1. AMM récentes et prix fixés. 2. AMM récentes et prix en attente. Bévacizumab Avastin IV Roche. Rituximab Mabthéra SC Roche

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1 Informations médico-économiques sur nouveaux traitements anticancéreux Pilotage : Coordination Observatoire Cancer BPL Validation : OMEDIT B et OMEDIT PL. Groupe Médico Economique Cancer BPL Version / bis Juillet AMM récentes et prix fixés Bévacizumab Avastin IV Roche Extension d indication AMM européenne le 31/07/2014 : en association au paclitaxel, au topotécan ou à la doxorubicine liposomale pégylée «chez les patientes adultes atteintes d un cancer épithélial de l ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en récidive, résistant aux sels de platine, qui n ont pas reçu plus de deux protocoles antérieurs de chimiothérapie et qui n ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d autres inhibiteurs du VEGF ou d autres agents ciblant le récepteur du VEGF. Extension d indication AMM européenne le 24/10/2012 : en association au carboplatine et à la gemcitabine, est indiqué chez les patientes adultes atteintes d un cancer épithélial de l ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, en première récidive, sensible aux sels de platine et qui n ont pas été préalablement traitées par du bevacizumab ou d autres inhibiteurs du VEGF ou d autresagents ciblant le récepteur du VEGF. - Posologie : 10 mg/kg J1J15 en association au paclitaxel, au topotécan (administré chaque semaine) ou à la doxorubicine liposomale pégylée, ou bien 15 mg/kg J1J22 en association avec le topotécan (administré aux jours 1-5, toutes les 3 semaines). Traitement en 1 ère récidive sensible aux sels de platine : 15 mg/kg J1J22. - Etude de phase III AURELIA (MO22224) dans le cancer de l ovaire en rechute, résistant aux sels de platine. Etude de phase III OCEANS (AVF4095g) dans le cancer de l ovaire en première récidive, sensible aux sels de platine. - SMR important, ASMR V (avis HAS le 01/04/2015). - Prix en vigueur (JO du 08/04/2015) : 913,748 (400mg/16 ml) et 248,311 (100mg/4 ml) Coût moyen au mois* (10 mg J1J15 ou 15 mg J1J2) x 10 x 62 (F)/14 x 365/12= 3 077,1 HT - Recommandation temporaire d utilisation publiée le 25/06/2015 concerne l utilisation hors AMM d Avastin dans le traitement de la DMLA dans sa forme néovasculaire. Elle entrera en vigueur à compter du 1er septembre AMM récentes et prix en attente Rituximab Mabthéra SC Roche AMM européenne le 21/03/2014 : chez les patients adultes dans les lymphomes non-hodgkiniens (LNH) : - en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients présentant un lymphome folliculaire de stade IIIIV n ayant jamais été précédemment traités. - en traitement d entretien est indiqué chez les patients présentant un lymphome folliculaire répondant à un traitement d induction. Observatoire du Cancer Informations médico économiques sur nouveaux traitements anticancéreux Version

2 - en association à une chimiothérapie "CHOP" (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone) pour le traitement des patients présentant un lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif.» - Posologie : La dose recommandée de MabThera en formulation sous-cutanée utilisée chez des patients adultes consiste en l injection sous-cutanée d une dose fixe de mg, quelle que soit la surface corporelle du patient. Avant de commencer les injections sous-cutanées de MabThera, tous les patients doivent toujours recevoir auparavant une dose complète de MabThera par perfusion intraveineuse, en utilisant la formulation intraveineuse de MabThera - Etude de phase III SABRINA (BO22334 Davies et al The Lancet Oncol 2014) - SMR important, ASMR V (avis HAS du 09/07/2014). La nouvelle formulation sous-cutanée de MABTHERA est un complément de gamme de la formulation intraveineuse de MABTHERA actuellement disponible. - Déclaration de commercialisation non communiquée (site ANSM 22/06/2015). - En attente de l inscription au remboursement. - En attente de l agrément aux collectivités. Nab-Paclitaxel Abraxane IV, formulation de nanoparticules liées à l albumine. Celgène Extension AMM européenne le 20/12/2013 : Abraxane en association avec la gemcitabine est indiqué dans le traitement de première ligne de l adénocarcinome du pancréas métastatique chez les patients adultes. - Posologie : La dose recommandée d Abraxane en association avec la gemcitabine est de 125 mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La dose concomitante recommandée de gemcitabine est de mg/m2 administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes. - Etude de phase III MPACT (CA046), Daniel D. Von Hoff N Engl J Med 2013; 369: SMR important, ASMR IV (avis HAS du 15/10/2014) pour la spécialité en flacon de 100 mg - SMR important, ASMR V (avis HAS du 29/10/2014) pour la spécialité en flacon de 250 mg qui est un complément de gamme. - Flacons de 100 mg et de 250 mg : Non agréé Collect à la date du dans l'indication «Adénocarcinome du pancréas» (demande d'agrément à l'étude). Site internet vidal optimal juin Flacon de 250 mg : Non agréé Collect à la date du (demande d'agrément à l'étude). Site internet vidal hoptimal juin Panitumumab Vectibix Roche Extension AMM européenne le NC/03/2015 : en première ligne en association avec un protocole FOLFOX ou FOLFIRI. - Posologie : La dose recommandée de Vectibix est de 6 mg/kg de poids corporel administrée une fois toutes les deux semaines. - Etude de - Avis HAS en attente pour la nouvelle extension d AMM - Non agréé aux collectivités pour la nouvelle extension - En attente de prix pour l indication Ramucirumab Cyramza IV Lilly ATU de cohorte le 30/10/2014 : Cyramza en association avec le paclitaxel, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d un adénocarcinome gastrique ou de la jonction gastro-oesophagienne, localement avancé Observatoire du Cancer Informations médico économiques sur nouveaux traitements anticancéreux Version

3 non résécable ou métastatique, dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine, et après un traitement par Herceptin en cas de surexpression HER2 de la tumeur, et présentant un performance status ECOG de 0 ou 1. - Posologie: ramucirumab 8 mg/kg J1, J15 + paclitaxel 80 mg/m² J1, J8, J15 d un cycle de 28 jours ramucirumab 8 mg/kg J1, J15 en monothérapie - Etude RAINBOW (ASCO-GI: Wilke H et al. J Clin Oncol 2014; 32, suppl 3 Abstr LBA7). AMM européenne le 19/12/2014 : Cyramza, en association avec le paclitaxel, est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d un cancer gastrique ou d un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne avancés dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine et de fluoropyrimidine. Cyramza en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients adultes atteints d'un cancer gastrique ou d'un adénocarcinome de la jonction gastro-oesophagienne avancés dont la maladie a progressé après une chimiothérapie à base de sels de platine ou de fluoropyrimidine et pour lesquels un traitement en association avec le paclitaxel n est pas approprié. - Posologie: ramucirumab 8 mg/kg J1, J15 + paclitaxel 80 mg/m² J1, J8, J15 d un cycle de 28 jours ramucirumab 8 mg/kg J1/J15 en monothérapie - Etude de phase III RAINBOW (Wilke H et al, Lancet Oncology, Volume 15, No. 11, p , Octobre 2014) Etude de phase III REGARD (Fuchs CS et al Lancet, The, , Volume 383, Numéro 9911, Pages 31-39) - Avis HAS en attente - Non agréé aux collectivités, demande d inscription (HAS 29/04/2015) - En attente de prix pour le remboursement Ponatinib Iclusig VO Celgène AMM européenne le 01/07/2013 : traitement de la : o leucémie myéloïde chronique (LMC) en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique, qui présentent une résistance au dasatinib ou au nilotinib ; une intolérance au dasatinib ou au nilotinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I o leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie (LAL Ph+), qui présentent une résistance au dasatinib ; une intolérance au dasatinib et pour qui un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié ; ou qui expriment la mutation T315I. ATU de cohorte le 11/04/2014 : idem AMM européenne - SMR important (avis HAS du 21/01/2015) - ASMR (avis HAS 21/01/2015) : - V en l absence de mutation T315I, ICLUSIG n apporte pas d ASMR dans la stratégie thérapeutique actuelle de la LMC toutes phases chez les patients précédemment traités par un ou plusieurs inhibiteurs de la tyrosine kinase et pour lesquels l'imatinib, le nilotinib et le dasatinib ne sont pas considérés comme des traitements appropriés. - IV en l absence de mutation T315I, ICLUSIG apporte une ASMR mineure dans la stratégie thérapeutique actuelle de la LAL Ph+ en cas de résistance ou d intolérance au dasatinib et lorsqu un traitement ultérieur par imatinib n'est pas cliniquement approprié. - III en présence de la mutation T315I, ICLUSIG apporte une ASMR modérée en termes d efficacité chez les patients LMC toutes phases ou LAL Ph Inscription sur la liste dite de rétrocession (CNAMTS du 07/05/2014) - Non agréé aux collectivités Observatoire du Cancer Informations médico économiques sur nouveaux traitements anticancéreux Version

4 Cabozantinib Cometriq VO TMC Pharma Services Ltd AMM européenne le 21/03/2014 : cancer médullaire de la thyroïde (CMT), localement avancé ou métastatique, progressif et non résécable de l adulte Posologie : 140 mg une fois par jour. - Etude Exam : J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 5508). - SMR important, ASMR IV (avis HAS du 03/12/2014) - Non commercialisé en France Céritinib Zykadia VO Novartis Pharma Demande d AMM déposée le 05/03/2014 auprès de l EMA : traitement des patients adultes traités précédemment et qui présentent une mutation ALK, avec un CBNPC localement avancé ou métastatique. ATU de cohorte le 12/09/2014 : traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) localement avancé ou métastatique chez des patients pré-traités par crizotinib présentant un réarrangement du gène ALK (ALK positif), ne pouvant être inclus dans un essai clinique en cours avec le céritinib et pour lesquels il n existe pas d alternative thérapeutique appropriée. - Posologie : 750 mg (5 gélules) par voie orale, une fois par jour tous les jours. - Etude de phase I (CLDK378X2101) Shaw AT, N Engl J Med 2014, 370: AMM européenne le 06/05/2015 : traitement du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) avancé avec réarrangement du gène anaplastic lymphoma kinase (ALK)-positif chez les patients adultes préalablement traités par crizotinib. - Posologie: 750 mg (5 gélules) par voie orale, une fois par jour tous les jours à la même heure. - Etude de phase I ASCEND-1: E. Felip et al. Annals of Oncology (2014) 25 (suppl_4): iv426-iv /annonc/mdu349. J Clin Oncol (ASCO Annual Meeting) 2014; 32 (Suppl): abstr Etude de phase II ASCEND-2 : MOK et al. Journal of Clinical Oncology, 2015 ASCO Annual Meeting (May 29 - June 2, 2015). Vol 33, No 15_suppl (May 20 Supplement), 2015: Avis HAS en attente - Non agréé aux collectivités - En attente de prix pour le remboursement Olaparib Lynparza VO Astra Zeneca Demande d AMM déposée le 25/09/2013 auprès de l EMA. Avis favorable du CHMP le 23/10/2014 : le traitement d'entretien, en monothérapie, des patientes adultes atteintes d un cancer de l'ovaire récidivant (y compris des trompes de Fallope ou péritonéal primitif) avec mutation BRCA sensibles au platine et qui sont répondeuses (réponse complète ou réponse partielle) à une chimiothérapie à base de platine. ATU de cohorte en juillet 2014 : traitement d'entretien des patientes adultes, atteintes d un cancer de l'ovaire récidivant (et des trompes de Fallope ou péritonéal primitif), ayant une mutation BRCA, en réponse (complète ou partielle) à une chimiothérapie à base de platine et qui, par ailleurs : o sont sensibles à la chimiothérapie à base de platine (la sensibilité au platine est déterminée par l absence de progression de la maladie après une période de 6 mois (183 jours minimum) suivant la dernière cure de Observatoire du Cancer Informations médico économiques sur nouveaux traitements anticancéreux Version

5 o o platine) ne peuvent pas être incluses dans un essai clinique en cours pour lesquelles il n existe pas d alternative thérapeutique appropriée mg-gelules - Posologie : 400 mg (8 gélules de 50 mg) prise deux fois par jour. - Etude AMM européenne le 16/12/2014 : Lynparza est indiqué en monothérapie pour le traitement d'entretien des patientes adultes atteintes d un cancer épithélial séreux de haut grade de l'ovaire, des trompes de Fallope ou péritonéal primitif, récidivant et sensible au platine avec une mutation du gène BRCA (germinale et / ou somatique) et qui sont en réponse (réponse complète ou réponse partielle) à une chimiothérapie à base de platine. - Posologie : 400 mg (8 gélules de 50 mg) prise deux fois par jour, soit une dose quotidienne de 800 mg. - Etude 19 de phase II. - Avis HAS en attente - Prise en charge selon les conditions définies à l'article L du code de la Sécurité sociale. Agrément aux collectivités et rétrocession par prolongation des conditions d'inscription au titre de l'atu de cohorte. Non remboursable (demande d'admission à l'étude) (VIDAL Données 01/06/2015). Nivolumab Opdivo IV Bristol-Myers-Squibb (BMS) ATU nominative : mélanome Pour les patients adultes atteints d un mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF qui ont échappé à un traitement par un inhibiteur BRAF et qui n ont pas reçu un traitement antérieur par ipilimumab (courrier ANSM envoyé aux prescripteurs ). ATU de cohorte le 22/12/2014 : traitement des patients adultes (> 18 ans) atteints d'un mélanome non résecable (stade III) ou métastatique (stade IV) o ayant échappé à ipilimumab pour les patients ne présentant pas de mutation BRAF600 o ayant échappé à ipilimumab et/ou à un inhibiteur BRAF pour les patients présentant une mutation BRAF600 Les patients doivent avoir un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et des fonctions d organes adéquates définies par des critères hématologiques et biochimiques. Compte tenu du délai de réponse, et des effets indésirables, le traitement est réservé aux patients ayant une espérance de vie supérieure à 3 mois. - Etudes justificatives : résultats d'une étude phase 1/1b et résultats intermédiaires d'une étude de phase 3. ATU de cohorte dernière modification le 17/06/2015 : Pour le traitement des patients adultes ( 18 ans) atteints d'un mélanome non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV) : - patients ne présentant pas de mutation BRAF V600 dès la première ligne de traitement - patients présentant une mutation BRAF V600 ayant échappé à un inhibiteur BRAF Traitement en monothérapie des patients adultes ( 18 ans) atteints d un cancer bronchique non à petites cellules (épidermoide et non épidermoide) de stade IIIb ou IV après échec d au moins une ligne de traitement à base de sels de platine. Pour les patients avec une mutation EGFR ou un réarrangement ALK, la maladie doit être en progression sous un traitement approuvé pour ces anomalies avant de recevoir Nivolumab. Les patients doivent avoir un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et des fonctions d organes adéquates définies par des critères hématologiques et biochimiques. Observatoire du Cancer Informations médico économiques sur nouveaux traitements anticancéreux Version

6 - Etudes justificatives : o Mélanome avancé: études de phase III CA209037, CA (CheckMate 066) et CA (CheckMate 067) o o CBNPC : études de phase III CA et CA209017, étude de phase II CA Etude de phase I d escalade de dose MDX AMM européenne le 19/06/2015 : mélanome avancé (dépêche APM 19/06/2015) - Posologie : - Etudes : CheckMate037 et CheckMate SMR et ASMR, avis HAS en attente Avis favorable du CHMP le21/05/2015 : pour le traitement du cancer bronchique non à petites cellules de type épidermoïde stade IIIb ou IV après échec d au moins une ligne de traitement à base de sels de platine. Obinutuzumab Gazyvaro IV Roche AMM européenne le 23/07/2014 : Gazyvaro est indiqué en association avec le chlorambucil pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) non précédemment traités, et présentant des comorbidités les rendant inéligibles à un traitement à base de fludarabine à pleine dose. - SMR important, ASMR III Avis HAS du 18/0/ En attente d agrément aux collectivités - Déclaration de commercialisation non communiquée (site ANSM 01/07/2015). Médicament orphelin: - Lymphome folliculaire et Lymphome de la zone marginale - Avis favorable le 13/05/2015 du COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) Lenvatinib Lenvima Eisai AMM européenne le 28/05/2015 : traitement des patients adultes atteint de carcinome thyroïdien différencié (papillaire, folliculaire, à cellules de Hürthle) localement avancé ou métastatique, réfractaire à l iode radioactif (IRA) et progressif. - SMR et ASMR en attente d avis HAS - Non commercialisé - Avis HAS du 3 juin 2015 portant sur l identification d alternatives thérapeutiques prises en charge par les régimes obligatoires de sécurité sociale de la spécialité LENVIMA 4 et 10 mg. ATU de cohorte en avril 2015 : Lenvima, est indiqué pour le traitement des patients adultes présentant un cancer différencié de la thyroïde réfractaire à l iode radioactif en progression et ayant reçu un traitement par sorafenib. - Posologie : la dose quotidienne recommandée de lenvatinib est de 24 mg en une prise par jour mg-gelule Médicament orphelin: - Carcinome Hépatocellulaire - Désigné le 19/03/2015 par le COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) Observatoire du Cancer Informations médico économiques sur nouveaux traitements anticancéreux Version

7 3. AMM en attente et/ou ATU Pembrolizumab Keytruda IV MSD France Demande d AMM déposée le 5 juin 2014 auprès de l EMA. ATU nominative : mélanome métastatique naïf ou prétraité par ipilimumab pour les patients adultes atteints d un mélanome non résécable ou métastatique avec mutation BRAF qui ont échappé à un traitement par un inhibiteur BRAF et qui n ont pas reçu un traitement antérieur par ipilimumab (courrier ANSM envoyé aux prescripteurs). ATU de cohorte le 19/08/2014 : traitement en monothérapie des patients adultes ( 18 ans) atteints d un mélanome non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV) o précédemment traité par ipilimumab o et après un traitement par inhibiteur de BRAF ou inhibiteur de MEK pour les patients présentant une mutation BRAFv600. Les patients doivent avoir un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et des fonctions d organes adéquates définies par des critères hématologiques et biochimiques. Compte tenu du délai de réponse, et des effets indésirables, le traitement est réservé aux patients ayant une espérance de vie supérieure à 3 mois et dont l état général est conservé. - Posologie : 2 mg/kg, administrée par voie intraveineuse (IV), sur une période de 30 minutes, toutes les 3 semaines. - Etude PN001 (EudraCT n et NCT ). ATU de cohorte modifiée en mars 2015 : Traitement en monothérapie des patients adultes ( 18 ans) atteints d un mélanome non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV) précédemment traités par inhibiteur de BRAF, pour les patients présentant une mutation BRAFv600 précédemment traités par ipilimumab, pour les patients ne présentant pas de mutation BRAFv600 Les patients doivent avoir un indice de performance ECOG de 0 ou 1, et des fonctions d organes adéquates définies par des critères hématologiques et biochimiques. Compte tenu du délai de réponse, et des effets indésirables (EI), le traitement est réservé aux patients ayant une espérance de vie supérieure à 3 mois et dont l état général est conservé. - Posologie : 2 mg/kg, administrée par voie intraveineuse (IV), sur une période de 30 minutes, toutes les 3 semaines. Avis favorable du CHMP le 21/05/2015: utilisation en monothérapie dans le traitement du mélanome avancé (non résécable ou métastatique) chez l'adulte. Cobimétinib VO Roche Demande d AMM déposée en septembre 2014 auprès de l EMA : mélanome avancé présentant la mutation V600 du gène BRAF, en association avec le Zelboraf. ATU cohorte en juin 2015 : en association au vemurafenib (Zelboraf ) dans le traitement en 1ère ligne des patients adultes, atteints d un mélanome non résécable (stade III) ou métastatique (stade IV) porteur d une mutation BRAF V600, ayant un indice de performance ECOG de 0 ou 1 et ne pouvant être inclus dans un essai clinique actuellement en cours, associant un anti-mek et un anti-braf. Observatoire du Cancer Informations médico économiques sur nouveaux traitements anticancéreux Version

8 - Posologie : 60 mg (soit 3 comprimés à 20 mg) une fois par jour pendant 21 jours puis repos 7 jours. Cycle de 28 jours. - Etude de phase III GO28141 (cobrim) Etude de phase Ib NO25395 (BRIM-7) Carfilzomib Kyprolis IV Amgen ATU nominative : myélome multiple en échec thérapeutique - Posologie : 20mg/m² au cycle 1 puis 27 mg/m² les cycles suivants à J1;J2 J8 ; J9 J15 ; J16 d un cycle de 28 jours ATU de cohorte : communiqué ANSM du 08/08/2014: patients adultes atteints de myélome multiple en rechute et ayant reçu au moins trois traitements antérieurs dont le bortézomib et le pomalidomide Publication récente : Stewart et al., N Engl J Med 2015; 372: janvier 8, 2015, «Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma». Blinatumomab Blincyto IV Amgen - Leucémie aiguë lymphoblastique - Médicament Orphelin ATU de cohorte : communiqué ANSM du 28/05/2015: traitement des patients adultes présentant une leucémie aiguë lymphoblastique (LAL) à précurseurs B en rémission hématologique complète, définie par un taux de blastes médullaires inférieur ou égal à 5 % après au moins trois cycles de chimiothérapie intensive, et avec présence d une maladie résiduelle minimale (MRD) à un taux supérieur ou égal à Médicaments orphelins Lenalidomide Celgene - Lymphome de la zone marginale - Avis favorable le 25/03/2015 du COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) Virus oncolytique Oncolytics Biotech - Cancer du pancréas - Avis favorable le 25/03/2015 du COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) Fluciclovine (18F) Blue Earth Diagnostics - Diagnostic du gliome - Avis favorable le 25/03/2015 du COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) Observatoire du Cancer Informations médico économiques sur nouveaux traitements anticancéreux Version

9 Anticorps monoclonal anti-cd37 conjugué Immunogen - Lymphome B diffus à grandes cellules - Avis favorable le 22/04/2015 du COMP (Committee for Orphan Medicinal Products) 5. Médicaments en évaluation médico-économique Eribuline Halaven IV Eisai - Décision HAS 01/04/2015 : «Le produit HALAVEN 0,44 mg/ml est susceptible d avoir un impact significatif sur les dépenses de l assurance maladie au sens de l article R , I, 2 du code de la sécurité sociale. En conséquence, la Commission d évaluation économique et de santé publique procédera à l évaluation médicoéconomique de ce produit.» *Poids moyen Homme : 77 kg, Femme : 62 kg Surface corporelle (SC) moyenne H/F : 1,7 m 2. Surface corporelle moyenne H : 1,9 m², F : 1,6 m². Coût d un cycle = prix au mg * posologie * poids ou SC * nb perfusions par cycle Coût mensuel = coût d un cycle / nb jours d un cycle * 365 jours / 12 mois CHMP : Committee for Medicinal Products for Human Use Observatoire du Cancer Informations médico économiques sur nouveaux traitements anticancéreux Version