Approche clinique d intolérance aux Statines

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1 Approche clinique d intolérance aux Statines Christophe Beauloye, MD, PhD Service de Cardiologie Cliniques Universitaires Saint-Luc Bruxelles, Belgique

2 Risques persistants après un syndrome coronarien aigu (ACS) (après l hospitalisation) Population à faible risque Population à risque intermédiaire Population à haut risque Score de risque GRACE From Fox et al, Eur Heart J 2010;31:

3 Le risque d événements cardiovasculaires dans le décours d un syndrome coronarien aigu est lié aussi bien à la lésion responsable de l infarctus qu à d autres lésions From Stone et al. NEJM 2011;364: Risques persistants après un ACS (après l hospitalisation) Cardiovascular events culprit lesions non culprit lesions Facteurs prédictifs d événéements Evénements lié au patient Diabète Antécédents d angioplastie Evénements lié à la lésion Plaque > 70 % Thin cap fibroatheroma Surface minimale du vx < 4 mm2

4 Risques persistants après un ACS Un cible thérapeutique, le LDL. From Ridker et al, NEJM 2005;352:20-8

5 Taux de LDL et événements cardiovasculaires Options thérapeutiques pour réduire le LDL Bile acid sequestrants - 18 to 25 % Statines HMG-CoA reductase - 33 to 50 % NPC1L1 protein - 15 to 22 % Ezetimibe - 15 to 18 % Interventions non pharmacologiques Acide Nicotinique from Reiner et al, Eur Heart J 2011;32:

6 Taux de LDL et événements cardiovasculaires Options thérapeutiques pour réduire le LDL Bile acid sequestrants Anticorps anti PCSK9-18 to 25 % Statines HMG-CoA reductase - 33 to 50 % NPC1L1 protein - 15 to 22 % Ezetimibe - 15 to 18 % Interventions non pharmacologiques Acide Nicotinique from Reiner et al, Eur Heart J 2011;32:

7 Taux de LDL et événements cardiovasculaires Rôle central des Statines Major coronary events (non fatal MI, CHD death) Statines Proportional reduction in event rate Pour chaque réduction de LDLc de 1 mm (39 mg/ dl), une réduction de 22% des événements CV est observée Reduction in LDL cholesterol (mm) from Cholesterol Treatement Trialists (CTT) Collaborators Lancet 2005;366:

8 from Cholesterol Treatement Trialists (CTT) Collaborators Lancet 2005, 2010, 2012, 2015 Taux de LDL et événements cardiovasculaires Rôle central des Statines Le bénéfice d une baisse du LDL par les statines est tout à fait démontré Le bénéfice d une réduction du LDL par un autre traitement?

9 Taux de LDL et événements cardiovasculaires Rôle central des Statines Etudes en précention secondaire S Active treatment/statin Placebo 20 4S Statines CHD Events (%) TNT (80mg atorvastatin) HPS CARE LIPID TNT (10mg atorvastatin) HPS LIPID CARE WOSCOPS ASCOT AFCAPS Etudes de prévention primaire Active treatment/statin Placebo WOSCOPS 0 ASCOT AFCAPS (mg/dl) (mmol/l) LDL Cholesterol From LaROsa et al, NEJM 2005;352: From O Keefe et al JACC 2004;43:

10 «Intensité» de traitement par Statines «high intensity statin therapy»! from Reiner et al, Eur Heart J 2011;32: from Stone et al, JACC 2014;63:

11 «Intensité» de traitement par Statines «high intensity statin therapy»! LDL (mg/dl) PROVE IT- TIMI 22 TNT IDEAL Odds ratio (95% Cl) Odds reduction Décès CV et survenue d infarctus myocarde PROVE IT-TIMI 22 TNT IDEAL Total OR=0,84 (95% CI: 0,77-0,91) p=0, % -21% -12% -16% From Cannon et al, JACC 2006;48: Intensive therapy better Intensive therapy worse

12 «Intensité» de traitement par Statines «high intensity statin therapy»! Sous atorvastatin 80 mg Patients regroupés en fonction du taux de LDL cholestérol sous ce traitement (après 4 mois) Objectifs primaires selon le taux de LDL à 4 mois Achieved LDL (mg/dl) > >60-80 > <40 Hazard Ratio referent 0.80 (0.59, 1.07) 0.67 (0.50, 0.92) 0.61 (0.40, 0.91) From Wiviott et al, JACC 2005;46: Sans augmentation d effets secondaires ou événements indésirables (AVC hémorragique, élévation CK, )

13 «Intensité» de traitement par Statines «high intensity statin therapy»! Treatment Targets The Expert Panel makes no recommendations for or against specific LDL-C or non HDL-C targets for the primary or secondary prevention of ASCVD. Secondary Prevention High-intensity statin therapy should be initiated or continued as firstline therapy in women and men <75 years of age who have clinical ASCVD*, unless contraindicated. from Stone et al, JACC 2014;63: Treatment Targets LDL-C is recommended as target for treatment Secondary Prevention In patients at very high CV risk (established CVD, ) the LDL-C goal is 1.8 mm/l (less than 70 mg/dl) and/or > 50 % LDL-C reduction when target level cannot be reached. from Reiner et al, Eur Heart J 2011;32:

14 Ce n est pas toujours possible. En pratique Monsieur LG. 85 ans Antécédents médico-chirurgicaux - Chondrocalcinose - Oesophagite peptique - Résection endoscopique de la prostate en Cardiomyopathie ischémique. 1. Syndrome coronarien aigu le 28/06/2009. NSTEMI. Infarctus de localisation antérieure. La bilan angiographique montre une maladie de un vaisseau avec une lésion serrée de l IVA moyenne. Angioplastie et mise en place d un stent au niveau de l IVA (stent non pharmaco-actif) 2. Dans le suivi, découverte d un anévrysme de l aorte ascendante. La coronarographie pré-opératoire montre une lésion modérée de l IVA moyenne. Opération d un Tirone David associé à un pontage LIMA sur l IVA le 7/10/2010.

15 Ce n est pas toujours possible. En pratique Monsieur LG. 85 ans Facteurs de risque cardiovasculaire Profil lipidique 29/6/2009 Cholestérol total 186 mg/dl HDL 29 mg/dl TGL 124 mg/dl LDL calculé à 132 mg/dl Atorvastatine 80 mg/j Hypertension artérielle Hypercholestérolémie 4/6/2015 Cholestérol total 208 mg/dl HDL 46 mg/dl TGL 88 mg/dl LDL calculé à 144 mg/dl Ezetimide 10 mg/j 24/7/2009 Hospitalisation en Espagne Hépatite aigue médicamenteuse Sous Statines, STOP Atorvastatine STOP Atorvastatine

16 Ce n est pas toujours possible. En pratique Monsieur VT. 63 ans Antécédents médico-chirurgicaux - Chirurgie de la coiffe des rotateurs - Cardiomyopathie ischémique. Syndrome coronarien aigu le 25/4/2009. STEMI. Infarctus de localisation inférieur. La bilan angiographique montre une maladie de un vaisseau avec une occlusion de la coronaire droite moyenne. Prise en charge en angioplastie primaire. Angioplastie et mise en place d un stent au niveau de la coronaire droite (stent non pharmaco-actif) Inclus dans le Protocole d étude clinique dal-outcome (Dalcetrapib) Facteurs de risque cardiovasculaire Diabète de type II, traité par Metformine Hypercholestérolémie Antécédents familiaux

17 Ce n est pas toujours possible. En pratique Monsieur VT. 63 ans Profil lipidique 26/4/2009 Cholestérol total 161 mg/dl HDL 44 mg/dl TGL 84 mg/dl LDL calculé à 100 mg/dl Atorvastatine 80 mg/j En 2012, douleurs musculaires CK 1016 U/L stop Atorvastatine Correction des CK Essai de réintroduction CK passe de 380 à 5520 UI/L sous Atorvastatine 10 mg, STOP Atorvastatine 29/10/2015 Cholestérol total 225 mg/dl HDL 47 mg/dl TGL 147 mg/dl LDL calculé à 149 mg/dl CK 150 U/L Patient ne souhaite pas d autres traitement - régime STOP Atorvastatine

18 Ce n est pas toujours possible. Limitations du traitement par statines Certains patients ne peuvent atteindre les objectifs thérapeutiques de LDLc Intolérance aux statines complète Patients incapable de tolérer une statine quelque soit le dosage à cause d effets secondaires Intolérance aux statines partielle Réponse aux statines limitée Patients incapables de tolérer une dosage de statine nécessaire pour atteindre l objectif thérapeutique Patients qui n atteignent pas l objectif thérapeutique malgré une dose maximale de statine Intolérance aux Statines «statin intolerant».. phobie face aux statines

19 1/500 traités, DT2 1/150 traités évite un événement Ce n est pas toujours possible. Limitations du traitement par statines Musculaire Diabète Hépatique Digestif - myalgie, myosite, rhabdomyolyse - La plupart des symptômes se résolvent après deux semaines du début du traitement - Augmentation du risque de diabète de type 2 - Le risque est estimé à 10 12% par rapport au placebo - ce risque est plus faible par rapport au bénéfice en terme des réduction des événements CV - Augmentation des transaminases de plus de 3 x des VN - < de 3 % des patients, fonction de la dose - D ordinaire dans les 3 premiers mois - Formes sévères sont rares - Effets secondaires digestifs (nausées et indigestion) - Troubles neurologiques - Troubles rénaux protéinurie - cutané

20 Ce n est pas toujours possible. Limitations du traitement par statines Effets secondaires musculaires (incidence) Myalgies (5 20 %) RCT vs registres Myopathy Douleurs musculaires ou faiblesse musculaire sans élévation des CK Terme général, faiblesse musculaire Myositis (0.5 %) Rhabdomyolysis (< 0.1 %) Symptômes musculaires associé à une élévations des CK Symptômes musculaires avec une élévation importante des CK (au delà de 10 x les valeurs normales) associé à une insuffisance rénale aigue Recommendation: stop statine si CK supérieur à 5 x les VN.

21 Ce n est pas toujours possible. Limitations du traitement par statines Facteurs de risque d effets secondaires. - Âge avancé (> 80 ans) - Petite taille et fragilité - Sexe féminin - Consommation alcoolique importante - Insuffisance rénale et hépatique - Périodes péri-opératoires - Hypothyroïdie - Affection multi-systémique - Activité physique régulière - Déficience en vitamine D - Interactions médicamenteuses, azolé, macrolides, vérapamil

22 Quelques clarifications Intolérance aux statines phobie des statines Définition = échec de tolérance de au moins deux statines (dont une utilisée à la dose la plus basse). Rosuvastatine 5 mg - Atorvastatine 10 mg Simvastatine 10 mg Pravastatine 40 mg Manifestation: - musculaires: myalgie, faiblesse, crampes, rigidité, rhabdomyolyse - Arthralgie - Symptômes gastro-intestinaux - Troubles de l humeur Symptômes disparaissent quand la médication est arrêtée et réapparaissent quand la statine est reprise

23 Quelques clarifications Intolérance aux statines phobie des statines Définition = échec de tolérance de au moins deux statines (dont une utilisée à la dose la plus basse). Manifestation: - musculaires: myalgie, faiblesse, crampes, rigidité, rhabdomyolyse - Arthralgie - Symptômes gastro-intestinaux - Troubles de l humeur Symptômes disparaissent quand la médication est arrêtée et réapparaissent quand la statine est reprise phobie des statines = peur irrationnel de la médication «nocebo effect»

24 Quelques clarifications Intolérance aux statines phobie des statines From Finegold et al, Eur J Prev Cardiol. 2014;21:464-74

25 Données des études récentes anti-pcsk9 GAUSS-3 Randomized Clinical Trial Stop traitement 4 semaines Wash-out R Atorvastatine 20 mg Placebo STOP traitement 2 semaines Placebo Atorvastatine 20 mg Symptômes musculaires attribuables aux statines R Evolocumab Ezetimibe 10 sem. 10 sem. Phase A Phase B

26 Données des études récentes anti-pcsk9 GAUSS-3 Randomized Clinical Trial Histoire d intolérance aux statines: - 15 à 20 % - essai de 2 statines - 80 à 85 % - essai de 3 statines Atorvastatine suivi du Placebo Placebo suivi par Atorvastatine Tous Symptômes avec Atorvastatine et non le Placebo 51.4 % 33.7 % 42,6 % Symptômes avec Placebo et non Atorvastatine Symptômes avec Atorvastatine et le Placebo N a pas débuté la période % 35.8 % 26.5 % 9.0 % 15.4 % 17.3 % 3.3 % 4.5 % 3.9 % From Nissen et al, JAMA 2016, in press

27 Données des études récentes anti-pcsk9 GAUSS-3 Randomized Clinical Trial From Nissen et al, JAMA 2016, in press

28 Données des études récentes anti-pcsk9 ODYSSEY ALTERNATIVE Randomized Clinical Trial Placebo SC Atorvastatine 20 mg PO N = 63 Stop 21 Stop traitement 2 semaines Wash-out R Alirocumab SC Placebo PO N = 126 Stop 30 Placebo SC Ezetimide 10 mg PO N = 125 Stop 42 From Moriarty et al, J Clin Lipidol 2015;9: semaines

29 Données des études récentes anti-pcsk9 ODYSSEY ALTERNATIVE Randomized Clinical Trial Histoire d intolérance aux statines: - Au moins 2 statines dont une à la dose la plus faible Alirocumab Ezetimide Atorvastatine AE lié au muscle squelettique 32.5 % 41.1 % 46.0 % AE lié au muscle squelettique Arrêt du traitement 15.9 % % 22.2 % Effets musculaires Myalgie Faiblesse musculaire 24.6 % 23.4 % 27.0 % 0.8 % 1.6 % 6.3 % From Moriarty et al, J Clin Lipidol 2015;9:

30 Données des études récentes anti-pcsk9 ODYSSEY ALTERNATIVE Randomized Clinical Trial Apparition du premier effet secondaire musculaire From Moriarty et al, J Clin Lipidol 2015;9:

31 from Cholesterol Treatement Trialists (CTT) Collaborators Lancet 2005, 2010, 2012, 2015 Après les Statines Ezetimide Le bénéfice d une baisse du LDL par les statines est tout à fait démontré Une diminution supplémentaire du taux de LDL par une seconde médication (en plus d un statine) restait controversé. On doit obtenir une diminution des événements sans un excès d effets secondaires

32 Après les Statines Ezetimide From LBCT, AHA, 2015

33 Après les Statines Ezetimide Patients post ACS 10 jours: LDL-C mg/dl (or mg/dl si traitement) N=18,144 Standard Medical & Interventional Therapy Simvastatin 40 mg Uptitrated to Simva 80 mg if LDL-C > 79 (adapted per FDA label 2011) Ezetimibe / Simvastatin 10 / 40 mg Follow-up Visit Day 30, every 4 months 90% power to detect ~9% difference Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (at least 5250 events) Primary Endpoint: CV death, MI, hospital admission for UA, coronary revascularization ( 30 days after randomization), or stroke

34 Après les Statines Ezetimide

35 Après les Statines Ezetimide

36 Après les Statines Ezetimide Proportional reduction in event rate IMPROVE-IT Reduction in LDL cholesterol (mm)

37 Après les Statines Ezetimide Pas de differences pour les cancers or effets secondaires musculaires ou vésiculaires

38 Une intolérance aux Statines. En pratique - S assurer de la bonne indication de Statines - Corriger les facteurs favorisants - Interactions médicamenteuses - Hypothyroïdie - Arrêt de la statine (4 semaines) suivi d un rechallenge avec une autre statine (Hydrophile) - Essai d une statine à petite dose (Atorvastatine Rosuvastatine) - Essai d une dose intermittente de Statine (Rosuvastatine) - Ajout d Ezetimide - Anti-PCSK9