Thérapies ciblées en Oncologie/Hématologie

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1 C49C50, JE. KURTZ Thérapies ciblées en Oncologie/Hématologie On parle de thérapie ciblée par opposition à la chimiothérapie classique qui est toxique pour les cellules tumorales et les cellules saines. La thérapie ciblée est l approche inverse : partir de la lésion au niveau moléculaire pour arriver au traitement. On part d une anomalie moléculaire identifiée qui va se traduire par une anomalie de fonctionnement de protéine. Cela conduit à une anomalie d une voie de signalisation (par exemple : nucléaire). On va donc fabriquer un médicament capable de bloquer à certain endroit de la voie de signalisation pour empêcher ces anomalies. On cible l anomalie moléculaire en cause è thérapie ciblée. On peut se demander pourquoi ces thérapies ciblées ne sont pas toxiques pour l ensemble des cellules mais se révèlent toxique pour les cellules tumorales? Ceci est dû à l addiction de mutation. La cellule tumorale qui présente une anomalie moléculaire dépend fortement de cette persistance de l anomalie moléculaire pour survivre. v Champ d action des thérapies ciblées : Récepteurs des facteurs de croissance et transduction du signal mitogène. Angiogenèse (on s intéresse à ce qui se passe dans le stroma, ce n est pas la tumeur qui fabrique les vaisseaux). Régulation de la réponse immunitaire B et T, catabolisme des protéines métabolisme osseux I. La clef pour comprendre : la transduction du signal On a un récepteur et un ligand quelconque qui va se fixer sur le récepteur. Cette fixation va entrainer la phosphorylation de la partie interne du récepteur. Suite à cela, on aura une activation de toute une cascade de protéines qui vont être activées par des phosphorylations successives. On va aboutir au recrutement de facteurs transcriptionnelles qui vont interférer avec des séquences régulatrices de l expression de gènes d intérêts impliqués dans la prolifération cellulaire ou dans des fonctions de croissance tumorale. Ces voies de transduction du signal fonctionnent, dans toutes nos cellules, de manière normale. C est dans le développement des tumeurs qu il y aura des dysfonctionnements. Les voies Ras et PI3K/Akt sont deux grandes voies de signalisation intracellulaire. Un même récepteur ou un même ligand peut activer en même temps ces deux voies. Si on ne bloque qu'une voie, la cellule active la seconde. Toutes ces voies sont interconnectées, tout le monde active tout le monde. C49C50 1/16

2 C49C50, JE. KURTZ v La voie PI3K/Akt : Il s agit de modification du phosphatidylinositol qui va être responsable de l activation d une protéine : Akt. Ellemême va activer une cascade qui va entrainer l inhibition de l apoptose d une part et d autre part la prolifération cellulaire. La cible principale de cette voie est appelée mtor. v Le rôle de mtor mtor est la cible de la rapamycine. La rapamycine est un médicament antirejet et antitumoral. Il a une action sur la traduction. L activation de mtor aboutit, au final, à l activation d une kinase S6K et d une protéine 4EBP. Cela permet l initiation de la traduction (action sur les ARNm). Ce médicament (rapamycine) va permettre d inhiber le complexe mtor/raptor qui entrainera, par conséquent l inhibition de la traduction. v Comment faire pour bloquer ces voies? Trois stratégies : Bloquer le signal (ligand) avant qu il n atteigne sa cible. Bloquer le site de fixation sur le récepteur (bloquer les sites d accrochage du ligand). Empêcher le récepteur de s activer (inhibiteur des récepteurs tyrosine kinase, empêcher la dimérisation du récepteur par exemple) à action en intracellulaire. II. Le blocage du Ligand A. VEGF : Une clé pour la néoangiogénèse tumorale VEGF est un facteur de croissance des cellules endothéliales. Il permet la croissance des cellules endothéliales et la vascularisation d'un tissu. On prend l exemple d un anticorps monoclonal, le bevacizumab. Dirigé contre le VEGF. L idée est de ce dire que la néoangiogénèse est quelque chose d indispensable à la croissance tumorale. Lorsqu une tumeur a atteint une certaine taille il y a parfois une nécrose au milieu à cause d'un manque d'o2, on dit qu elle est hypoxique. Elle réalise alors un Switch angiogénique : elle déclenche l activité de gènes pour combattre l'hypoxie, ce qui entraine l expression de VEGF. VEGFR se trouve sur les cellules endothéliales normales. VEGF n est pas un facteur de croissance tumorale, mais à un certain stade permet la division et la ramification des vaisseaux environnant pour alimenter (oxygéner) la tumeur. (Le nom des médicaments utilisant des anticorps monoclonaux se termine en mab). En thérapeutique, on veut bloquer ce phénomène pour empêcher la tumeur de croitre en l empêchant d établir une néovascularisation. On cible un facteur de croissance fabriqué par la tumeur et non la tumeur ellemême. C49C50 2/16

3 C49C50, JE. KURTZ L exposition du patient aux Anticorps va entrainer l occupation du VEGF et donc un blocage de la cascade de transduction du signal induite par le VEGF. La difficulté qui apparaît est qu il existe en faite plusieurs ligands VEGF (de A à E) et plusieurs récepteurs aux VEGF (de 1 à 3). Chaque récepteur peut avoir plusieurs ligands et chaque ligand peut avoir plusieurs récepteurs! Ces récepteurs n ont pas la même fonction : angiogenèse (VEGFR 1 et 2) lymphangiogenèse (VEGFR 3). Pour encore ajouter de la complexité, il y a en plus des cofacteurs qui régulent le fonctionnement de ces récepteurs comme la Neuropiline (NRP). La MVD (densité microvasculaire) est liée à l expression du VEGF. Il existe une corrélation entre la MVD et la survie du patient, donc entre VEGF et la survie. Le taux d expression de VEGF dans une tumeur est donc un facteur de mauvais pronostique. Mais, actuellement, cette valeur pronostique de l expression du VEGF et de la MVD est discutée. v Action du VEFG sur les cellules B. Effet du Bevacizumab (=Avastin) sur le cancer colorectal On a essayé d ajouter le Bevacizumab à la chimiothérapie pour traiter ce cancer. On regarde une étude de classe III. La classe III signifie qu il s agit d une étude comparative. On a comparé un groupe contrôle (chimiothérapie habituelle) à un groupe traité avec la chimiothérapie plus l anticorps monoclonal. C49C50 3/16

4 C49C50, JE. KURTZ On a ensuite regardé si la thérapie ciblée permettait aux patients d avoir une durée de vie allongée. PFS= survie sans évènement (rechute) La survie médiane est le temps qui s écoule pour que la moitié des malades soient mort (Si on a 800 malades, au 401 ème événement on a passé la médiane). Avec une chimiothérapie classique, on a un peu plus de 15 mois de survie alors qu en présence de l anticorps, on arrive à 20 mois. Cela montre donc des bénéfices importants grâce au traitement au Bevacizumab puisqu il permet de vivre plus longtemps. Lorsque l on a un cancer du colon métastatique, on ne peut pas guérir sauf s il n y a pas trop de métastase et si on arrive à supprimer ces métastases chirurgicalement. Avec ce traitement, on arrive à diminuer considérablement la taille des cibles. On ne va pas réussir à guérir les patients mais on va leur permettre de vivre plus longtemps. C49C50 4/16

5 C49C50, JE. KURTZ v Mais comment ça marche? Donner de l'avastin seul pour le cancer du côlon ne sert à rien. L avastin diminue la vascularisation et est donné avec la chimiothérapie. Mais par où arrive la chimiothérapie? Elle arrive par les vaisseaux, il y a donc un paradoxe. Pourquoi est ce que cela fonctionne? Vraisemblablement la tumeur augmente sa néovascularisation, mais de manière anarchique : réseau capillaire qui fait des cul de sac, des branchements aberrants, qui n'est pas étanche. Cette néovascularisation n'est pas fonctionnelle. La tumeur est pleine de cellules tumorales et d'une vascularisation bancale et perméable, la pression interstitielle est donc très élevée dans la tumeur, et donc les quelques vaisseaux fonctionnels que possède la tumeur sont écrasés par cette pression et se collabent. Sous l effet de l Avastin, la neovascularisation tumorale diminue, ce qui fait baisser la pression interstitielle et donc les vaisseaux tumoraux fonctionnels vont se rouvrir et par conséquent la chimiothérapie associée va être à nouveau efficace. Si on ne donne pas assez d Avastin, il n y aura pas d effet sur la néovascularisation et la chimio ne va pas agir. Il y a une fenêtre de tir de l'efficacité. Si on donne des doses croissantes d'avastin la chimiothérapie marche de mieux en mieux jusqu'à une baisse de l'efficacité où l on déstabilise trop la vascularisation et le traitement devient toxique. C. Effet de l Avastin sur d autres cancers > Le traitement par Avastin dans le cancer du sein métastatique augmente la survie sans rechute mais n a pas d impact sur la survie global. Il y a une insuffisance d'effet du traitement ou un effet mais pas dans une magnitude aussi importante que pour le cancer du colon. De plus on ne sait pas quels sont les traitements en deuxième ligne. Il y a un effet mais pas génial voir pas d effet, on ne sait pas trop. > Le traitement par Avastin dans le cancer de l ovaire semblerait marcher mais on n en ai pas convaincu. > Le traitement par Avastin dans le cancer de la prostate et de l estomac n a montré aucun effet. En situation métastatique, le traitement n a pas le même effet dans toutes les tumeurs alors que l on peut imaginer que les phénomènes d hypoxies sont les mêmes. A chaque fois qu'on a un médicament en chimio qui fonctionne avec les cancers métastatiques on essaie de l'utiliser en adjuvant. Après avoir opéré un patient d une tumeur du colon, il faut très souvent faire une chimiothérapie après dans le but de tuer des cellules résiduelles (action préventive = adjuvant). C49C50 5/16

6 C49C50, JE. KURTZ Il a été montré que grâce à cette technique d utilisation d adjuvants, on arrive effectivement à augmenter la survie sans progression et à guérir des patients. Comme l Avastin est efficace en métastatique et que le traitement permet d augmenter la survie globale, on a essayé de l utiliser en adjuvant. On a donc pris des patients qui ont un cancer du colon opéré et ont a testé un traitement de chimio standard et un traitement de chimio associé au Bevacizumab. On s attend donc à un résultat puisque l on a démontré l effet du Bevacizumab. Mais il n en est rien, aucune différence entre les deux traitements n a été démontrée. Les antiangiogéniques, comme l avastin, ont un rôle quand il y a des métastases et que la tumeur est dans un état hypoxique mais pas quand qu'il n'y a que quelques cellules disséminées car elles ne sont pas en hypoxie et donc elles ne sont pas à l'origine d'une néovascularisation, d'où l'inefficacité du traitement. III. Le blocage du récepteur A. Exemple du cancer du sein HER2+ Ce récepteur HER 2 fait partie de la grande famille des récepteurs transmembranaires à activité tyrosine kinase (dont HER 1). Dans ces cancers du sein on utilise un anticorps monoclonal dirigé contre le récepteur : AC anti HER 2 = trastuzumab (Herceptin). Ce récepteur transmembranaire HER 2 fonctionne comme les autres récepteurs, donc si on bloque la zone de fixation avec l anticorps monoclonal, le ligand ne pourra plus s accrocher. Il n y aura donc pas d activation et de prolifération sousjacente, le récepteur ne déclenchera pas la cascade de signalisation intracellulaire. Dans le cas d un cancer du sein HER 2+, l anomalie vient d une amplification du gène et donc du récepteur HER2 (appelé également ErbB2), le gène n est pas muté et donc tout à fait normal. Ces cancers représentent 20 % des cancers du sein. Quand il y a une surexpression de ce gène le cancer du sein est plus méchant et est à l'origine de plus de métastases. C'est un facteur pronostic majeur du cancer du sein. Lorsqu on regarde cette famille de récepteurs, on voit que chaque récepteur a un ligand par exemple ErbB1 (HER 1) a l EGF, le TGFα comme ligand, ErbB4 en a d autres Tous partagent un motif HERlike de 4555 acides aminés riche en cystéine. Dans cette grande famille, il n existe pas de protéine qui marche à l état de monomère, c est actif uniquement à l état de dimère. Mais, on a remarqué que HER2 ne possède aucun ligand! C49C50 6/16

7 C49C50, JE. KURTZ Structure HER2 de Le récepteur sera constitué d une partie intracellulaire qui possède une activité kinase et d une partie extracellulaire. Cette dernière aura comme particularité d être rigide ce qui va empêcher les modifications conformationnelles et la liaison du ligand. ERBB2 va fonctionner avec pleins de partenaires différents comme par exemple ERBB3. Le récepteur ERBB3 aura une structure similaire à ERBB2 mais sera capable d accueillir un ligand (neuréguline). Sous l effet de la fixation du ligand, on aura un changement conformationnelle de ERBB3, qui va démasquer les sites de dimérisation. On aura donc une dimérisation entre ERBB2 et ERBB3, qui va permettre la transduction du signal. 1. Pourquoi l amplification de HER2 est délétère pour les malades? Chez les malades, le récepteur ERBB3 aura plus de partenaire ERBB2 donc il s activera plus vite. Ils auront donc un cancer plus agressif qui sera de mauvais pronostic. 2. Rôle de ERBB2 dans l hétérodimère C est un partenaire préférentiel pour les autres protéines ERBB Il va augmenter et faciliter l hétérodimérisation Augmente l affinité pour le ligand Diminution de la spécifité pour le ligand Réduit la vitesse de dissociation du ligand > Permet donc une activation prolongée des voies de transduction. Le traitement contre les cancers HER2+ est un monoclonal, trastuzumab qui va se lier au niveau du domaine IV du récepteur HER2. Il ne va pas empêcher la dimérisation. On aura une réponse positive dans des cas de cancer métastatique chimiorésistant. C49C50 7/16

8 C49C50, JE. KURTZ 3. Conséquence de l inhibition de ERBB2 par le trastuzumab Inhibition de la voie MAPK et AKT Internalisation/dégradation de ERBB2/ trastuzumab? Apoptose médiée par l immunité ADCC/CDC Réduction de l angiogenèse, de la réparation. 4. Scoop 2005 : l essai HERA dans le cancer du sein On a comparé deux grands groupes de patients : traitement standard (chimiothérapie + hormonothérapie) traitement standard + 1 an de trastuzumab On observe une séparation très tôt entre les deux groupes. Avant que le traitement soit fini, on observe des rechutes dans le bras qui n a pas reçu de trastuzumab. Le groupe qui a reçu le traitement mono clonal aura moins de rechute. Il y a eu 2 essais américains, Essai B31 et N9831 qui ont eu les mêmes résultats. Dans cet essai : Risque de récidive réduit de 46% Risque métastase à distance réduit de 49% Gain absolu de survie sans récidive : 8% Risque de décès réduit de 34% > C est devenu un standard, tous les patients avec un cancer du sein HER2+ sont traités pendant 1 an au Trastuzumab (Prix du traitement pour un an : euros). C49C50 8/16

9 C49C50, JE. KURTZ 5. Mécanismes d échappement au Trastuzumab : IGFR et MUC4 a. IGFR Ce récepteur à la capacité de former des hétérodimères avec les récepteurs ERBB et donc de remplacer ERBB2 dans ce rôle de facilitateur, ceci va entrainer une inhibition de p27 et donc la prolifération cellulaire. b. P95HER2 Un certains nombre de patientes vont présenter un variant (p95 ) où il y a la perte de la partie extracellulaire donc du domaine de liaison du trastuzumab. HER2 est tout de même exprimé mais c est une protéine tronquée. c. Cycline E On va avoir une augmentation du gène de la cycline E, il n y aura plus assez de p27 pour l inhiber et donc on aura prolifération des cellules cancéreuses. d. Src : point de convergence de la résistance au trastuzumab? Pour passer outre, les mécanismes d échappement, on va agir sur les mécanismes sous- jacent par exemple de la kinase Src. C est une des voies de recherche prometteuse, qui consiste à la formation d inhibiteur de Src pour éteindre Akt. C49C50 9/16

10 C49C50, JE. KURTZ e. Mécanisme d action du lapatinib Inhibiteur de tyrosine kinase Blocage de la phosphorylation à l intérieur de la cascade à plusieurs niveaux. Chez des patients qui rechutent après un traitement au trastuzumab et qui progresse, on leur donne une chimiothérapie standard ou une chimiothérapie standard plus du lapatinib. Avec le traitement contenant le Lapatinib, on évite les rechutes et on augmente la survie médiane. B. Exemple du cancer du colon Cette foi, on n agit plus sur HER2 mais sur HER1 (=EGFR) mais cela fonctionne de la même manière avec un anticorps monoclonal : cetuximab. Dans le cancer du colon, on trouve un certain nombre de patients qui ont une mutation dans ras. Le problème, de ces mutations, est que ras va être activé de façon permanent et donc la voie ne sera plus contrôlée par le récepteur EGFR. Le traitement passant par le blocage de la fixation du ligand n aura donc plus aucun effet. On a pris des patients avec un cancer colorectal très avancé et on les a traité avec un antiegfr seul. C49C50 10/16

11 C49C50, JE. KURTZ Les patients avec une mutation de ras ne montraient aucune réponse au traitement. Alors que ceux avec un ras sauvage réagissent positivement avec une augmentation de la survie médiane. Pour que le traitement monoclonal fonctionne, il faut s assurer qu il n y a pas de mutation dans ras. 1. Etude «crystal» On fait une étude randomisée avec 2 groupes de patients : un traité par chimiothérapie un traité par chimiothérapie + monoclonal. Lorsqu on donne uniquement la chimiothérapie, que ras soit muté ou non, il n y a pas de différence entre les deux groupes. Alors que chez patients traités avec la chimiothérapie et le monoclonal, on observera une différence selon la présence de la mutation. C49C50 11/16

12 C49C50, JE. KURTZ Une mutation dans Kras n est pour le moment pas un facteur pronostique du cancer. La présence de la mutation ne signifie pas que le cancer est plus grave. Mais il s agit d un facteur prédictif d efficacité ou d inefficacité du traitement. IV. Le bigbang des récepteurs à activité tyrosine kinase A. Inhibiteur de récepteurs tyrosine kinase (RTK) C est des molécules bien connues Le chef de file : Imatinib mesylate On aura de nombreux inhibiteurs de RTK. 1. Effets secondaires des inhibiteurs de RTK Généralement bien tolérés Effets secondaires cardiaques transitoires (hypertension) Variables selon leur cible +++ Deux grands effets secondaires : rash cutané et diarrhée Ne pas oublier la thyroïde pour le sutent Connaître le problème de la toxicité cutanée pour pouvoir y répondre. a. Toxicité cutanée antiegfr Un effet secondaire commun à toutes les molécules de cette classe, parfois invalidant Dû à la présence de récepteurs à activité TK dans le derme Pseudo acné (plus il y a de bouton plus le traitement est efficace) coloration jaunâtre de la peau, hyperkératose, syndrome piedmain ( desquamation de la peau), augmentation de la pilosité C49C50 12/16

13 C49C50, JE. KURTZ b. Toxicité cardiovasculaire des inhibiteurs de RTK Présente pour les antivegfr à des degrés divers Hypertension artérielle, troubles cardiaques Phénomènes thromboemboliques Toxicité sur les capillaires rénaux Retard de cicatrisation Effet central : cerveau? B. Effet de mtor Contrôle de la traduction Effet antiapoptotique Régulation du cycle cellulaire Régulation du métabolisme Développement cérébral 1. Tout vient de la rapamycine Il s agit d une molécule qui est utilisée dans la prévention des rejets de greffes. C est également un inhibiteur de mtor. 2. L action des rapalogues sur mtor Ils vont permettre la dissociation du couple mtor/raptor et donc empêcher la circularisation des ARN et donc la traduction. (tous les inhibiteurs de mtor ont un nom qui finissent par imus) Exemple : Cancer du rein. C est un cancer chimiorésistant. On connaissait les immunothérapies avec les interférons mais ça marchait un peu. C49C50 13/16

14 C49C50, JE. KURTZ L association de temsirolimus et de l interféron, va permettre de diminuer le taux de rechute et d augmenter la survie globale par rapport à leur utilisation seule. Les analogues des rapalogues ont quelques effets secondaires comme des pneumopathies interstitielles. C. Ipilimumab Anticorps monoclonal humain anti CTLA4 Bloque l interaction CTLA4 et CD80 Phase III en 2 ème ligne thérapeutique dans le mélanome malin. Cet anticorps monoclonal ne va plus agir sur les voies de signalisation mais sur la régulation de la prolifération des lymphocytes T (LT). S il y a présence d anticorps CTLA4, on va avoir une prolifération non restreinte, avec une augmentation de lymphocytes T pour attaquer les cellules tumorales. Cette restriction de la prolifération des LT est possible grâce à l interaction entre CTLA4 (sur les LT) et CD80 (sur le CMH I des cellules présentatrices de l antigène). On a donc créé un anticorps monoclonal pour bloquer cette interaction et ainsi empêcher la restriction de la prolifération. On peut donc espérer augmenter la quantité de lymphocytes T susceptibles de reconnaitre les antigènes tumoraux du mélanome. v Test de l efficacité : C49C50 14/16

15 C49C50, JE. KURTZ On obtient des effets secondaires car on ne relâche pas uniquement la prolifération des lymphocytes T dirigés contre le mélanome mais également ceux qui sont capables de faire des maladies autoimmunes. Ces tableaux ne sont pas à apprendre! C49C50 15/16

16 C49C50, JE. KURTZ Il arrive que l on obtienne des résultats parfois décourageants car : La biologie de la cellule cancéreuse est plus compliquée qu on ne le croit Hétérogénéité des patients, hétérogénéité des tumeurs Traitements cytotoxiques vs cytostatiques Que fautil mesurer (OS?, DFS?, QoL?) Comment mesurer? (TDM,TEPTDM, etc..) V. Conclusion Un champ d exploration immense Des mécanismes de la physiologie cellulaire normale encore mal connus Un marché faramineux pour l industrie pharmaceutique Un lien entre sciences fondamentales et oncologie médicale Des résultats probants pour les patients C49C50 16/16