Le métabolisme du Fer UE XII: Sciences biologiques. Indiquer ici, dans cette police s'il y a une annexe en fin d'heure. Heure : de 9h00 à 10h00

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1 Semaine : n 18 (du 02/01/2017 au 06/01/2017) Date : 03/01/2017 Le métabolisme du Fer UE XII: Sciences biologiques Indiquer ici, dans cette police s'il y a une annexe en fin d'heure Heure : de 9h00 à 10h00 Professeur : Pr. Briand Binôme : n 68 Correcteur : n 73 Remarques du professeur (Diapos disponibles sur Moodle) PLAN DU COURS I) Le fer dans l'organisme II) III) IV) A) Fer, élément paradoxal B) Répartition du Fer dans l'organisme C) Métabolisme du Fer D) Boucle du Fer E) Les besoins en Fer Transport, utilisation et mise en réserve A) Véhiculer le fer dans les fluides biologiques et utiliser le fer B) Mise en réserve du fer Absorption intestinale du fer Adaptation de l'absorption aux besoins V) Contrôle de la mobilisation des réserves VI) Aspects pathologiques 1/12

2 I) Le fer dans l'organisme Il est lié à l'idée de force depuis l'antiquité. Chez les romains, il est associé au dieu Mars (dieu de la guerre) du fait de la force qu'il représente. Chez les Grecs, il est associé à la notion de feu. On parle de métabolisme martial pour parler du métabolisme du Fer. A) Fer, élément paradoxal Le Fer est un élément paradoxal : C'est un oligo-élément indispensable à la vie Sa principale fonction est le transport de l'oxygène car il entre dans la composition de l'hémoglobine. Mais il est aussi toxique : production ROS. Il est toxique quand il s'accumule dans les tissus et conduit à des désordres multiples. Son métabolisme doit donc être hautement controlé. Le contrôle du métabolisme permet son homéostasie. Un certain nombre de pathologies découlent d'une surcharge en Fer dans l'organisme : surcharge en Fer primitive et secondaire. Ces pathologies sont liés à des déficits d'enzymes, d'hormones, de transporteurs du métabolisme du fer qui conduisent à une surcharge primitive dans l'organisme. La surcharge est secondaire lorsqu elle résulte d'un comportement particulier : perfusions sanguines répétées qui se justifie par une pathologie particulière. Dans l'organisme adulte (70Kg), on compte entre 3-4 g de Fer. Le métabolisme du Fer est sous contrôle. La régulation se fait uniquement par l'absorption intestinale. Besoins journaliers : 1-2 mg. B) Répartition du Fer dans l'organisme Il est présent en grande partie (2/3 du fer) sous forme de Fer héminique, c'est à dire associé à la structure de l'hème, sous forme ferreux Fe2+ : 60% dans l'hémoglobine. 5% dans la myoglobine. Le reste dans les enzymes respiratoires cellulaires. 35% du Fer est sous forme non héminique (1/3), à l'état ferrique Fe3+ : Il correspond essentiellement au Fer de réserve : dans le foie, les muscles, les macrophages. Ce fer sera lié à la ferritine (+++) et à l'hémosidérine qui sont des protéines de stockage du Fer. On a aussi du Fer plasmatique, lié à la transferrine (0,1% du fer corporel). C'est le fer qui est en transit entre tissus de réserves et d'utilisation. 2/12

3 C) Métabolisme du Fer Il y a des protéines spécialisées permettant de : Véhiculer le Fer dans les fluides biologiques (transferrine). L'oxyder et le réduire (Fe2+ Fe3+). Le transporter au travers des membranes cellulaires (ferroportine, DMT1) Le mettre en réserve (mobilisable et non toxique : ferritine). D) Boucle du Fer Le métabolisme du Fer fonctionne sur un mode de circuit fermé puisque la demie-vie d'un atome de fer dans l organisme est d'environ 10 ans. C'est un système très économique. Chaque jour, 24mg de fer contenu dans l hémoglobine sont recyclés du fait de l'hémolyse des GR vieillissants. Ce sont les macrophages qui permettent ce recyclage. Une fois capté par les macrophages, l'hémoglobine des GR est dégradée par des protéases et l'hème est dégradé par l'hème oxygénase. Ces 24 mg de fer vont être re-sécrétés par les macrophages dans le compartiment plasmatique, liés à la transferrine. Pour compenser ce recyclage, la moelle osseuse utilise 24mg de fer pour produire de nouveaux GR. Donc, les macrophages assurent la dégradation de l'hémoglobine, re-sécrètent le fer vers le compartiment plasmatique puis ce fer est ensuite capté par les tissus vrais : hépatocytes, les muscles. Il est mis en réserve dans le cytosol de ces cellules en étant associé à la ferritine. Le compartiment plasmatique est un compartiment mineur (0,1% du fer corporel) mais hautement dynamique car c'est un compartiment de transit obligatoire pour que le fer puisse aller d'un compartiment à l'autre. En effet, la mise en réserve du fer nécessite un transit par le compartiment plasmatique avant. De la même manière, le fer de réserve passe par le compartiment plasmatique pour aller vers la moelle osseuse C'est donc un compartiment hautement dynamique qui est renouvelé une dizaine de fois par jour Le maintien de l'activité de l érythropoïèse dépend de la capacité qu'on les tissus à mobiliser leur réserve de façon adapté aux besoins de l'organisme. Tout défaut de mobilisation des réserves va s'accompagner d'un défaut d approvisionnement du Fer. C'est un point de contrôle important dans la mobilisation du fer. L'organisme perd chaque jour 1mg de fer. Les pertes doivent être strictement compensés par l'apport alimentaire. Il y a un système qui permet de relier les pertes à la capacité qu'à l intestin d'absorber le fer alimentaire de manière a ajuster l'absorption du fer pour que les pertes soient compensées. 3/12

4 E) Les besoins en Fer Homme : 1mg/j. Femme : 2mg/j (menstruations) Femme enceinte : 4 à 6 mg/j. Les besoins sont également augmentés chez l'enfant pendant la croissance et l'adolescent. Pour satisfaire ces besoins, l'apport alimentaire doit être de l'ordre de 10 fois les besoins : mg/j. Ceci est la conséquence de l'efficacité d'absorption intestinale du fer qui n'excède pas 10% 10% de ce qui est apporté par l alimentation est réellement absorbés Ces besoins et l'efficacité de l'absorption intestinale du fer vont s'ajuster aux pertes de l'organisme. De façon physiologique, les pertes correspondent à 1mg/j chez l'homme et 2mg/j chez la femme : Urines : 0,1 mg/j Desquamation de la peau et sueur : 0,1 mg/j Desquamation intestinale et excrétion biliaire : 0,3 mg/j Saignement digestif normal : 0,5 mg/j Total : 1 mg/j Ce sont des pertes physiologiques qui augmentent dans des situations pathologiques (hémorragie). De la même manière, les dons du sang répétés conduisent à des pertes plus importantes du fer. II) Transport, utilisation et mise en réserve A) Véhiculer le fer dans les fluides biologiques et utiliser le fer Le fer est véhiculé entre les organes de réserves et organes utilisateurs ou entre macrophage et tissus de réserves par le compartiment plasmatique. Une protéine appelé la transferrine joue un rôle majeur dans le transport du fer dans le plasma. C'est une protéine dimérique et c'est la seule qui lie le fer de façon physiologique. Dans certaines situations pathologiques, d'autres protéines peuvent lier le fer (l'albumine, haptoglobine) : situations dans lesquelles il y a des surcharges en fer et donc que la transferrine est saturée ou lors d'un syndrome inflammatoire (augmentation de l'haptoglobine qui a la capacité de fixer le fer). La transferrine : Protéine dimérique. Produite par le foie. Transporte jusqu'à 2 atomes de fer : Fe3+. Saturé au 1/3 de sa capacité (dosage). Synthèse inversement proportionnelle aux réserves dans le foie. Si le fer augmente dans l'organisme, le coefficient de saturation de la transferrine augmente. En situation de carence en fer, le coefficient de saturation de la transferrine, c'est à dire le nombre moyen d'atomes de fer par molécule de transferrine va décroitre (en dessous de 1/3). Le coefficient de saturation de la transferrine est un paramètre mesuré en clinique pour faire le bilan martial d'un individu pour savoir si il y a une surcharge en fer ou une carence en fer. 4/12

5 La transferrine est le liguant d'un récepteur. Le récepteur transferrine qui est une glycoprotéine trans membranaire presque ubiquitaire : présente sur toutes les membranes cellulaires sauf sur les GR. Bien qu'il soit exprimé presque partout, il n'est pas exprimé de manière égale par tous les types cellulaires. 2/3 des récepteurs transferrine se trouvent à la surface des érythroblastes. Le rôle de ce récepteur transferrine est de lier la transferrine. Il a une affinité plus élevé pour la transferrine diférrique que la monoférrique ou aportransférine (Tf diferrique > tfmonoferrique > apotrasferrine) Il permet aux cellules d'internaliser la transferrine et donc d'utiliser le fer circulant. Ce récepteur est : Une protéine trans membranaire qui elle aussi est dimérique. Stabilisée par des ponts disulfures. Capable de lier 2 molécules de transferrine avec une affinité plus forte pour la transferrine diférrique. C'est une protéine qui est clivable : elle peut subir l'action de protéases qui permettent le détachement de sa partie extracellulaire. Le dosage de cette forme soluble du transporteur à la transferrine peut avoir un intérêt dans certaines situations pathologiques. Fonctionnement normal de ce récepteur : Le récepteur transferrine est le logo noir. Il est capable de lier la transferrine portant 1 ou 2 atomes de fer. Le complexe récepteur-ligand se concentre dans des puits recouverts de clathrine. Il y a endocytose du récepteur et de son ligand. Ensuite, on a une fusion entres les endosomes et les lysosomes : acidification du milieu intravésiculaire, ce qui provoque un décrochage du fer des molécules de transferrine. Le fer est transféré dans le cytosol et le récepteur ainsi que l'apotransferrine sont recyclés à la surface. C'est un processus hautement dynamique qui assure l internalisation du fer par les cellules de l'organisme. Processus majoritairement présent dans les érythroblastes. Toutes les cellules utilisent le fer sauf les érythrocytes. B) Mise en réserve du fer Une fois entré dans les cellules, le fer est mis en réserve dans un état non toxique et mobilisable grâce à la ferritine. C'est la protéine cytosolique de mise en réserve du fer. Elle est présente dans presque toutes les cellules de l'organisme. C'est une protéine multimérique : 24 sous unités de ferritine s'assemblent pour former une coque de structure sphérique dans la paroi de laquelle, il y a des passages. C'est dans cette coque que sera stocké le fer. 5/12

6 A coté de sa fonction principale cytosolique qui est le stockage du fer dans les tissus de réserves, on la trouve aussi dans la circulation sanguine à cause de tous les événements de lyse cellulaire qui font qu'on retrouve le contenu des cellules dans la circulation sanguine. Il y a aussi un processus de sécrétion biologique de petites quantités de ferritine mais on ne sait pas encore à quoi ça sert. Le dosage de la ferritine plasmatique est un marqueur des réserves du fer dans l'organisme. Son taux augmente quand les réserves augmentent. C'est une protéine ubiquitaire. III) Absorption intestinale du fer L'intestin est un organe important dans laquelle se déroule l'étape qui assure l'homéostasie martiale. L'absorption se fait essentiellement dans le duodénum (partie haute de l'intestin grêle) et un peu dans le jéjunum proximal. Les entérocytes matures sont des cellules polarisées : une partie de leur membrane fait face à la lumière de l'intestin (en forme de bordure en brosse) donc au bol alimentaire et l'autre est en contact avec la circulation sanguine et lymphatique. Le fer de l'alimentation se trouve au contact de la bordure en brosse, la ou il y a le bol alimentaire. Le fer non héminique subit une étape de réduction pour donner du fer ferreux Fe2+ qui va être pris en charge par un transporteur de la membrane apicale : DMT1. Donc le fer est d'abord réduit grâce à une oxydoréductase puis transporté dans le cytosol des cellules. Le fer héminique du bol alimentaire traverse lui aussi la membrane apicale. Les protéines animales sont dégradées lors de la digestion puis l'hème traverse la membrane. Puis dans le cytosol des entérocytes, sous l'action de l'hème oxygénase, le fer est libéré et rejoint le fer qui provient de DMT1. 6/12

7 Dans le cytosol, le fer a 2 destinées possibles : Il va être transporté vers la membrane baso-latérale puis sous l'action d'un transporteur : la ferroportine, il rejoint le compartiment sanguin. Soit il est mis en réserve dans l'entérocyte (selon le taux de ferritine présent dans l'enthérocyte).. Tout ce qui n'est pas stocké sera exporté. Une fois exporté, le fer ferreux est ré oxydé en fer ferrique Fe3+ par la hépaestine et associé à la transferrine : transit dans le compartiment plasmatique. La seule façon d'éviter une surcharge en fer est : Un contrôle fin de son absorption intestinale. La régulation de la mobilisation des réserves. IV) Adaptation de l'absorption aux besoins Ce processus d absorption intestinale s'adapte aux besoins de l'organisme : Un organisme qui a peu de besoin de fer va exprimer bcp de ferritine dans l'entérocyte. Le fer va donc être séquestré dans l'entérocyte. Un organisme qui a besoin de fer, exprimera peu de ferritine dans ses entérocytes et donc la grande majorité du fer issu de l alimentation transitera jusque dans le sang Ce processus d'ajustement de la capacité de l'intestin à absorber du fer aux besoins s inscrit dans le temps et dans l'espace. Structure tridimensionnelle de la muqueuse intestinale : La paroi de l'intestin est organisée sous forme de replis. Chaque structure cubique représente un entérocyte. On a d'un coté la lumière intestinale et de l'autre les capillaires sanguins. Le fer, pour passer de la lumière intestinale jusqu'au sang, doit être pris en charge par les entérocytes. Ce sont les entérocytes matures à l'apex des villosités intestinales qui assurent l'absorption intestinale du fer. Tandis que les entérocytes immatures et les progéniteurs se trouvent dans les cryptes intestinales. Elles vont grandir, proliférer et migrer vers les pousses tout en se différenciant jusqu'à devenir matures pour assurer leur fonction d absorption intestinale. Les cellules qui sont vers le haut desquament. Ce processus physiologique de renouvellement de la muqueuse intestinale se fait tous les 2-3 jours. Au cours de cette migration, les entérocytes vont se programmer de manière ajustée aux besoins de l'organisme, c'est à dire en réponse au taux de fer plasmatique de sorte que lorsqu'ils sont différenciés, ils puissent absorber la quantité de Fer qu'il faut pour l'organisme. 7/12

8 Au niveau des cryptes, les entérocytes immatures expriment à la surface, le récepteur transferrine et donc son capable de capter le fer de la circulation sanguine. Chez un individu présentant un fer plasmatique élevé, les quantités de fer captées par ces entérocytes immatures sont élevées. De ce fait, ces entérocytes vont produire de : grandes quantités de ferritine petites quantités de DMT1 Ils vont se différencier, devenir matures et vont absorber peu de fer (car peu de DMT1). Le peu de fer qui sera absorbé va être majoritairement stocké (bcp de ferritine). Un jour de plus va se produire et les entérocytes qui n'auront pas libérés leur fer seront desquamés et éliminés. La programmation du taux d'expression de la ferritine et de DMT1 se fait sous l'action de protéines appelées les IREP. Ce sont des protéines sensibles au fer qui se trouvent dans le cytosol des entérocytes. Elles vont permettre le mécanisme de régulation post-transcriptionelle (la traduction) de DMT1, du récepteur transferrine et de la ferritine. Lorsque le fer est abondant, les IREP se condensent et forment un cœur fer-souffre au sein de la protéine. Lorsqu'elles ne sont pas condensées donc lorsque que le fer cellulaire est bas, elles sont capable de lier les séquences régulatrices (IRE) situées dans les ARNm de DMT1, du récepteur transferrine et de la ferritine. Lorsque le fer est élevé dans la cellule, les IREP sont condensés et n'ont pas la capacité de lier les ARNm de DMT1, récepteur transferrine et ferritine. 8/12

9 Exemple de DMT1 et récepteur transferrine : L'ARNm de DMT1 possède un IRE dans sa région 3'. Lorsque le fer est bas, l'irep est décondensé et donc se lie à cet IRE. L'IREP va alors protéger l'arnm de la dégradation et la cellule va traduire pendant longtemps cet ARNm. On aura alors bcp de DMT1 et de récepteur Tf produit. A l'inverse, lorsque le fer est élevé, l'irep se condense, il ne protège plus l'anrm de la dégradation et donc la cellule va produire peu de DMT1 et de récepteur Tf. Exemple de l'arnm de la ferritine : l'arnm de la ferritine possède un IRE dans sa région 5'. Lorsque le taux de fer est bas, l'irep est en place sur cet IRE et il bloque le ribosome de traduire la ferritine, de ce fait, la ferritine va être peu traduite. En situation de fer élevé, l'irep est condensé. Il ne se lie pas à l'ire et le ribosome peut donc traduire la ferritine. Résumé : Fer élevé : il entre en quantité importante dans les entérocytes immatures, ce lie au IREP et amène une augmentation de la traduction de la ferritine et une diminution de DMT1. Cet entérocyte devenu mature stockera de grande quantité de fer issu de l'alimentation et desquamera 1 ou 2 jours après avec son contenu en fer. Le fer de l'alimentation n'aura donc pas été transféré à la circulation sanguine. 9/12

10 Carence en fer : ses entérocytes immatures captent peu de fer. Ils produisent donc peu de ferritine et bcp de DMT1. Devenus matures, ces entérocytes captent bcp de fer et le fer est majoritairement transféré à la membrane baso-latérale pour aller dans la circulation sanguine. V) Contrôle de la mobilisation des réserves Un autre processus qui permet d'éviter les surcharges en fer de l'organisme est la mobilisation des réserves. Quand l'organisme a besoin de fer, c'est à dire lorsque la moelle osseuse a besoin de produire des GR, les réserves des macrophages sont utilisées en premier puis dans un second temps, on mobilise les réserves du foie et des muscles. Le fer stocké dans la coque de ferritine va subir l'action de systèmes d'oxydo-réduction pour passer de l'état Fe3+ à l'état Fe2+. Ces systèmes sont différents selon les tissus de réserves. Les systèmes de réserve dans les macrophages sont dépendant de la vitamine C. Une carence en vitamine C amène à un défaut de la mobilisation des réserves macrophagique en Fer mais pas de défaut de la mobilisation des stock hépatique ou musculaire. Pour les hépatocytes, on fait intervenir la ferrireductase. Une fois dans le cytosol, le Fe2+ est transporté grâce à la ferroportine, puis oxydé en Fe3+ pour être associé à la transferrine pour être transporté dans la circulation sanguine. Une hormone est le chef d'orchestre de ce processus de mobilisation des réserves mais qui contrôle également l'absorption intestinale : l'hepcidine. Elle a des fonctions antimicrobiennes qui ont été découverte bien avant ses fonctions dans le métabolisme du fer. 10/12

11 L'hépcidine : Est une hormone synthétisée par le foie sous forme d'un précurseur qui est maturé pour donner un peptide assez complexe de 20 AA avec 4 ponts disulfures. C'est une hormone qui est centrale dans l'homéostasie du fer plasmatique par son action hyposidérémiante : réduction du taux de fer circulant. Son expression augmente quand il y a bcp de fer plasmatique et diminue en situation d'anémie ou d'hypoxie. Son action : une fois produite par le foie en situation d'excès de fer, l'hepcidine agit sur essentiellement 2 catégories de tissus : Les tissus de réserves. Les entérocytes matures. Elle a le même effet sur ces 2 catégories de tissus : elle induit l'endocytose et la dégradation de la ferroportine. Les tissus deviennent alors incapables d'envoyer le fer des réserves dans la circulation plasmatique d'ou l'action hyposidérémiante. On a un effet de séquestration des réserves, le fer ne peut pas aller dans le plasma. L'hepcidine est produite lors d'une surcharge en Fer et inhibée en cas d'hypoxie ou d'anémie. Elle est aussi augmentée dans les situations d'inflammation : la mobilisation des réserves est perturbé (réduction), ce qui cause par la suite des anémies : la moelle osseuse n'a pas assez de fer pour érythropoïèse. La mutation d'une protéine d'un gène : HFE ainsi que les dysfonctions hépatiques sévères (cirrhose, alcoolisme, cancer du foie) amène à une incapacité de produire l'hepcidine et donc à des situations de surcharge en Fer.

12 VI) Aspects pathologiques Hémochromatose = c'est un groupe de maladies hétérogènes d'origine génétiques qui sont caractérisées par une accumulation progressive de fer dans l'organisme. Du fait de l'effet toxique du fer et de son accumulation dans les organes, les signes cliniques associées à toute situation de surcharge en fer et en particulier lié aux hémochromatoses génétiques sont : Une dysfonction du foie : le fer s'accumule dans le foie ce qui peut amener à une cirrhose ou un cancer. Des dysfonctions vasculaires avec de l athérosclérose. Pb cardiovasculaires. Pb articulaires (arthrites). Dégradation de l'état général (fatigue). Des troubles endocriniens (diabète). Pigmentation de la peau. Défaut immunitaire. Les surcharges en fer dans l'organisme vont exercer des effets délétères sur un grand nombre de fonctions. La première cause de surcharge en fer dans l hémochromatose génétique est une mutation du gène HFE. La protéine codée par ce gène permet au récepteur transferrine de fonctionner correctement. Elle permet aux entérocytes immatures de se programmer et permet aux cellules du foie de produire correctement l'hepcidine. La conséquence essentielle d'une mutation de HFE est donc un défaut de la production d'hepcidine. L'absorption de fer alimentaire sera excessive ainsi que la mobilisation des réserves. 12/12