Pression artérielle Correction de l hypertension artérielle Antihypertenseurs

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1 DFGSM 3 UE BMCTTM Bases Moléculaires, Cellulaires et Tissulaires des Traitements Médicamenteux Pression artérielle Correction de l hypertension artérielle Antihypertenseurs Olivier Mathieu, Dominique Hillaire-Buys Département de Pharmacologie médicale & Toxicologie Août 2016

2 Objectifs pédagogiques généraux UE DFGSM3 Expliquer le lien entre physiologie de la pression artérielle, physiopathologie, pharmacologie et thérapeutique Illustrer le raisonnement pharmacologique à l origine de la correction de l hypertension artérielle Indiquer les messages clés relatifs aux antihypertenseurs soustendus par un raisonnement pharmacologique NB : Il ne s agit pas d un cours visant à traiter exhaustivement des antihypertenseurs et de leur utilisation en thérapeutique

3 Objectifs pédagogiques pratiques Etre capable de : Décrire les principales caractéristiques pharmacologiques d intérêt clinique des différentes classes d antihypertenseurs Décrire les effets indésirables attendus des différentes classes d antihypertenseurs Analyser le rapport bénéfice/risque de chaque classe d antihypertenseurs et de leurs associations dans un contexte clinique simple + Item ECN 326

4 HTA : un facteur de risque à corriger Atteintes vasculaires avec incidence augmentée pour Insuffisance rénale Maladie coronaire Insuffisance cardiaque Accident vasculaire cérébral Risque organique dès 140 et/ou 90 mmhg Risque CVX2 par incrément de 20/10 mmhg Réduction de la pression artérielle associée à : - Prévention des atteintes vasculaires - Réduction de la morbidité - Réduction de la mortalité 4

5 Approche pharmacologique 1 ) Connaissance de l étiologie : HTA secondaire : traitement de l agent causal (10-15% cas) HTA essentielle ou idiopathique : compensation pharmacologique 2 ) Connaissance des voies de régulation physiologique 3 ) Identification des cibles pharmacologiques 4 ) Déduction des conséquences pharmacologiques Prédiction de l efficacité (Bénéfice) Prédiction de la toxicité (Risque) 5

6 Hypertension artérielle Connaissance de l étiologie

7 Hypertension artérielle (HTA) Essentielle : origine multifactorielle - Génétique (30% hérédité) : gènes de l angiotensinogène, enzyme de conversion, récepteur bêta2, alpha-adducine (cytosquelette) - Stress psychosocial - Facteurs alimentaires : Na+ élevé, K+ et Ca2+ diminués - Facteurs environnementaux Secondaire : -Rétrécissement artère rénale -Coarctation aortique -Phéochromocytome/Maladie de Cushing -Aldostéronisme primaire -Médicamenteuse : décongestionnants agonistes α adrénergiques (pseudo-éphédrine, oxymétazoline), AINS, contraceptifs 7

8 Pression artérielle Connaissance des voies de régulation physiologique

9 Les acteurs de la régulation Tonus central : tronc cérébral Mécanismes de contrôle : Baroréflexe Réponse rénale Médiateurs : Signalisation (Nor)adrénergique (NAdr) Hormones : système rénine-angiotensinealdostérone(sraa) Substances vasoactives : endothéline-1(vc), NO (VD) Sites anatomiques effecteurs Le Cœur : débit Les vaisseaux : artérioles (résistance) et veinules (capacitance) Le rein : volémie 9

10 Glossaire des abréviations utilisées PA : pression artérielle Qc : débit cardiaque RP : résistances périphériques R-AT1 : Récepteur de type 1 de l angiotensine II : augmentation d un paramètre : diminution d un paramètre Ach : Acétylcholine NAdr : Noradrénaline Adr : Adrénaline Equation clé de la régulation de la PA : PA = Qc X RP 10

11 Le système sympathique dans la régulation de la pression artérielle Tonus sympathique : - Qc (β1) Récepteurs adrénergiques - RP (α1) R-β1 Qc R-α1 PA = Qc X RP R-AT1 RP Angiotensine II 11

12 Baroréflexe carotidien (rapide) N TA Centre vasomoteur médullaire FREIN Ach Barorécepteurs NAdr R-β1 R-α1 Ach: Acétyl-Choline NAdr: Nor-Adrénaline Adr: Adrénaline Adr 12

13 Baroréflexe carotidien LEVEE du FREIN Lever Vasodilatation «Hémorragie» Centre vasomoteur médullaire Ach Barorécepteurs NAdr R-β1 R-α1 Adr 13

14 Régulation rénale (lente) Pression artériolaire rénale Et/ou activité Bêta1 adrénergique Aldostérone Rétension hydrosodée + Rénine + Angiotensine II Vasoconstriction Perfusion Redistribution intra-rénaledu débit sanguin : Réabsorption d eau et Na+ Volémie + RP PA 14

15 Voie de régulation de la PA, principaux médiateurs et récepteurs impliqués Voie de régulation de la pression artérielle Médiateur Récepteur principal Tonus sympathique Noradrénaline-Adrénaline R-α2 Débit cardiaque Noradrénaline-Adrénaline R-β1 Résistances périphériques Noradrénaline-Adrénaline Angiotensine II R-α1 R-AT1 Volémie Aldostérone R-Aldostérone

16 Correction de l hypertension artérielle Identification des cibles pharmacologiques

17 De la voie de régulation à la classe pharmacologique Voie de régulation de la pression artérielle Action recherchée pour réduire la pression artérielle Cibles pharmacologiques potentielles Classes pharmacologiques potentielles Tonus sympathique Réduction du tonus sympathique Dépression centrale (agonisme α2) Sympatholytiques = sympathoplégiques centraux Débit cardiaque Réduction du débit cardiaque Antagonisme R-β1 Bêtabloquants Résistances périphériques Réduction des résistances périphériques Antagonisme R-α1 Alphabloquants Antagonisme R-AT1 IEC et ARAII Inhibition des canaux calciques Antagonistes calciques Volémie Réduction de la volémie Inhibition des transporteurs sodiques Diurétiques 17

18 Correction de l hypertension artérielle Déduction des conséquences pharmacologiques générales

19 Raisonnement pharmacologique Efficacité / Effets indésirables Les différentes classes pharmacologiques agissent à des niveaux différents de la régulation physiologique de la pression artérielle. Aucune classe actuelle ne régule la pression artérielle, toutes les classes réduisent la pression artérielle, il y a donc un risque d hypotension. 19

20 Raisonnement pharmacologique Efficacité / Effets indésirables Les réponses pharmacologique et clinique dépendront : - De l état de la voie de régulation ciblée Ex : Insuffisance rénale et inefficacité de certains diurétiques Ex : Insuffisance cardiaque et risque d aggravation par les bêtabloquants - Du mécanisme de contre-régulation de l organisme Ex : Vasodilatateurs et tachycardie réflexe Ex : Chute par hypotension orthostatique en cas de blocage de la tachycardie réflexe (association de vasodilatateur et de bêtabloquants). 20

21 Raisonnement pharmacologique Efficacité / Effets indésirables Les médiateurs ciblés sont très généraux et sont impliquées dans la régulation de nombreuses autres fonctions physiologiques : Ex : Bêtabloquants et régulation glycémique Ex : Aldostérone et rôle métabolique des stéroïdes Les effets secondaires attendus ne se réduisent pas au seul territoire cardiovasculaire. 21

22 Raisonnement pharmacologique Synergie d association La combinaison des classes pharmacologiques permet par des associations thérapeutiques synergiques de : - Majorer la réduction de la pression artérielle en cas d insuffisance de la réponse clinique - Réduire les effets indésirables d une classe en réduisant les doses de cette classe en jouant sur différentes cibles concernant la même fonction de régulation. 22

23 Raisonnement pharmacologique Questions à se poser en cas d association L association cible-t-elle des voies de régulation différentes? Ex 1 : IEC + diurétique Ex 2 : IEC + diurétique + bêtabloquant Quelle voie de régulation reste disponible pour le patient? Ex 1 : Composante Qc, risque de tachycardie Ex 2 : Aucune forte efficacité mais risque majoré d hypotension Cette voie est-elle fonctionnelle / dangereuse de par les comorbidités du patient? Ex 1 : Majoration de l hypotension orthostatique chez le sujet âgé et/ou augmentation du travail cardiaque 23

24 Antihypertenseurs Caractéristiques générales des principales classes

25 Caractéristiques ciblées Propriétés pharmacologiques et effet antihypertenseur Mécanisme de compensation physiologique en cas d hypotension Effets latéraux et/ou indésirables Concept de pharmacologie d intérêt clinique 25

26 Sympathoplégiques : Centre vasomoteur médullaire Agonistes Centraux : -Alphaméthyldopa -clonidine Ach NAdr R-β1 Ganglioplégiques Récepteur Inhibiteur de la libération de NAdr Antagonistes Rc Adr : R-α1 -α bloquants -βbloquants 26

27 La synapse adrénergique Fibre post ganglionnaire NT = NA Récepteur α 2 Rétrocontrôle négatif - Effecteur Récepteurs α1 et α 2 β 1 et β 2 α1 et α 2 : vasoconstriction β 1 : inotropie + β 2 : dilatation 27

28 Effet : Sympathoplégiques centraux Réduction du tonus sympathique des centres vasomoteurs médullaires Agonistes α2 : Effet présynaptique : transmission NAdr Effet postsynaptique : inhibition de l activité neuronale Risque : sédation voire dépression, limitation à la grossesse ou en recours Mécanisme compensateur : Conservation ou augmentation de la sensibilité du baroréflexe peu d hypotension orthostatique sauf en cas d hypovolémie 28

29 Tonus sympathique : - Qc (β1) R-α RP (α1) R-β1 Qc Anti-hypertenseurs d action centrale R-α1 PA = Qc X RP R-AT1 Angiotensine II 29

30 Sympatholytiques centraux, relation PK/PD Clonidine Injection IV: PA (stimulation des récepteurs α2 adrénergiques postsynaptiques vasculaires) suivie d une de la PA prolongée (diminution du tonus sympathique central++) par stimulation des récepteurs α2 adrénergiques au niveau du tronc cérébral effet hypotenseur peut être reproduit par injection de clonidine dans la grande citerne ou dans l artère vertébrale Ingestion per os : de la PA prolongée (HTA majeure en cas d ingestion massive) 30

31 Antagonistes des R-adrénergiques β bloquants : Blocage de la tachycardie réflexe Inhibition de la production de rénine (β1) (Effet dépendant du taux de rénine) Peu d hypotension orthostatique Bénéfice : Réduction de l HTA et de la mortalité CV Risque : bradycardie, BAV, asthme, insuffisance veineuse périphérique, diabète, asthénie, insomnie, cauchemars, dépression, troubles sexuels Risque d échec thérapeutique de l adrénaline 31

32 Tonus sympathique : Bêtabloquants «-olol» - Qc (β1) - RP (α1) R-β1 Qc R-α1 PA = Qc X RP R-AT1 Angiotensine II 32

33 β bloquants : effets pharmacologiques β1 Effet de la stimulation β1 Effet du blocage β1 Effets utiles β1- (Indications) Risque de (Effet indésirable et «contre-indication») Inotrope + Inotrope - Cardiomyopathie Obstructive Chronotrope+ Chronotrope- Tachycardies Bathmotrope+ Bathmotrope- Certains troubles du rythme cardiaque Insuffisance cardiaque Consommation d O 2 Angor d effort - Consommation d O 2 Augmente la rénine rénine / activation SRAA HTA - lipolyse lipolyse - Troubles du métabolisme lipidique Sécrétion d humeur aqueuse Pression intraoculaire Glaucome à angle ouvert Troubles pulmonaires 33

34 β bloquants : effets pharmacologiques β2 Effet de la stimulation β2 Effet du blocage β2 Effets utiles β2- (Indications) Risque de (Effet indésirable et contre-indication) Vasodilatation coronaire Vasoconstriction coronaire - Angor de Prinzmetal Bronchodilatation Bronchoconstriction - Bronchospasme Asthme Vasodilatation Vasoconstriction Migraine Insuffisance circulatoire périphérique, Syndrome de Raynaud S. Insuline glycogénolyse musculaire et/ou hépatique Relâchement utérus gravide S. insuline glycogénolyse - Déstabilisation d un diabète (risque hypoglycémie) Contraction? - Risque de déclenchement du travail34

35 Acébutolol β1- ASI SECTRAL cp mg LP 500mg Aténolol β1- TENORMINE cp pell sec mg Bétaxolol β1- KERLONE cp pell sec 20 mg Bisoprolol β1- DETENSIEL cp pell sec 10mg Cartéolol β- ASI MIKELAN cp sec 20mg Céliprolol β1-β2+α2- CELECTOL cp pell 200 mg Labétalol β-α1- TRANDATE cp pell 200 mg Métoprolol β1- SELOKEN cp sec 100 mg LP 200 mg Nadolol β- CORGARD cp sec 80 mg Nébivolol β1-no+ NEBILOX/TEMERIT cp sec 5 mg Oxprénolol β- ASI TRASICOR cp pell sec 80 mg LP 160 Pindolol β- ASI+ VISKEN cp 5-15 mg Propranolol β-asm+ AVLOCARDYL cp 40 mg gél LP 160 Tertarolol β-asm+ ARTEX cp sec 5 mg Timolol β- TIMACOR cp sec 10 mg 35

36 La «cardiosélectivité» Concept pharmacologique : sélectivité d affinité 36

37 L activité sympathomimétique intrinsèque Concept pharmacologique : efficacité Réponse agoniste β 100% 50% A= NAdr + β- avec ASI = Agoniste partiel 0 Log [A= NAdr] = Tonus sympathique + β- Antagoniste plein 37

38 Concepts pharmacologiques : antagonisme plein et partiel EFFICACITÉ sur le Qc EFFICACITÉ dans l HTA 100% 50% 0 β+ Ajout du β - Sans β- Avec β- β - avec ASI Tonus sympathique Surdosage Le bêtabloquant par compétition déplace vers la droite la courbe dose-réponse. A stimulation sympathique égale le Qc sera réduit Un bêtabloquant avec ASI imposera son effet et réduira le risque de toxicité (bradycardie excessive). 38

39 Variabilité pharmacodynamique par modulation de la cible : Efficacité / effets indésirables / toxicité Contre-indications / Indications : stratégie pharmacologique EFFET Liaison B (Bound) E max B max E max /2 B max /2 B B max = [F] [F] + K D CE 50 CONCENTRATION K D [F] (Free) En cas de blocage continu, l up-regulation des récepteurs β conduit à une augmentation du nombre de récepteurs et donc à une majoration de l efficacité maximale potentielle de la réponse β (maintenue antagonisée par le bêtabloquant responsable sous traitement). 39

40 Up-régulation en cas de traitement prolongé par bêtabloquant Concept pharmacologique : hypersensibilisation Retrait du β - TOXICITE EFFICACITÉ sur Qc Contrôle Up-regulation Retrait brutal du β- (majoration R-β1) Avec β- Tonus sympathique en continu Avant β- Surdosage 40

41 Cas particulier de l insuffisance cardiaque chronique Concept pharmacologique : désensibilisation Stimulation Rc β1 Effet inotrope + Effet Positif «Down regulation β1» DIMINUTION DE LA FRACTION D EJECTION CARDIAQUE TONUS SYMPATHIQUE Mécanisme simplifié du rôle positif de la stimulation du système adrénergique dans l ICA

42 Downregulation physiopathologique de l insuffisance cardiaque Concept pharmacologique : «ressensibilisation» Qc Ajout du β - Contrôle Insuffisance cardiaque Up-regulation (majoration R- β1) Avant β- Avec β- TOXICITE Surdosage Tonus sympathique sous β- Tonus sympathique 42

43 Antagonistes des R-adrénergiques α1 bloquants : Artérioles et veinules PA < en position debout Tachycardie réflexe Rétention hydrosodée diurétiques Action majorée avec β bloquants et/ou diurétiques Effet sur le sphincter vésical++ Indication «dysurie» (hypertrophie prostatique) 43

44 R-α2 NAdr - Tonus sympathique : R-β1 - Qc (β1) - RP (α1) Alphabloquants «-zosines» Qc R-α1 PA = Qc X RP R-AT1 Angiotensine II 44

45 Effet de la stimulation des Rc α1 Effet du blocage des Rc α1 Effets utiles INDICATIONS Effets indésirables RISQUE DE Contraction trigone et sphincter vésical Vasoconstriction Vasodilatation Hypertension artérielle Hypotension orthostatique Tachycardie réflexe Rétention hydrique Relaxation Dysurie Incontinence ou fuites urinaires Indication HTA: Prazosine MINIPRESS Indication «Dysurie»:Alfuzosine XATRAL ; Doxazosine ZOXAN Terazosine HYTRINE ; Tamsulosine JOSIR 45

46 PHARMACOVIGILANCE Concept pharmacologique : synergie Interaction médicamenteuse Indication «Dysurie» sur hypertension déjà traitée Bêtabloquant / diurétique + alpha1 bloquant Hypotension et chute par synergie hypotensive 46

47 Système Rénine Angiotensine Aldostérone (SRAA) Angiotensinogène Rénine - Angiotensine I Enzyme de conversion + Angiotensine II (AG II) Aldostérone VOLEMIE R-AT1 VASOCONSTRICTION Bradykinine 47

48 R-α2 - Tonus sympathique : - Qc (β1) - RP (α1) R-β1 Qc R-α1 PA = Qc X RP aliskiren R-AT1 Angiotensine II IEC «-pril» ARAII «-sartan» 48

49 Antagonisme du SRAA Classes : (β- : effet latéral) Anti-rénine : aliskiren IEC = Inhibiteurs de l Enzyme de Conversion ARAII = Antagoniste des Récepteurs de l Angiotensine II (Anti-aldostérone = diurétique) EFFET VASODILATATEUR 49

50 Action des «anti-rénine» : Aliskiren (AMM 2007) Angiotensinogène Rénine - Angiotensine I Enzyme de conversion + Angiotensine II + Bradykinine Aldostérone R-AT1 50

51 Action des IEC «-prils» (AMM Enalapril 1984) Angiotensinogène Rénine - Angiotensine I Enzyme de conversion + Angiotensine II + Aldostérone R-AT1 Bradykinine 51

52 Action des ARAII «-sartans» AMM losartan 1995 Angiotensinogène Rénine - Angiotensine I Enzyme de conversion + Angiotensine II + Aldostérone R-AT1 Bradykinine 52

53 Action des IEC «-prils» Action supplémentaire par stimulation du système kallicréine-kinine bradykinine (NO, prostacycline) RP, peu d effet cardiaque Pas de tachycardie réflexe Pas de corrélation activité IEC / niveau rénine 53

54 Action des IEC «-prils» Effet rénal (réduit la protéinurie) diabète même sans HTA par amélioration hémodynamique rénale par diminution des résistances de l artériole afférente et pression capillaire intra-glomérulaire, IC, IDM Risques : hypotension si hypovolémie (restriction Na+, diurétiques, pertes digestives), toux rebelle Contre-indication : IRA (sténose), hyperk+, grossesse (tératogène) AINS antagonisent la composante prostacycline/bradykinine et altèrent l efficacité de la fonction rénale 54

55 Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, «les sartans» Blocage des récepteurs AT1 de l'angioii suivi de la suppression de tous les effets connus de l'angioii sauf l'augmentation de la bradykinine Pas supérieurs aux IEC toux également effet indésirable Indication : patients qui ont des antécédents avec les IEC Contre-indications: semblables à celles des IEC (grossesse ++) 55

56 Antagonistes calciques : Vasodilatateurs Antagonistes sélectifs du canal calcique lent (L, voltage-dépendant) Inhibition de l influx calcique dans le muscle lisse Vasodilatation artérielle périphérique (+/- effets dépresseurs cardiaques) Relation PK/PD Tropisme vasculaire : dihydropyridines : réflexe sympathique maintenu avec tachycardie légère : Qc constant à augmenté Tropisme cardiaque : Vérapamil : pas de compensation cardiaque : Qc Diltiazem : action intermédiaire sur Qc 56

57 R-α2 - Tonus sympathique : R-β1 - Qc (β1) - RP (α1) Antagonistes calciques «-dipines» Qc R-α1 PA = Qc X RP R-AT1 Angiotensine II 57

58 Effets indésirables (en chronique surtout) Hypotension artérielle Oedèmes des membres inférieurs* Céphalées et bouffées vasomotrices Aggravation paradoxale de l'angor (risque d ischémie) Insuffisance cardiaque (cf. action inotrope négative) Troubles de la conduction (dysfonction sinusale avec bradycardie, ou BAV) * Caractère plus marqué avec les molécules à longue demie-vie et fortement lipophiles. Relation PK/PD Effets indésirables 58

59 Interactions : Effet hypotenseur des anticalciques majoré par d'autres vasodilatateurs, notamment alpha-bloquants. Risques cardiaques (dépression de la contractilité, troubles de l'automatisme ou de la conduction) favorisés par bêtabloquants. Dihydropyridines : Métabolisme hépatique Risque majoré d hypotension avec prise d inhibiteurs du CYP450 3A

60 Réduction de la volémie Efficacité de la restriction sodique (non toxique) Maximum d apport journalier = 170 mmol de Na + (4 g/jour) Natriurétiques : diurétiques avec élimination sodée Initialement : volémie, Qc, RP parfois 6-8 semaines : retour Qc normal, RP Mécanisme : Na+ rigidité des vaisseaux et réactivité des neurones par échangeurs Na + /Ca 2+ et Ca2+ intracellulaire Vasoconstriction 60

61 R-α2 - Tonus sympathique : - Qc (β1) - RP (α1) R-β1 Qc Action des diurétiques R-α1 PA = Qc X RP R-AT1 Angiotensine II Na +, (K +), H 2 O 61

62 Sites d action des différents diurétiques au niveau du néphron «-thiazides» «-pamides» «-ones» «-sémides» «-tanides» Blocage des transporteurs Na+ 62

63 Diurétiques (natri-urétiques) Monothérapie pour HTA légère à modérée (-10 à - 15 mmhg) Association aux sympathoplégiques/sympatholytiques et vasodilatateurs si HTA sévère : agents qui réduisent la réponse des vaisseaux # tubes rigides grande sensibilité à la volémie F T Relation effet-dose : Plateau pour les thiazidiques : HTA légère à modérée avec fonctions cardiaques et rénales conservées Efficacité croissante à forte dose pour les diurétiques de l anse : pathologies avec forte rétention sodique : IR, IC, cirrhose 63

64 FUROSEMIDE et apparentés : Stimulation de la sécrétion de rénine et par conséquent d aldostérone Augmentation du flux plasmatique rénal Effet vasodilatateur sur les vaisseaux de capacitance Interaction: Effets médiés par des prostaglandines (PGs) puisque diminués par les inhibiteurs de leur biosynthèse: les anti-inflammatoires non stéroïdiens(ains). 64

65 Effets indésirables des diurétiques Hypokaliémiants : diurétiques de l anse et thiazidiques Fuite potassique : risque pour digitalisés, arythmiques Limitation des pertes en cas de régime hyposodé : échangeur K+/Na+ Fuite magnésienne Troubles métaboliques : glucides, acide urique, lipides diminuer les doses Epargneurs potassiques : spironolactone hyperkaliémie et IR, IEC, ARAII + gynécomastie (stéroïde) Antagonisme synergisant : Association de diurétiques hypokaliémiants et épargneurs potassiques (contrôle de la kaliémie et de la pression artérielle) 65

66 Stratégique thérapeutique : données pharmacologiques confrontées au patient 1 Définir de l objectif thérapeutique 2 Choisir la classe (terrain, comorbidité, interactions médicamenteuses) Diabète / IEC, éviter bêtabloquants Asthme, artériopathie ou troubles sexuels, éviter bêtabloquants Troubles urétroprostatiques, considérer un alpha bloquant Glaucome, migraine, essayer bêtabloquant, éviter certains antagonistes calciques 3 Choisir la molécule (spécificité PD et PK, formulation, interactions médicamenteuses) 4 Ré-évaluation régulière