Vaccination méningococcique

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1 Vaccination méningococcique Emmanuel Grimprel Université Pierre & Marie Curie Paris 6, France CHU Armand-Trousseau, Paris, France DESC Maladies Infectieuses 2014 Conflits d intérêt potentiels déclarés 1. GSK : non 2. Sanofi-Pasteur-MSD : non 3. Baxter : non 4. Pfizer (ex.wyeth) : coordonnateur/investigateur / essai clinique phase III / PNC-13 (15/4/06 30/4/09) 5. Novartis : non

2 Classification des méningocoques Exemple B 14, [P1.7,16] ST32 Sérogroupe B : capsule polysaccharidique, Agglutination sur lame Sérotype 14 : protéine de membrane externe de classe 2/3 (PorB), Elisa Sous-type [P1.7,16] : protéine de membrane externe de classe 1 (PorA), Elisa Régions variables VR1 et VR2 : 1.7 et 16 Génotype complexes clonaux ST32 : MLST Académie de Médecine 2010

3 Distribution mondiale des différents sérogroupes de méningocoque S.A. Halperin et al. / Vaccine 30S (2012) B26 B36

4 Épidémiologie des IIM : France En France, l incidence globale des IIM a diminué régulièrement depuis le dernier pic de 2003, passant de 1,6 / en 2003 à 0,9 / en 2010) (incidence corrigée pour la sous-notification). B et C prédominent : 64% et 28% des cas sur les 25 dernières années (395 et 84 cas déclarés en 2011). W135 circule à minima, cas sporadiques (14 cas déclarés en 2011). Y circule à bas bruit mais a récemment augmenté : 8% des IIM (soit 45 cas en 2011). Le sérogroupe A est exceptionnellement retrouvé au cours d IIM en France. Source InVS

5 Vaccins méningococciques disponibles en France Vaccins polyosidiques conjugués Monovalents C : Meningitec ; Menjugate-Kit ; Neisvac Tétravalents ACWY : Menveo et Nimenrix Vaccins polyosidiques non conjugués Bivalent : Vaccin polyosidique A+C Vaccin protéique Bexsero

6 Réponse immunologique aux vaccins conjugués et non conjugués Polyosides capsulaires : Ag thymo-indépendants faiblement immunogènes chez les nourrissons : réponse primaire peu intense et de courte durée, pas d immunité mémoire => pas d effet rappel Polyosidiques conjugués s opposent point par point. Par ailleurs :! les vaccinations itératives augmentent le ratio IgG/IgM et élèvent les taux d IgG1 et 2! la conjugaison protéique permet d augmenter la maturation d'avidité des anticorps après la vaccination primaire et le rappel.

7 Vaccina&on MenC conjuguée : expérience Européenne IIMC Angleterre + Galles, 1999 Schéma à 3 doses < 1 an Extension jusqu à 18 ans Rapidité de mise en place (1 an) Taux de couverture élevé (>90% < 1 an ; 85% entre 2 et 18 ans) IIMC Hollande, 2002 Schéma à 1 dose > 1 an Extension jusqu à 19 ans Rapidité de mise en place (2 ans) Taux de couverture élevé (94%)

8 Leçons &rées de ces expériences Importance d une mise en place rapide et massive (CV élevée) Cible incluant tous les groupes à haute incidence (nourrissons, ados et jeunes adultes) Effet de protec&on de groupe obtenu Durée de protec&on limitée car repose sur la présente d an&corps bactéricides Auckland JID 2006 Tro_er Clin Vaccine Immunol 2008 Maiden J Infect Dis 2008 de Greeff Pediatr Infect Dis J 2006

9 Critères immunologiques de protection des vaccins méningococciques Activité bactéricide du sérum (SBA) en présence de complément humain (h) ou animal (r = lapin) Expérience du Royaume Uni Vaccins polyosidiques conjugués Titres corrélés avec la protection hsba 1:4 rsba 1:8 Académie Na&onale de Pharmacie 2010

10 Corréla&on rsba et protec&on Balmer P, Borrow R. Expert Rev Vaccines 2004

11 Incidence des IIM C en Europe avant et après mise en place d une vaccina&on généralisée Source : I Parent du Chatelet, InVS

12 Incidence des IIM C en Europe en 1999 et 2006 en l absence de mise en place d une vaccina&on généralisée Source : I Parent du Chatelet, InVS

13 Émergence de nouveaux phénotypes en France Les souches du sérogroupe C présentent une diversité phénotypique. Les souches appartenant au complexe clonal ST-11 sont les plus pathogènes et les plus virulentes Le sérotype C:2a est le sérotype le plus fréquemment identifié à partir des cas d IIM C en France Ces souches appartiennent le plus souvent au complexe clonal pathogène ST-11. Elles ont été à l origine du pic d IIM C de Source MK Taha CNR Neisseria

14 Implantation en France du phénotype/génotype C:2a :P1.7,1 Appartient au complexe clonal ST-11 mortalité élevée, décalage dans les tranches d âge les plus élevées et implication fréquente dans des cas groupés Remplace progressivement le phénotype / génotype majoritaire actuel C:2a:P1.5,2 (et dérivés) La proportion de C:2a :P1.7,1 est passée progressivement de 1,1% avant 2005 à 24% en 2008 Source Mk Taha CNR Neisseria

15 La stratégie proposée en France Vaccina&on systéma&que à 1 dose des nourrissons à par&r de 12 mois Durant la mise en place de ce_e stratégie et en a_endant la mise en place d une immunité de groupe, l extension de ce_e vaccina&on jusqu à l âge de 24 ans révolus avec le même schéma à 1 dose Réévalua&on au plus tard dans 5 ans de ce_e stratégie et notamment de la nécessité d un rappel à l adolescence Haut conseil de la santé publique. Avis rela&f à la vaccina&on par le vaccin méningococcique conjugué de sérogroupe C. Séances du 24 avril et du 26 juin

16 Les vaccins méningococciques conjugués C MENINGITEC : protéine CRM 197 de la toxine de Corynebacterium diphteriae laboratoire Wyeth Pharmaceu&cals MENJUGATE /MENJUGATE KIT : protéine CRM 197 de la toxine de Corynebacterium diphteriae laboratoire Novar&s Vaccines and Diagnos&cs NEISVAC : protéine de la toxine tétanique Laboratoire Baxter Source : I Morer, AFSSAPS

17 Vaccin Nimenrix (GSK) Tétravalent ACYW135 (5, 5, 5, 5 µg) Conjugué protéine tétanique Pas d adjuvant AMM Europe : 20 avril 2012 «Immunisa&on ac&ve des sujets à par&r de 12 mois contre les maladies méningococciques invasives dues aux Neisseria meningi5dis des groupes A, C, W135 et Y»

18 Vaccin Menveo (Novar6s Vaccines & Diagnos6cs) Tétravalent ACYW135 (10, 5, 5, 5 µg) Conjugué protéine diphtérique CRM 197 Pas d adjuvant AMM Europe : 15 mars 2010 : «immunisa&on ac&ve des adolescents (âgés de plus de 11 ans) et les adultes à risque d exposi&on à Neisseiria meningi5dis des sérogroupes A, C, W135 et Y, pour prévenir la maladie invasive» Extension AMM : 24 avril 2012 «2-10 ans»

19 Popula&ons à risque d IIM d autres Sujets exposés sérogroupes que le C De façon transitoire contacts d un cas d infec&on invasive à méningocoque A, Y, ou W 135, voyage en zone d endémie à méningocoque A, Y, ou W 135, pèlerinage de La Mecque (Hadj ou Umrah), De façon durable (ensemble des sérogroupes) personnel des laboratoires travaillant sur le méningocoque déficit géné&que (ou acquis) en frac&ons terminales du complément, en properdine, ou d asplénie anatomique ou fonc&onnelle

20 Deux ques&ons résiduelles Le phénomène d interférence immune La durée de protec&on

21 Hyporéac&vité immunologique (ou tolérance immunitaire) Incapacité de l'individu à développer, après une dose rappel de vaccina&on, une réponse immunitaire d'une amplitude égale ou supérieure à la réponse qui a été induite après la primo- vaccina&on. Phénomène observé après des doses répétées de certains vaccins polyosidiques, dirigés notamment contre le méningocoque du sérogroupe C (quel que soit l âge du sujet vacciné). Ce phénomène est par&culièrement observé lors des vaccina&ons répétées avec des intervalles rapprochés (< 1an).

22 Hyporéac&vité immunologique (ou tolérance immunitaire) Le mécanisme invoqué n est pas univoque et ferait intervenir : longue persistance du polyoside capsulaire purifié (en par&culier après une dose importante ; différencia&on finale des cellules B mémoires (acquise par le vaccin conjugué) en plasmocytes sans possibilité de remplacer ces cellules mémoires. Pas d implica&on clinique démontrée, Risque théorique de suscep&bilité accrue aux infec&ons invasives à méningocoque (IIM) en par&culier lorsque l'exposi&on récurrente aux bactéries pathogènes est plus probable (Grade C).

23 Moins bonne réponse secondaire bactéricide au MenCC en cas de priming avec PS

24 Durée de protec&on variable selon l âge de la vaccina&on Trotter Clin Vaccine Immunol 2008

25 Délais de revaccina&on chez un sujet ayant reçu antérieurement un vaccin méningococcique Équilibre «instable» entre une durée de protec&on mal connue mais limitée et le risque d hyporéac&vité. Vaccina&on par un conjugué tétravalent ACYW: Après conjugué monovalent C = aucun délai ; Après non conjugué tétravalent = trois ans, Après non conjugué A+C = 3 ans, sauf nécessité impéra&ve et urgente d élargir la protec&on aux sérogroupes Y et W = aucun délai minimum Vaccina&on par un conjugué monovalent C: Après non conjugué tétravalent ou bivalent A+C = trois ans.

26 Vaccina&ons méningococcique conjuguée Données récentes américaines Vaccina&on conjuguée tétravalente (Menactra ) Recommandée en 2005 chez l adolescent ( 11 à 13 ans). Durée de protec&on présumée de 10 ans Couvre l ensemble de la période à risque Données récentes Baisse de l immunité vaccinale après 5 ans Effec&veness serait réduite entre 2 et 5 ans (90% - >50%) Absence d immunité de groupe Nouvelle recommanda&on ACIP octobre 2010 Main&en de la vaccina&on des adolescents (11-13 ans) Rappel à ans

27 Quid du vaccin polyosidique conjugué A? (MenAfriVac ou PsA-TT pour polysaccharidetetanus toxoid conjugate) Licence fin 2009, 0.5 $ par dose. Excellente immunogénicité comparée au polyosidique A+C (titres AC x 20). Vaccination introduite en Afrique en 2010 : Bénin, Burkina- Faso, Cameroun, Tchad, Ghana, Mali, Niger, Nigéria, Sénégal, et Soudan. Meningitis Vaccine Project : vaccination de masse (100 millions de vaccinés en décembre 2012). Schéma à 1 dose (1-29 ans). Source: MK Taha

28 Introduc6on of the meningi6s A conjugate vaccine Sénegal Mali Niger Tchad Soudan BF Nigéria Cameroun Source: MK Taha

29 1.8 millions de vaccinés, 3 régions comparées aux autres régions non vaccinées. Schéma à 1 dose (1-29 ans). Incidence des IIM tous sérotypes confondus : 2.5/ vs. 43,6 (réduction 94%) Portage : Réduction 98%

30 Serogroup distribu&on (%) Caugant et al.. PLoS One 2012, 7(9), e A W X Y Source: MK Taha

31 Changing epidemiology in Africa: Serogroup X Epidemic of group A meningococci in the Maradi region, A:4:P1.9, CFR 5.1% Epidemic of group X meningococci in Niamey X:NT: P1.5 (ST- 181), CFR 12.2% NmX in Niger, Kenya, in Uganda, Ghana, Togo and Burkina Faso in since 2006 January - March 2010 in Niger : 49% W135, 47% A but 4% X (in Niger) Boisier et al., 2007; Materu et al., 2007 Njanpop-Lafourcade et al., 2008

32 Vaccina&on méningococcique B

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34 Feavers I. Vaccine 27S (2009) B42 B50

35 J. Holst et al. / Vaccine 27S (2009) B3 B12

36 Feavers IM, Vaccine 2009

37 J. Holst et al. / Vaccine 27S (2009) B3 B12

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39 Caron F. et al. Lancet Infect Dis Apr 11. [Epub ahead of print]

40 Vaccins protéiques «universels»? Une (ou plusieurs) protéine(s) commune(s) aux souches virulentes circulantes ou ayant peu de variations génomiques Exprimées suffisamment à la surface des bactéries Induisant la synthèse d anticorps fonctionnels bactéricides in vivo

41 Bexsero Concept novateur (vaccinologie reverse) Répond à une impasse thérapeu&que (polyoside B) Nature protéique : court- circuite les sérogroupes capsulaires / voca&on universelle? Évalué à ce jour pour les IIM B

42 Vaccin méningococcique protéique Composant fhbp (Factor H binding protein = GNA 1870 ou rlp 2086) fusionnée avec 1 protéine accessoire GNA 2091 NadA (Neisserial Adhesin A = GNA 1994) fusionné avec GNA 1030 NHBA (Neisserial Heparin Binding An&gen = GNA 2132) Bexsero Quan6té / dose 0,5 ml Fonc6on 50 mg Inhibe voie alterne du complément (immunité innée) 50 mg Promoteur d adhésion et d invasion cellulaire 50 mg Évasion / lyse du complément et survie bactérienne Vaccin OMV rmenb (NZ) 25 mg Effet immunomodulateur Protec&on étendue (PorA) Al(OH)3 1,5 mg Adjuvant

43 Couverture théorique des souches Françaises B : MATS appliqué à un panel de 1052 souches invasives (juillet juin 2008 Pays N souches testées Couverture IC 95% France % 63-93% Couverture (%) es&mée des souches, par an&gène France Vogel et al. Lancet Infect Dis 2013

44 Spécificités du développement des vaccins Men B protéiques Pas d étude d efficacité dans le dossier d AMM (incidence basse des IIM B). Vaccins évalués sur : la tolérance ; et l immunogénicité. Nécessité de démontrer a priori une protec&on poten&elle des an&gènes vaccinaux vis- à- vis des souches invasives circulantes.

45 Données de tolérance (AMM) 8 études, 6427 sujets nourrissons à par&r de 2 mois (N=4843) ; adolescents (N=1503) ; adultes (N=81). Tolérance locale et systémique acceptable Effets indésirables les plus fréquents sensibilité et érythème local, fièvre et irritabilité évolu&on prévisible, se résolvant généralement le lendemain de la vaccina&on. Réactogénicité augmentée en co- administra&on NomFichier=hcspr _vaccmeningocoqueBBexsero.pdf

46 Tolérance post AMM Absence de signal : Periodic Safety Update Report (PSUR) Post marke&ng surveillance / u&lisa&on dans quelques pays vaccinés (mai 2014)

47 Immunogénicité - AMM Nourrisson : Réponse élevée (% hsba 1:5 et MGT) pour tous les an&gènes vaccinaux. Baisse significa&ve des &tres et des MGT 12 mois après la dernière dose de PV mais effet rappel dans la seconde année de vie. Adolescent : Réponse élevée (% hsba 1:5 et MGT) pour tous les an&gènes vaccinaux. Schémas plus lourds qu avec les vaccins polyosidiques conjugués

48 AMM 14 janvier 2013 : «immunisa5on ac5ve des sujets à par5r de l'âge de 2 mois contre l'infec5on invasive méningococcique causée par Neisseria meningi5dis de groupe B». Tranche d'âge Primovaccination Intervalles entre les doses de primovaccination Nourrissons de 2 à 5 mois Nourrissons non vaccinés de 6 à 11 mois Enfants non vaccinés de 12 à 23 mois Enfants de 2 à 10 ans Adolescents (à partir de 11 ans) et adultes Trois doses de 0,5 ml chacune, avec une 1ère dose administrée à l âge de 2 mois Deux doses de 0,5 ml chacune Deux doses de 0,5 ml chacune Deux doses de 0,5 ml chacune Deux doses de 0,5 ml chacune Rappel 1 mois minimum Une dose entre 12 et 23 mois 2 mois minimum Une dose au cours de la deuxième année avec un intervalle d'au moins 2 mois entre la primovaccination et la dose de rappel 2 mois minimum Une dose avec un intervalle de 12 à 23 mois entre la primovaccination et la dose de rappel 2 mois minimum Besoin non établi 1 mois minimum Besoin non établi h_p://ec.europa.eu/health/documents/community- register/2013/ /anx_125155_fr.pdf

49 Deux questions Efficacité sur les autres sérogroupes : A, C, W, Y? Aucune donnée n est actuellement disponible sur la couverture théorique des autres sérogroupes, en particulier le C. Efficacité sur le portage? Et développement d une immunité de groupe? Une seule étude disponible. Aucun effet significatif sur l acquisition de souches de portage tous sérogroupes confondus. Réduction cumulative du portage / vaccinés 24,2 % [IC95% : 7,8 37,6] : totalité des sérogroupes (B, C, W et Y) Aucune démonstration de diminution du portage n est apportée pour les seules souches de sérogroupe B.

50 Arguments retenus en défaveur d une vaccina&on universelle en France Absence actuelle de données d efficacité clinique. Absence actuelle de données démontrant un effet du vaccin sur le portage (immunité de groupe). Intérêt à vacciner le nourrisson (incidence) durée de séroprotec&on limitée schéma lourd à 3-4 doses, intercalé / tolérance Rapport coût- efficacité défavorable (durée de protec&on et portage) Incer&tudes actuelles sur une efficacité sur les IIM de sérogroupe non B (stratégie globale) NomFichier=hcspa _vaccmeningocoqueBBexsero.pdf

51 HCSP : indica&ons ciblées Personnes à risque élevé de contracter une IIM la vaccina&on tétravalente conjuguée ACYW reste recommandée Situa&ons épidémiologiques par&culières grappe de cas : au moins 2 cas dans une même collec&vité ou un même groupe social (critères InVS de délai et d iden&fica&on des souches) ; situa&on épidémique : si la souche est qualifiée de «couverte» par le vaccin Bexsero (CNR) ; foyer d hyperendémie : (critères InVS) Pas de recommanda&on autour des cas sporadiques

52 Vaccina&on autour des IIM B sporadiques 35 cas (36 %) sont survenus en France entre 1998 et 2012 dans un délai supérieur à 10 jours après la date d hospitalisa&on du cas index. Hypothèses : efficacité vaccinale de 50 % après 1 dose (données d immunogénicité un mois après 1 dose disponibles chez l adolescent 11 ans mais absence de données à 10 jours après une dose et chez l enfant) délai de 10 jours après l administra&on du vaccin aux sujets contacts d un cas index, Couverture des souches par le vaccin de 85 %. Environ 15 cas secondaires auraient pu être évités par une vaccina6on Bexsero des sujets contacts en 15 ans soit 1 cas par an en moyenne sujets à vacciner chaque année.

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56 PublishedonlineFebruary14, /S (13)

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60 Sujets exposés à Bexsero Sujets ayant reçu au moins une dose (au 15 juillet 2014) Chiffres monde Evaluation faite dans les 18 pays où Bexsero est commercialisé sujets vaccinés ( doses vendues) Au 15 juillet 2014 : 368 Effets Indésirables spontanés 53 EIG 30 EIG et suspectés reliés La plupart (réactogénicité) sont attendus et décrits dans le RCP. 60

61 Expérience Québecoise Entre le 5 mai et le 17 juin 2014 Région du Saguenay Lac-Saint-Jean enfants et ado (< 20 ANS) vaccinés (77%!!!) 4500 < 2 ans ans Surveillance active des EI pour un quart d entre eux, et passive pour le reste

62 Fièvre Réactogénicité attendue chez le nourrisson mais : Tolérance améliorée par les antalgiques. Quelle différence avec le bon vieux Tetracoq?

63 Absentéisme Non négligeable : rapporté par 12 % des adolescents et 9 % des adultes. Les problèmes de santé validés les plus fréquents étaient des malaises généraux ayant duré 4 jours ou plus (114), des réactions locales ayant duré 4 jours ou plus (79), des problèmes respiratoires (13), des problèmes cutanés d allure allergique (8) ou non (2) et des arthralgies (5). Prophylaxie par antalgiques moins fréquente et plus rétardée que pour le nourrisson chez l adolescent et l adulte.