Karim Tararbit, Nathalie Lelong, Anne-Claire Thieulin, Lucile Houyel, Damien Bonnet, François Goffinet,, Babak Khoshnood*

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1 Évaluation du risque de quatre cardiopathies congénitales majeures chez les enfants conçus par Assistance Médicale à la Procréation: une étude en population. Karim Tararbit*, Nathalie Lelong*, Anne-Claire Thieulin*, Lucile Houyel, Damien Bonnet, François Goffinet*,, Babak Khoshnood* * Registre des Malformations Congénitales de Paris -Inserm, UMR S953, Recherche épidémiologique sur la santé périnatale et la santé des femmes et des enfants, Maternité Port Royal 53, avenue de l'observatoire, Paris, France Service de chirurgie des cardiopathies congénitales, Hôpital Marie Lannelongue, 133, avenue de la Résistance, Le Plessis Robinson, France Centre de référence M3C-Necker, Université Paris Descartes, 140 rue de Sèvres, Paris, France Maternité Port Royal, Hôpital Cochin Saint-Vincent-de-Paul, Assistance Publique Hôpitaux de Paris, Université Paris-Descartes, 123, boulevard de Port-Royal, 75679, Paris Cedex 14, France 1

2 Cardiopathies congénitales: les plus fréquentes des malformations congénitales(0,8 à 1% des naissances) 1 ère causedemortalitéparmalformations un groupe de malformations hétérogène de par: l atteinte physiopathologique(ex: shunt gauche-droite ) l origine embryologique/ l atteinte anatomique organogénèse:3à8sa période d exposition considérée à risque: 3 mois avant à 3 mois après la conception(facteurs non génétiques) facteurs de risque: connus: anomalies génétiques, infections, médicaments, caractéristiques maternelles suspectés: caractéristiques paternelles, drogues facteur protecteur: multivitamines et acide folique 2

3 Assistance Médicale à la Procréation (AMP) inducteurs de l ovulation, FIV, ICSI, autres risques établis: naissance multiple prématurité petit poids de naissance pour les singletons également plus d incertitudes concernant les risques de: cancers de l enfant retard de développement malformations congénitales origine du risque: technique per se(manipulation, culture ) infertilité sous-jacente caractéristiques maternelles ou paternelles 3

4 Malformations congénitales et AMP résultats des études discordants méta-analyse(hansen 2005): 7 études sélectionnées: OR = 1.40( ) toutes malformations confondues études hétérogènes: méthodologies, populations, stratégies d ajustement, résultats limites méthodologiques: petits échantillons pour les malformations spécifiques, absence d inclusion des IMG suivi de grossesse, recours au diagnostic prénatal, examen du nouveau-né: peuvent être différents après AMP biais de diagnostic/ d enregistrement des cas/ d évaluation de l exposition 4

5 Cardiopathies congénitales et AMP peu d informations spécifiques sur le risque de CC risque pour l ensemble des CC comparable à celui observé pour l ensemble des malformations (OR~ , Tararbit 2011) risques généralement estimés pour l ensemble des CC ou pour des sous-groupes larges de CC les associations spécifiques entre les différentes méthodes d AMP et les CC spécifiques n ont pas été étudiées important puisqu un tératogène donné n est généralement associé qu au risque d une ou de quelques malformations spécifiques

6 Objectif estimer le risque de quatre cardiopathies congénitales spécifiques associé à différentes méthodes d AMP dans la population parisienne: - Transposition des gros vaisseaux - Hypoplasie du cœur gauche - Tétralogie de Fallot - Coarctation de l aorte risques estimés pour l ensemble des cas de chaque CC et pour les cas sans anomalies chromosomiques associées 6

7 Méthodes (1) données: sources: Registre des malformations congénitales de paris ( ) et cohorte d enfants porteurs de CC(étude Epicard, ) nés vivants et mort-nés > 22 semaines d aménorrhée et IMG design: étude cas-témoins avec témoins malformés cas:enfants/fœtusporteursdecc(n=1583) contrôles: autres enfants/ fœtus malformés issus du Registre large spectre de malformations isolées, fréquentes et hétérogènes pour lesquelles aucune association avec l AMP n a été décrite pied-bot, angiome, anomalie cutanée, polydactylie, syndactylie, luxation congénitale de la hanche n=4104 7

8 Méthodes (2) variable prédictive principale: différentes méthodes d AMP 4 catégories: aucune(référence), inducteurs de l ovulation seuls, FIV, ICSI également évaluée en regroupant FIV + ICSI autres variables prédictives: caractéristiques maternelles: âge, profession et origine géographique âge paternel année de naissance ou d IMG analyses statistiques: imputation multiple pour les données manquantes sur l âge paternel modèles de régression logistique 8

9 Association entre AMP et CC Table 1. Numbers of cases and controls and proportions of fetuses conceived after Assisted Reproductive Technologies (ART). N % exposed to ART p Controls * All cases Tetralogy of Fallot Coarctation of the aorta Transposition of the great arteries Hypoplastic left heart syndrome Cases without chromosomal abnormalities Tetralogy of Fallot Coarctation of the aorta Transposition of the great arteries Hypoplastic left heart syndrome * The following malformations were used as controls: club-foot, angioma, skin abnormality, polydactyly, syndactyly and congenital hip dislocation. Comparison of the proportion of children/fetuses conceived after ART between the specific CHD and the malformed controls. 9

10 ORs bruts et ajustés pour l association entre AMP et CC Table 2. Logistic regression analyses of the associations between Assisted Reproductive Technologies (ART) and four specific Congenital Heart Defects (CHD). Maternal + Maternal CHD ART Unadjusted OR* 95% CI 95% CI imputed Paternal 95% CI Adjusted OR* Adjusted OR* Tetralogy of Fallot None 1.0 ref. 1.0 ref. 1.0 ref. All methods combined Coarctation of the aorta None 1.0 ref. 1.0 ref. 1.0 ref. All methods combined Transposition of the great arteries None 1.0 ref. 1.0 ref. 1.0 ref. All methods combined Hypoplastic left heart syndrome None 1.0 ref. 1.0 ref. 1.0 ref. All methods combined * Odds ratios (OR) represent the odds of a birth (including live births, stillbirths and pregnancy terminations) with congenital heart defect (cases) relative to the odds of a birth with one of the malformed controls (club-foot, angioma, skin abnormality, polydactyly, syndactyly and congenital hip dislocation). Adjusted for maternal age, geographic origin, occupation and year of birth. Adjusted for maternal characteristics (age, geographic origin and occupation), imputed paternal age and year of birth; missing data on paternal age were imputed using exposure to ART, maternal age, year of birth and case/control status. 10

11 Risque de Tétralogie de Fallot associé aux différentes méthodes d AMP Table 3. Logistic regression analyses of the associations between the different methods of Assisted Reproductive Technologies (ART) and Tetralogy of Fallot. CHD ART Unadjusted OR* 95% CI Maternal Adjusted OR* 95% CI Maternal + imputed Paternal Adjusted OR* Tetralogy of Fallot None 1.0 ref. 1.0 ref. 1.0 ref. Inductors of ovulation only IVF $ ICSI $ IVF + ICSI * Odds ratios (OR) represent the odds of a birth (including live births, stillbirths and pregnancy terminations) with congenital heart defect (cases) relative to the odds of a birth with one of the malformed controls (club-foot, angioma, skin abnormality, polydactyly, syndactyly and congenital hip dislocation). Adjusted for maternal age, geographic origin, occupation and year of birth. Adjusted for maternal characteristics (age, geographic origin and occupation), imputed paternal age and year of birth; missing data on paternal age were imputed using exposure to ART, maternal age, year of birth and case/control status. $ IVF: In Vitro Fertilization; ICSI: Intra-Cytoplasmic Sperm Injection. 95% CI 11

12 Synthèse des résultats risque significativement plus élevé de tétralogie de Fallot associé aux différentes méthodes d AMP (OR~2.0), en particulier l ICSI (OR~3.0) après ajustement sur les caractéristiques maternelles, l âge paternel et l année de naissance résultats comparables pour les cas de tétralogie de Fallot sans anomalies chromosomiques associées pas d'association significative pour les trois autres CC

13 Discussion: limites de l étude (I) puissance limitée pour détecter des OR < 2.0 contrôles malformés: avantage: réduction du biais de rappel désavantage: risque de biais de sélection si l AMP est associée aux malformations utilisées comme contrôles utilisation d un groupe hétérogène de malformations pour minimiser le biais de sélection (Hook) biais résiduel ne peut être exclu biais de classification différentielle sur l exposition (AMP) ne peut être exclu:pas de raison a priori ou de raison empirique pour suggérer l existence d un tel biais

14 Discussion: limites de l étude (II) données manquantes: faible proportion pour les données maternelles imputation multiple pour l âge paternel biais résiduel du aux données manquantes restantes ou à d autres caractéristiques toujours possible rôle de l infertilité sous-jacente dans l association CC-AMP? ajustement pour la durée d infertilité? pourrait être synonyme d exposition (Hansen) dans les données de l étude: durée d infertilité > 2 ans corrélée à l exposition à l AMP dans 99% des cas ajustement pour la durée d infertilité impossible en raison de la colinéarité

15 Conclusions risque significativement plus élevé de Tétralogie de Fallot associé aux différentes méthodes d AMP (OR~2.0), en particulier l ICSI (OR~3.0) après ajustement sur les caractéristiques maternelles, l âge paternel et l année de naissance. pas d association statistiquement significative entre l AMP et les autres CC étudiées. nos résultats peuvent servir à formuler des hypothèses sur les mécanismes physiopathologiques: nécessité d étudier plus précisément: les bases développementales de l association spécifique entre le risque de Tétralogie de Fallot et l AMP, en particulier l ICSI, le rôle potentiel des cellules de la crête neurale cardiaque. 15

16 Discussion: rôle des cellules de la crête neurale cardiaque? tétralogie de Fallot: origines développementales complexes possible anomalie du développement des cellules de la crête neurale cardiaque aucune des trois autres CC étudiées n a pour origine la crête neurale en particulier, la Transposition des gros vaisseaux n est pas classifiée comme une cardiopathie conotroncale et la migration/prolifération des cellules de la crête neural cardiaque apparaît normale évaluation du risque des autres CC ayant pour origine les cellules de la crête neurale cardiaque (tétralogie de Fallot avec atrésie pulmonaire, tétralogie de Fallot avec valve pulmonaire absente et tronc artériel commun): risque globalement augmenté mais estimations imprécises: petits effectifs, intervalles de confiance larges