Chapitre V : SYNTHÈSE ET DOSAGE DE L ASPIRINE. Leçon I SYNTHESE

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1 hapitre V : SYNTHÈSE ET DSGE DE L SPIRINE Ex1. Préparatio idustrielle de l aspirie Leço I SYNTHESE Das u autoclave, o traite 282 kg de phéol par la quatité stœchiométrique d hydroxyde de sodium e solutio cocetrée. distille l eau formée. obtiet quatitativemet u dérivé. est traité par le dioxyde de carboe sous ue pressio de 6 bars à 130. o obtiet, avec u redemet de 96%, u dérivé B. E traitat B, e solutio aqueuse par l acide sulfurique, o fait apparaître l acide salicylique ou acide (ortho)-hydroxybezoïque qui précipite. près filtratio, et purificatio par sublimatio, o obtiet 380 kg d acide salicylique. L acide salicylique est e totalité traité par 290 kg d ahydride éthaoïque e présece d acide sulfurique. Par refroidissemet, l aspirie cristallise. Séparée par filtratio, lavée et séchée, l aspirie obteue a ue masse de 477kg. 1. Doer la formule de et l équatio-bila de sa formatio. De quel type de réactio s agit-il? 2. Doer la formule de B. Justifier le passage de B à l acide salicylique. De quel type de réactio s agit-il? 3. Détermier le redemet de la trasformatio de B e acide salicylique purifié. 4. Doer l équatio-bila de la trasformatio de l acide salicylique e aspirie. Quel est le rôle de l acide sulfurique? 5. Détermier le redemet de l acétylatio de l acide salicylique. 6. Quel est le redemet global de la trasformatio du phéol e aspirie? 1. Réactio du phéol avec l'hydroxyde de sodium : 6 H 5 H + ( Na + + H - ) ( 6 H Na ) + H 2 phéol est du phéate de sodium phéol H Na Phéate De sodium ette réactio est ue réactio acide base. Le phéol est u acide faible, la réactio est redue totale car l'eau est évacuée au fur et à mesure de sa formatio. 2. Par actio du dioxyde de carboe, à chaud et sous pressio, o obtiet le composé B qui est du salicylate de sodium Na H B est dissous das l'eau : - + Na + H L'io salicylate est ue base faible : e présece d'acide sulfurique il y a formatio de l'acide cojugué, l'acide salicylique. La réactio est ue réactio acido-basique. - H H + H H 2 H 82

2 3. traite ue masse m de phéol, ce qui correspod à ue quatité de matière = M m, M masse molaire du phéol M = 94 g.mol -1 m = g = 94 = mol D'après les équatios bila, 1mol de phéol doe 1mol de B qui doe 1mol d'acide salicylique. redemet de la formatio de B : 96% doc B = 0,96. Si la formatio d'acide salicylique a u redemet de 100% o doit obteir ue quatité d'acide égale à B obtiet ue masse m' d'acide salicylique, ce qui correspod à ue quatité de matière ' : ' = M, M' masse molaire de l'acide salicylique ' quatité obteue Redemet : dt B R = = quatité théorique ' pplicatio umérique : B = 0,96x3, B = 2, mol M' = 138 g.mol -1 ; m' = g ' = ' = 2, mol 138 2, dt R = 2, R dt = 0,955 E résumé : 96% R dt = 95,5% phéol B acide salicylique 4. Trasformatio de l'acide salicylique e aspirie : Das cette réactio, l'acide sulfurique est u catalyseur. 5. fait réagir ' = 2, mol d'acide salicylique. D'après l'équatio bila, 1mol d'acide salicylique réagit avec ue mole d'ahydride acétique et o obtiet 1mol d'aspirie. quatité d'ahydride das m'' = 290 kg : '' = M m' '' ' M'' masse molaire de l'ahydride : M'' = 102 g.mol '' = '' = 2, mol 102 ' < ' : l'acide salicylique est e défaut : il limite la réactio et la quatité 83

3 d'aspirie obteue avec u redemet de 100% serait égale à '. a Quatité réellemet obteue a : a = M m a M a masse molaire de l'aspirie M a = 180g.mol -1 m a masse obteue : m a = g a = 180 a = 2, mol 2, dt a dt redemet de la réactio : R = R = ' 2, R dt = 0,964 E résumé : R dt = 96,4% cide salicyque + ahydride acétique aspirie 6. E observat la suite des opératios et des équatios bila, o devrait obteir ue quatité d'aspirie égale à la quatité de phéol. 2, dt a dt Redemet : R = R = R dt = 0, Le redemet global de la trasformatio du phéol e aspirie est de 88,3% 84

4 Ex2. Formatio d ue amide Das u ballo sec, o itroduit eviro 20 ml d acide éthaoïque qui joue le rôle de solvat puis 9,3 g d ailie. près additio de 10 ml d ahydride éthaoïque, o adapte u réfrigérat et o chauffe pedat 20 mi. près refroidissemet, o verse das l eau froide, ce qui etraîe la cristallisatio d u dérivé que l o sépare par filtratio. près filtratio, lavage à l eau et séchage, le solide obteu a ue masse de 12,7g. 1. Doer l équatio-bila de la réactio effectuée. 2. Préciser les sites réactioels de chacu des réactifs mis e jeu e idiquat leur ature. Représeter au moye de flèches courbes les déplacemets des doublets d électros qui sot à l origie de la ouvelle liaiso formée. 3. ommet omme t-o cette ouvelle liaiso? quelle est la foctio chimique du composé aisi préparé? 4. Sachat que la desité de l ahydride éthaoïque est d=1,082, détermier quel est le réactif e excès. 5. alculer le redemet de l opératio effectuée. Note sur le réfrigérat : voir schéma das le livre de l élève page 141 Sous l actio de la chaleur, certais réactifs, solvat, ou produits se vaporiset. Ils s échappet das u tube vertical costammet refroidi. Ils se codeset et retouret das le milieu réactioel 1. Equatio bila de la réactio etre l'ailie 6 H 5 NH 2 et l'ahydride éthaoïque (H 3 ) 2 : 2 6 H 5 NH 2 + (H 3 ) 2 H 3 NH 6 H 5 + (H H 5 NH + 3 ) + éthaoate de bezylammoium 2. ette réactio est ue réactio totale : il y a formatio de l'amide et d'acide éthaoïque qui est aussitôt trasformé e io éthaoate par réactio avec la foctio basique de l'ailie. 3. L'ailie réagit e tat que réactif ucléophile e attaquat l'u des sites électrophiles de l'ahydride. H 3 H 3 NH 2 4. La liaiso formée est ue liaiso peptidique. Le composé est ue amide. NH 85

5 5. desité de l'ahydride : d = 1,082 d= m m eau m, masse de 10mL d'ahydride, m eau = 10g, masse de 10 ml d'eau m = d.m eau m = 1,082x10 m = 10,82 g quatité de moles correspodate : = M m M masse molaire de l'ahydride M = 4M() + 6M(H) + 5M() M = M = 134 g.mol -1 10,82 = = 8, mol 134 masse d'ailie m' = 9,3g ; M' masse molaire de l'ailie M' = 6M() + 7M(H) +M(N) M' = M' = 93 g.mol -1 9,3 quatité d'ailie : ' = ' M m' = ' = 1, mol ' 93 L'équatio bila de la réactio motre qu'ue mole d'ahydride réagit avec deux moles d'ailie. ' < 2 : l'ailie est e défaut, l'ahydride e excès. Il va e rester ( - ' ) mol 2 6. Redemet de la réactio :à partir d'ue mole d'ailie o devrait obteir ue mole de composé. quatité attedue = ' masse correspodate : m = M M = 8M() + 9M(H) + M() + M(N) M = M = 135 g.mol -1 m = 1, x135 m = 13,5 g masse obteue : m = 12,7 g 12,7 redemet : Rdt = R m m dt = R dt = 0,94 13,5 Le redemet de la préparatio est de 94% 86

6 Ex3. spirie et essece de Witergree 1) L essece de Witergree est le salicylate de méthyle. Ecrire l équatio de so hydrolyse. omparer à celle de l aspirie. 2) Le pka de l acide acétylsalicylique est de l ordre de 3,5. a) Das l estomac, le ph est voisi de 2. Sous quelle forme prédomiate l aspirie se présete-t-elle? Evaluer les pourcetages de chacue des formes.. b) la forme précédete est liposoluble et peut traverser la barrière stomacale. Elle se retrouve alors das u milieu dot le ph est voisi de 7. répodre aux mêmes questios que das a. L aspirie pourra-t-elle retraverser la barrière stomacale das l autre ses? 3) Le salicylate de méthyle etre das la compositio de pommades cotre la douleur musculaire. Le pka de ce composé est de l ordre de 12. Pourquoi est-il utilisé de préférece à l aspirie das les pommades? 1) L hydrolyse du salicylate de méthyle (S) et celle de l acide acétylsalicylique (H) coduiset toutes les deux à l acide salicylique (H ). 2) a) L acide acétylsalicylique das u milieu aqueux est e équilibre avec sa base cojuguée. a : 3) H + H2 - + H 3 +, avec pka = 3,5. ph = 2 o a ph < pka 1, la forme prédomiate est doc la forme acide (voir chapitre cides/bases). [ ] [ ] [ ] ph = pka + log log = 2 3,5 = 1,5 [ H] [ H] H + 1 = [ H] [ - ] + [H] = qui peut s écrire [ ] [ ] = 10-1,5 = 3, [ H] H = d où [ ] 0, 969 [ ] Soit : H [ ] = 97% = 3 % b) près la traversée de la barrière stomacale, H se trouve alors das u milieu de ph = 7 ette fois ci c est - qui est prédomiat. Par le même calcul o trouve : [ H ] [ ] = 0,03% = 99,97 % E pratique le composé est sous forme de -, espèce prédomiate qui est pas lipo soluble et e peut doc pas retraverser la paroi stomacale das l autre ses. 3) Le ph de la peau est égal à 7 ou légèremet acide. ce ph c est la forme acide qui prédomie (le couple à cosidérer est celui qui fait iterveir la foctio phéol de pka = 12). ette forme est liposoluble et peut doc traverser sas 87

7 difficulté la couche graisseuse de la peau. u cotraire, avec l aspirie à ce ph c est la forme basique - o liposoluble, qui prédomie : la péétratio est doc difficile. est pourquoi e pommade o choisira le salicylate de méthyle (essece de Witergree). Ex4.Sythèse du paracétamol _ Doées: Température de fusio du paracétamol: 168. Masse volumique de l'ahydride acétique: µ = 1080 g. L -1. Le paracétamol est u médicamet dot les propriétés sot voisies de celles de l'aspirie. le prépare par actio du para-amiophéol (ou l-amio-4-hydroxybezèe) sur l'ahydride acétique selo l'équatio-bila : H NH 2 + (H 3 ) 2 H NH H 3 + H 3 H Descriptio du mode opératoire itroduit das u erlemeyer 6,0 g de para-amiophéol, 50 ml d'eau et 4 ml d'acide acétique pur. a) Le mélage est placé sous agitatio das u bai-marie à 80 pedat 10 miutes. Le para-amiophéol est alors dissous. La solutio est rameée à la température ambiate e plogeat l'erlemeyer das u bai d'eau froide. b) ajoute alors millilitre par millilitre u volume de 8 ml d'ahydride acétique. refroidit et o atted la cristallisatio totale. filtre sur etooir de Bücher et o sèche les cristaux sur papier filtre. Ue mesure du poit de fusio des cristaux obteus doe 166 c) Les cristaux précédets sot alors itroduits das u erlemeyer et dissous das 40 ml d'eau bouillate. La solutio obteue est placée das u bai d'eau glacée pedat 20 miutes. Les cristaux obteus sot filtrés sur Bücher et séchés. La masse obteue par pesée est de 5,1 g et la mesure du poit de fusio doe 168. Questios: 1) - Quels réactifs et quels groupes foctioels sot-ils susceptibles de réagir avec l'ahydride acétique? - Quelle caractéristique commue ces réactifs présetet-ils? 88

8 - Pourquoi la réactio qui a effectivemet lieu est-elle celle idiquée das l éocé? 2) - alculer e moles les quatités de para-amiophéol et d'ahydride acétique utilisés. - Quel est le réactif e excès? 3)- Pourquoi la température de fusio relevée à la fi du paragraphe b) 'est-elle pas 168? - ommet se omme la techique opératoire décrite au paragraphe c)? quoi sert-elle? - Qu idique la température de 168 obteue après l opératio c)? 4) - Détermier, à partir des doées umériques, le redemet de la réactio de sythèse du paracétamol. - Pourquoi le redemet est-il pas de 100%? H 3 1)- L ahydride acétique peut réagir avec : H 3 - le groupe NH 2 de la foctio amie suivat ue réactio rapide et totale e doat u amide, le paracétamol. - H H suivat ue réactio rapide et totale e doat l acide acétique. - le groupe H de la foctio phéol présetat des aalogies avec la foctio alcool, avec formatio d ue foctio ester. - N du groupe NH 2, de H 2 et du groupe H sot des sites ucléophiles, les 3 réactifs sot doc des réactifs ucléophiles pouvat réagir avec le carboe foctioel de l ahydride qui est u site électrophile. - La réactio se fait sélectivemet sur la foctio amie car ue amie est plus ucléophile qu u phéol et que la molécule d eau. 2) Quatités de para-amiophéol P et d'ahydride acétique - para-amiophéol 6 H 4 NH 2 H M P = 109 g.mol -1 6 M m P = P P = 5, mol P 109 P = - ahydride acétique (H 3 ) 2 M = 102 g.mol -1 soit V le volume d'ahydride acétique et m sa masse 89

9 m = µ.v et V M m 3 µ = = = = 8, mol M 102 D après l équatio-bila, ue mole de para-amiophéol réagit avec ue mole d ahydride acétique, or > P doc le réactif e excès est l ahydride acétique. 3) - La température de fusio relevée à la fi du paragraphe b) est 166 et o celle du paracétamol car le produit obteu est pas pur, il cotiet des impuretés e petite quatité. - La techique opératoire du paragraphe c) est la recristallisatio. Elle sert à purifier le produit obteu. Le paracétamol est très soluble das l eau bouillate et très peu das l eau froide. dissout les cristaux das l eau bouillate, le paracétamol et les impuretés sot dissoutes ; o laisse refroidir letemet, le paracétamol cristallise et les impuretés état plus solubles das l eau froide que le paracétamol restet e solutio. - La température de fusio du produit obteu après recristallisatio est celle du paracétamol, le produit obteu peut doc être cosidéré comme pur. 4) redemet r de la réactio Soit P le paracétamol m m r = Pobteu or m P théorique = P théorique. M P P théorique et (P) théorique est la quatité de paracétamol obteu si tout le paramiophéol, qui est le réactif e défaut,a réagi doc P théorique = P e déduit m.m P obteu r = M P = M( 8 H 9 N) = 151 g.mol -1 P P r 5,1 = 5, r = 0,61 le redemet est de 61% 151 Le paracétamol est très peu soluble das l eau froide ; mais ue petite partie s est dissoute et a été perdue lors des deux filtratios ; d autre part puisqu il y avait des impuretés, ue petite quatité de para-amiophéol a pas réagi, ce qui explique u redemet iférieur à 100% 90