Pourquoi traiter tôt, toujours plus tôt? Quels bénéfices virologiques et immunologiques?

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1 Pourquoi traiter tôt, toujours plus tôt? Quels bénéfices virologiques et immunologiques? Dr Véronique Avettand-Fenoel Université Paris Descartes EA7327 Hôpital Necker - Enfants Malades

2 Primo-infection VIH : De la transmission à l infection clinique ADN SIV détecté à J3 dans la muqueuse gastrointestinale (Whitney Nature 2014) Cohen NEJM 2011

3 Primo-infection VIH : big bang immuno-virologique Jours Inflammation Tempête cytokinique précoce et majeure en primo-infection Stacey, R et al. Journal of Virology 2009 Activation immunitaire (LT, monocytes) drivée par la réplication virale Chevalier Plos path 2013 Réplication virale massive 3

4 CHR ORLEANS Diminution de la charge ADN VIH-1 plus importante lorsque les ARV sont initiés dès la primo-infection >1100 quantifications Modèle exponentiel à effets mixtes (effet fixe et variable aléatoire) 2,84 log 272 patients : 3,9 ans d indétectabilité (1,9-6,9) 2,15 log 35 patients : 3,1 ans d indétectabilité (1,5-6,2) 10% FII, 10% FIII, 26% FIV, 54% FV Hocqueloux & Avettand-Fenoel JAC 2013 Ngo-Giang-Huong Aids 2001, Viard Aids 2004, Pires 2004, Strain 2005, Koelsch 2008, Gianella Antivir Ther 2011, Watanabe, BMC Infectious Diseases 2011, Jain JID 2013, Payne HA Croi 2015

5 Impact de l initiation très précoce du traitement antirétroviral en primo-infection à VIH-1 sur l évolution de l ADN-VIH Critères d inclusion dans l étude Cohorte PRIMO Traitement ARV initié dans le mois suivant l inclusion dans la cohorte Traitement ARV virologiquement efficace et prolongé Charge virale inférieure au seuil de la technique 6 mois après l initiation du traitement Maintien d une CV indétectable, sauf un dépassement entre le seuil de détectabilité et 500 cp/ml Pas d interruption thérapeutique > 15 jours Au moins deux mesures ADN-VIH disponibles, dont au moins une sous traitement 327 patients >1300 mesures Laanani & Ghosn 5 CID 2015

6 Caractéristiques de la population d étude Cohorte PRIMO Popula'on d étude (N=327) Sexe masculin, % 82,8 Âge à l'inclusion, années, médiane (IQR) 36 (29-43) Primo- % 91,4 Année d'inclusion, médiane (IQR) 2002 ( ) Délai traitement, jours, médiane (IQR) 41 (33-54) Durée de suivi dans PRIMO, années, médiane (IQR) 8,5 (4,4-12,5) Durée traitement ARV efficace, années, médiane (IQR) 2,3 (1,0-4,6) Nombre de mesures ADN- VIH exploitables, médiane (IQR) 3 (2-4) Nombre de mesures ADN-VIH exploitables, moy (min-max) 4 (2-17) ADN- VIH à l inclusion, log 10 cp /10 6 PBMC, médiane (IQR) 3,46 (3,04-3,80) ARN- VIH à l'inclusion,l og 10 cp /ml, médiane (IQR) 5,3 (4,8-5,9) CD4 à l'inclusion, cellules/mm 3, médiane (IQR) 450 ( ) IQR : intervalle interquartile ; ARV : antirétroviral 6

7 Décroissance de l ADN-VIH d autant plus importante que le traitement est initié très précocement en primo-infection. Modèle linéaire mixte à trois pentes Cohorte PRIMO Persistance du bénéfice acquis après 5 ans de traitement : 1,62 log 10 si traitement initié 15 jours après la contamination 2,24 log 10 si traitement initié 3 mois après la contamination Différence significative (p<0,01) et cliniquement pertinente (0,59 log 10 copies/10 6 PBMC) Prédictions du modèle mixte à trois pentes selon la précocité du traitement (EARLINESS : délai entre date estimée de contamination et date de début du traitement) Laanani & Ghosn CID 2015

8 Traitement précoce en primo-infection : réduction de la taille du réservoir y compris dans les réservoirs tels que le GALT Chez l homme Ananworanich J, CROI 2013, Abs. 47 Modèle macaque Whitney Nature 2014, Okoye CROI Fiebig I Fiebig III n : n : ADN VIH intégré dans le colon sigmoïde (c/10 6 cellules) S0 4 8 S p = 0,01 ART initié à J3, avant la détection de l ARN SIV, ne prévient pas la constitution du réservoir Mais réduit la fréquence de cellules réservoirs Initiation des ARV très précoce taille réduite ++ du réservoir

9 Réduction importante de la taille du réservoir viral dans toutes les souspopulations CD4 après initiation d un traitement ARV précoce : essai OPTIPRIM Patients en primo (36j) et à 24 mois de traitement dès la primo-infection Bacchus C, et al. Plos One 2013 Chéret A, et al. JAC 2015

10 Les cellules T4 quiescentes à longue demi-vie contribuent peu au réservoir chez les patients traités dès la primo-infection et chez les patients VISCONTI. Primo-infection M24 traitement en primo VISCONTI : PTC Contribution cellulaire au réservoir VIH (% T4 quiescentes) Traitement au stade chronique Cheret Plos One 2013 Cheret JAC 2015 Saez-Cirion A, Plos Path 2013 Chomont Nat med 2009

11 Cytokines et marqueurs d inflammation Diminution des D-dimères Absence de diminution de : LPS, CRP scd14 acide hyaluronique Le traitement précoce semble affecter différemment les voies inflammatoires. Diminution des cytokines après 24 semaines de traitement Ananworanich Plos One 2012

12 T CD4 Traiter tôt pour la réduction importante de l activation immunitaire Essai Optiprim Cheret J Antimicrob Chemother 2015

13 Traiter très tôt pour la réduction importante de l activation immunitaire T CD8 Traitement dès FI/II : permet la réversion de l activation immunitaire mucosale (g) et systémique (h) observée dès les premiers stades de l infection. Schuetz Plos path 2014

14 Traiter en primo-infection pour une meilleure reconstitution immunitaire T CD4 >500/mm3 % T4 > 30% Ratio T4/T8 > 1 CD4 : médiane : 883 vs 619/mm3 Hocqueloux & Avettand-Fenoel JAC 2013, SPARTAC Fidler NEJM 2013, Le NEJM 2013, Okulicz JF et al. JAMA Intern Med. 2014

15 Traiter très tôt pour une meilleure reconstitution immunitaire au niveau mucosal En primo-infection, infection massive : 30-60% des T4 mémoires de l organisme infectés par le SIV et mort cellulaire +++ dans les 4 j. Mattapallil Nature2005 cellules Th17 mucosales : rôle dans l intégrité de la barrière épithéliale digestive et la prévention de la translocation microbienne Schuetz Plos path 2014 Le traitement précoce permet de mieux préserver l homéostasie mucosale du tissu lymphoïde associé au tube digestif : structure lymphoïde intestinale, intégrité de la barrière épithéliale Kok Mucosal immunology 2014 ARV initiés en FI/II prévient la perte des Th17 et de leurs fonctions, en FIII restaure le nombre de Th17 mais pas leur polyfonctionnalité Schuetz Plos path 2014, Guadalupe J Virol 2006, Kok Mucosal immunology 2014

16 Conclusions ARV précoce n élimine pas la persistance mais facilite une diminution plus rapide et plus importante du pool de cellules infectées, limite la constitution de réservoirs à très longue durée de vie Réduit/ bloque rapidement l inflammation et l activation immunitaire Facilite la reconstitution immunitaire systémique et mucosale (nombre et fonctionnalité) Réduit les risques de transmission virale, notamment en diminuant rapidement le niveau de charge virale dans le liquide séminal. Argument supplémentaire pour favoriser les dépistages précoces de l infection Perspectives d allègement thérapeutique, de stratégies de cure (cf VISCONTI)? Prochain essai en Primo : OPTIPRIM 2 randomisé, évaluant l impact sur le réservoir viral d une combinaison comprenant TAF/FTC/DTG ou TAF/FTC/DRVcobicistat

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