasmocytes) présents à un moment donné. Ce phénotype dépend d interactions complexes avec le génotype et l environnement, il évolue en permanence. Avant la naissance le fœtus ne possède aucun Système Immunitaire fonctionnel, il possède une immunité passive liée à la présence des Ac de la mère. Après la naissance, progressivement (les 1er mois) le S.I. de l enfant devient fonctionnel, il possède une immunité active. Ce phénotype évolue au cours du temps. Exemple du SIDA : (sujet de Bac ): Document : anticorps anti-vih détectés dans le sérum d'enfants nés de mère séropositive. Au moment de la naissance de l'enfant, le système immunitaire est non fonctionnel. Il ne devient capable de produire des anticorps que quelques mois plus tard. La protection immunitaire est jusque-là assurée par les anticorps maternels dont le taux est maximal au moment de la naissance. Les molécules d'anticorps sont des protéines dégradées naturellement au bout de 3 à 5 mois.

3 On suit l'évolution du taux d'anticorps anti-vih sur une période de 15 mois chez des enfants nés de mères séropositives. Suivant les résultats obtenus à 10 mois, les enfants sont séparés en deux groupes. Les graphiques ci-dessous montrent l'évolution du taux d'anticorps pour chaque groupe. Groupe 1 : Les Ac anti VIH transmis par la mère, séropositive, sont au max au moment de la naissance puis diminuent progressivement et s éliminent au bout de 5 mois. Il est séronégatif. Groupe 2 : Idem mais, il n y a pas de disparition des Ac au bout de 5 mois, ceux-ci ré augmentent, l enfant produit alors ses propres Ac : il est porteur du virus qui stimule son SI qui réagit en produisant des Ac : Il est séropositif. Au cours de la vie, les clones de lymphocytes seront sélectionnés par les différents Ag rencontrés. Il en résulte une évolution permanente du phénotype immunitaire en fonction de l environnement antigénique. La vaccination accélère artificiellement cette évolution du phénotype Cette évolution des cellules immunitaires (sélection clonale, amplification et différentiation) en fonction de la présence d un Ag naturel ou modifié (vaccin) correspond à une immunité acquise que l on oppose à l immunité innée comme la phagocytose. Le phénotype immunitaire d un individu évolue en même temps qu évolue son environnement. b) Un déterminisme génétique complexe. (hors programme) Le phénotype immunitaire correspond aux clones de LB et LT qui possèdent des récepteurs protéiques membranaires variés. On estime qu il existe des centaines de millions de récepteurs membranaires (protéines) différents (T, B) pour à gènes chez l homme.

4 Ce paradoxe s explique par des mécanismes génétiques originaux qui conduisent à un phénotype immunitaire qui évolue en permanence sous l effet du programme génétique. Le génome produit (via des mécanismes complexes) en permanence des clones nouveaux de lymphocytes (récepteurs T et anticorps membranaires différents) qui font évoluer le phénotype. La fabrication des récepteurs «T» et des anticorps membranaire se fait à partir de recombinaisons génétiques aléatoires. Gènes des anticorps. V1 V2 V3 V4 V5 V6 V7 C Fragments de gènes de la partie variable Gène de la partie constante Transcription Combinaison génétique aléatoire V1 C V4 C V6 C V7 C ARNm correspondant à un gène d Ac dans 3 lymphocytes B de spécificité différente. Remarque : Les clones de lymphocytes possédant des récepteurs capables de reconnaître des marqueurs identitaires de l individu (CMH) sont éliminés.

5 Devoir Maison Préparation au DS (à rendre). Réponse immunitaire à l hépatite B L hépatite B est due à un virus qui pénètre dans le cellules du foie. Cette maladie se traduit par un dysfonctionneme hépatique dû à une nécrose du foie. (lyse des cellules hépatiques). Doc.1 : Quelles sont les cellules cibles du virus de l hépatite? Schématisez le cycle de développement de ce virus. Quelle hypothèse pouvez-vous faire quant à l origine de la destruction des cellules hépatiques? Analysez le document 2a. Interprétez le. Quelle hypothèse pouvez-vous émettre quant à la nature précise des effecteurs immunitaires mis en évidence dans ce document? Analysez le document 2b. Confirme-t-il votre hypothèse? Réalisez un schéma légendé précis des résultats pour l interpréter. Quel type de réponse immunitaire ces documents caractérisent-ils? Pb : quelle est l origine des effecteurs de cette réponse? Rappelez la nature des cellules étudiées. Pourquoi réalise-t-on cette expérience avec les macrophages de son vrai jumeau? Analysez les résultats obtenus. Interprétez-les. Réalisez un schéma expliquant les résultats des cultures 4 et 5.

6 Quel est le principe de cette expérience : pourquoi utiliser de la thymine radioactive? Analysez les résultats. Interprétez les. Réalisez un schéma précis et l égendé de la photo 4b. Quel type de réponse immunitaire ces documents caractérisent-ils? Confirment-ils votre hypothèse sur l origine de la nécrose du foie? Il existe un vaccin contre l hépatite B qui est une suspension inactivée d Ag HBs. Le doc.5 représente la courbe de réponse à cette vaccination. Justifiez la constitution du vaccin contre l hépatite B. Analysez le document. Pourquoi doit-on effectuer des rappels de vaccination? Que se passera-t-il si l organisme de la personne vaccinée est mis en contact avec le virus? Quelle propriété du système immunitaire est-elle mise en évidence par le principe vaccinal? Sur quel type de cellules repose-t-elle? Quelle est leur origine? Mise en relation : En utilisant comme modèle le document de synthèse distribué en cours, réalisez un schéma de synthèse illustrant la réponse de l organisme au virus de l hépatite B.

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