Les principes du sequençage haut-débit

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1 Les principes du sequençage haut-débit Mardi 23 avril 2013 Dr H. EL HOUSNI

2

3 Organisation Génomique Podhala'et'al.'Trends'in'genetics'2012'

4 Costa V et al. J BioMed BioTech 2010

5 32 ans Costa V et al. J BioMed BioTech 2010

6 32 ans 17 ans Costa V et al. J BioMed BioTech 2010

7 Quel niveau de lecture? «Whole-genome» vs «Exome» vs «Panels ciblés» vs «RNAseq» 10ng d ADNg humain = environ1666 cellules = environ 3333 copies de chaque gène --> quantité insuffisante pour la réaction de séquençage. -->amplification préalable nécessaire!

8 étape actuellement indispensable La réaction PCR

9 Alors comment ça marche?

10 Quelle amplification?

11 «Massive parallel sequencing Le futur, c est maintenant?

12 Séquençage de type Sanger (1ère génération) Séquençage «Sanger» : 1977 Premier génome complet séquençé : 2003 (13 années d effort (Human Genome Project). 2.3 Milliards $.

13 Principe Sanger

14 «Massive parallel sequencing» En 2008, en 5 mois pour un coût de 1.5 millions US$ James D. Watson genome

15 3.2. Category!Prizes! If!the!Grand!Prize!is!not!awarded,!then!up!to!three!Teams!can!win!three!separate!Category! Prizes.!!The!Competition!will!award!prize!purses!for!three!Competition!Categories!( Category! Prize ):!Accuracy,!Completeness,!and!Haplotype!Phasing,!each!with!defined!Minimum! Aujourd hui? Requirements!and!BestGInGClass!Requirements.!!!For!the!purpose!of!clarity,!if!a!Grand!Prize!is! not!awarded,!a!team!may!only!win!up!to!two!category!prizes!by!achieving!bestgingclass! Requirements!(see!Table!1).!! Qualification!Requirements! To!qualify!to!win!a!specific!Category!Prize,!Teams!must!sequence!the!100!human!genomes!in!30! days!or!less,!for!no!more!than!$10,000!usd!per!genome!sequenced,!or!the!team!will!be! disqualified.!in!order!to!win!any!single!category!prize,!a!team!must!achieve!a!bestgingclass! score!and!be!able!to!satisfy!the!minimum!requirements!in!each!of!the!other!competition! A $10 million Categories!(with!Haplotype!Phasing!being!optional)! USD Grand Prize will be awarded to the first Team! (or split by the first Category!Prize!Purses! three Teams) that achieve ALL Best- -In- - Teams!achieving!the!Qualification!Requirements!described!in!section!3.3.1!are!eligible!for!the! Class Requirements: following!category!prize!purses:! submit 100 human genome sequences in 30 days or less at! a maximum cost of $1,000 USD per genome Accuracy:!!The!first!Team!to!submit!all!100!Competition!Genomes!and!achieve!BestGInG sequence, attain Class!Requirements!for!Accuracy,!while!satisfying!the!Minimum!Requirements!for!all! an accuracy score of no more than one error per other!competition!categories,!shall!win!$5!million!usd.! 1,000,000 bases, present each genome as 98% complete, and Completeness:!!The!first!Team!to!submit!all!100!Competition!Genomes!and!achieve! provide accurate BestGInGClass!Requirements!for!Completeness,!while!satisfying!the!Minimum! haplotype phasing as defined in these Guidelines. Requirements!for!all!other!Competition!Categories,!shall!win!$3!million!USD.! Haplotype!Phasing:!!The!first!Team!to!submit!all!100!Competition!Genomes!and!achieve! BestGInGClass!Requirements!for!Haplotype!Phasing,!while!satisfying!the!Minimum! Requirements!for!all!other!Competition!Categories,!shall!win!$2!million!USD.!! Table!1:!Competition!Requirements!! Competition!Categories! Minimum!Requirements! Best`in`Class!Requirements! Cost! $10,000!per!genome! $1,000!per!genome!or!less! Speed! 30!Days!!! FIRST!TO!SUBMIT;! Must!be!30!days!or!less! Accuracy! No!more!than!1!error!per! No!more!than!1!error!per!1,000,000! 100,000!bases! bases!! Completeness! 95%! 98%!!! Haplotype!Phasing! 0%!! Complete!Phasing!of!Chromosomes!! (see!section!3.8)!! 10!September!2012! 5!!

16 Exemple: technologie Illumina

17

18 Trois compagnies principales Roche Life Science Illumina/Solexa Life technologies

19 Ion TORRENT-PGM Chip 314

20 Progression 6 ordres de grandeur! Stratton et al. Nature 458, 2009

21

22 Type d anomalies détectables Meyerson M. et al. Nat Rev Genet., 11, 2010

23 Quid de l hétérogeneité? Contamination par cellules non-tumorales Hétérogénéité intra-tumorale

24 Pourquoi «Deep sequencing»

25

26 Que peut la technique? Génomes complets transcriptomes Exomes

27 Approche «exome» Le coût d un génome humain complet est encore élevé et demandeur en ressources bioinformatiques! à techniques pour enrichir dans des séquences bien particulières. Passe par une étape de sélection des cibles à séquencer. À puissance de machine NGS équivalente, la profondeur de lecture sera nettement meilleure avec ce type d approche (puisque l on limite le nombre de cible séquencées). On peut pêcher soit ADN, soit ARN. N importe quelle sous-section du génome peut être ciblée : exons- ARN non codant régions hautement conservées dans le génome. Le séquençage de l exome complet a permis l analyse de tous les gènes codant, ceci dans le cadre du cancer du colon, du sein, les carcinomes pancréatiques et le glioblastome.

28 Approche «transcriptome» (RNAseq) Se fait sur ADNc, synthétisé au départ d ARNm, ARN total ou encore mirna Permet de: -->Détecter les fusions intragéniques --> «Gene expression profiling» (et même identification de transcrits à très faibles taux d expression génique). -->va clairement devenir le concurrent à terme du micro-array à Pas limité aux gènes connus mais peu également inclure la détection de nouveaux transcrits, de formes alternatives d épissage et des transcrits non-humains. Remarque: attention néanmoins à trouver un tissu normal correspondant avec même type de profil d expression, si on recherche la présence de mutations somatiques

29 Problèmes spécifiques à l oncologie Quantité d information générée : il faut alors distinguer le bon grain (altérations causatives) de l ivraie (le bruit causé par les altérations dans les génomes cancéreux instables et évolutifs). Hétérogénéité tumorale Matériel FFPE et artéfacts techniques Tissu nécrotique ou cellules en apoptose --> qualité de l ADNg Les variations retrouvées peuvent être déjà présentes au stade germinal. Indispensable de disposer du tissu normal (avec le séquençage de milliers de génomes, pourrait ne plus être necessaire)

30 Artéfacts «NGS» et cancer FAUX-POSITIFS : Mutation présente dans tumeur et pas dans le tissu normal alors que les 2 sont «sauvage» --> solution : «over-sampling»! accumuler suffisamment d événement de séquence pour exclure ce problème statistiquement. Détection d un variant GERMINAL dans la tumeur et pas dans le tissu normal (alors que cette anomalie devrait être présente dans les 2 prélèvements --> on croit que c est une mutation somatique) --> solution : over-sampling du tissu normal. FAUX-NEGATIFS : Couverture insuffisante de la tumeur (spécialement quant cette dernière est hétérogène) --> solution : over-sampling de la tumeur. Une fois une mutation mise en évidence, se pose la question de sa pertinence!! La retrouver dans plusieurs échantillons peut renforcer sa pertinence. Un test fonctionnel est toujours utile. Concernant les altérations de nombre, ont un niveau de résolution exceptionnel puisqu au niveau d une seule base (insertion ou déletion).

31 18 patients LMMC sur Roche FLX 454 Roche FLX 454

32

33 3 ème génération (Oxford Nanopore) Système n impliquant pas le marquage des nucléotides But: convertir le signal électrique de la molécule qui passe à travers le nanopore Lorsqu un nucléotide passe à travers le nanopore --> bloque le courant ionique. Période de temps où le courant est bloqué est caractéristique de chaque base.

34 NGS est-il prêt pour la routine? Ross JS et al. Am. J. Clin. Pathol. 2011

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