Les recommandations de l American

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1 À quels sujets prescrire une statine et à quelles doses? doi: /met mt Tirés à part : P. Ambrosi Pierre Ambrosi Service de médecine interne et de thérapeutique, Hôpital Sainte-Marguerite, Marseille <pierre.ambrosi@ap-hm.fr> Les meilleurs candidats à un traitement par statine sont les coronariens, quel que soit leur lipidogramme. Chez eux, la statine diminue principalement le risque d événement coronarien, mais également de manière plus modeste, la mortalité totale. Les doses de statines validées chez ces patients sont moyennes ou fortes (pour l atorvastatine). Ces dernières doivent être réservées aux sujets à faible risque d effet indésirable. L intérêt du traitement par statine en cas d artériopathie des membres inférieurs est très probable. Il est plus discutable dans les suites d un accident vasculaire cérébral ischémique, en particulier chez le sujet âgé. En prévention primaire, les statines sont utiles en cas d hypercholestérolémie franche. Elles sont également indiquées chez des sujets à cholestérolémie normale mais à risque vasculaire élevé, par exemple chez le diabétique avec un autre facteur de risque ou l hypertendu avec trois autres facteurs de risque. Des doses moyennes de statines ont été validées dans ces situations de prévention primaire. Mots clés : statines, cholestérol, maladie coronaire Les recommandations de l American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) du National Cholesterol Education Program (NCEP), de l Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) non seulement identifient les indications des statines mais fixent des valeurs cibles pour le LDL-cholestérol. Dans le détail, elles sont complexes [1-3]. Elles nécessitent la prise en compte des fractions lipidiques (LDL, HDL, triglycérides) alors que l ensemble des essais cliniques montre de façon reproductible que le bénéfice des statines est peu ou pas influencé par la valeur du HDL et des triglycérides, à niveau de risque égal. De plus, elles sont hétérogènes. Par exemple, pour les recommandations de l ACC/AHA, la valeur des triglycérides joue un rôle majeur dans la prise en charge alors que ce n est pas le cas pour les autres recommandations. Les cibles de LDL-cholestérol en prévention secondaire ne sont pas les mêmes d une recommandation à l autre : 0,7 g/l pour les recommandations américaines, 1 g/l pour les recommandations françaises. Enfin, elles sont parfois potentiellement dangereuses. En effet, elles incitent à la prescription fréquente de fortes doses de statines ou d associations d hypolipidémiants dont le rapport bénéfice/ risque n a pas été validé par des essais de prévention et qui peuvent être à l origine d effets indésirables graves dans certaines situations. Par exemple, dans les recommandations de l ACC/AHA, il est suggéré d associer statine et fibrate ou niacine si le HDL est bas ou les triglycérides élevés. Les recommandations de l ESC sont bien plus simples et ne fixent que deux cibles de cholestérol total : 1,75 g/l en prévention secondaire et 1,9 g/l en prévention primaire [4]. 205

2 Ces discordances s expliquent essentiellement par le fait que les recommandations vont souvent très au-delà de la médecine fondée sur les preuves et accumulent les extrapolations. Pour identifier les bons candidats à un traitement par statine et les bonnes doses, il est donc indispensable de réexaminer le rapport bénéfice/risque des statines dans les essais et les données de la pharmacovigilance. Quel est le bénéfice? Le principal bénéfice des statines est de prévenir en partie le risque d événements coronaires majeurs (infarctus du myocarde mortels ou non et revascularisation coronaire) [5]. En méta-analyse, le traitement pendant 5 ans par statine fait passer le risque d infarctus du myocarde ou de mort coronaire de 9,8 % à 7,4 % soit une réduction relative de 23 % (IC 95 % : 0,74 à 0,80). La diminution du risque d AVC par les statines est un bénéfice plus marginal. Ainsi dans la même méta-analyse, le risque d AVC à 5 ans passait de 3,7 % à 3 % sous statine [5]. L incidence plutôt faible de ce type d événements peut s expliquer par l âge généralement peu avancé des patients inclus dans les essais. Cependant, dans l étude PROSPER menée chez des sujets âgés, la pravastatine ne diminuait pas significativement le risque d AVC [6]. Même en ciblant les patients à haut risque d AVC comme les survivants d un AVC, il est difficile de montrer un effet significatif d une statine sur ce critère. Dans SPARCL, de fortes doses d atorvastatine (Tahor 80) n ont eu qu un effet à la limite de la signification sur la récidive d AVC, chez des patients dont l âge moyen était de 63 ans [7]. Ce résultat n est pas surprenant. Le cholestérol n est pas un facteur de risque majeur des AVC, à la différence de la pression artérielle. L effet des statines sur la mortalité globale est également modeste : diminution de 12 % en méta-analyse. Dans les essais, elle n est significative que dans les populations à très haut risque coronaire comme celle de l étude 4S qui avait inclus des patients hypercholestérolémiques aux antécédents d infarctus du myocarde [8]. L effet sur la mortalité cardiovasculaire est plus difficile à cerner, en raison d un biais de publication. Par exemple, les auteurs de la publication de l étude JUPITER n ont pas présenté l effet de la rosuvastatine sur la mortalité cardiovasculaire alors qu il était neutre [9]. Aussi faut-il prendre avec beaucoup de précaution les résultats des méta-analyses sur les critères secondaires. Par exemple, Mills et al. concluent à un effet favorable des statines sur la mortalité cardiovasculaire en analysant ce critère sur 18 essais, alors que 19 essais sont inclus dans leur méta-analyse [10]. Certains auteurs soutiennent que les statines améliorent la claudication des membres inférieurs en cas d artériopathie. Cet effet paraît peu plausible. Il est étayé par quelques essais [11]. En pratique, cela ne modifie pas l indication des statines, largement prescrites pour la prévention des événements cardiovasculaires chez l artéritique. Les statines n ont pas d intérêt pour prévenir le déclin cognitif ou pour freiner l évolution du rétrécissement aortique. D autres effets hypothétiques ont été avancés, liés aux effets dits pléiotropes des statines, c est-à-dire indépendants de la baisse du cholestérol [12]. Par exemple, certains essais de méthodologie discutable ont suggéré un effet immunomodulateur des statines. En faveur de ces effets pléiotropes, il y a principalement des arguments biochimiques et expérimentaux. En particulier, c est un fait que les statines ne bloquent pas seulement la voie de synthèse du cholestérol mais aussi celles qui aboutissent à l activation des protéines rho et à la synthèse de l ubiquinone. L importance clinique de ces effets latéraux n est toujours pas connue [12]. En d autres termes, il est possible d expliquer l essentiel du bénéfice lié aux statines par la diminution de la synthèse du cholestérol. Pour avoir cru le contraire, les investigateurs de l étude PROVE-IT ont été à l origine d un échec scientifique et commercial retentissant [13]. Ils avaient fait l hypothèse que 40 mg de pravastatine (Elisor ) étaient non-inférieurs à 80 mg d atorvastatine en dépit d un effet moindre sur la cholestérolémie. L étude a montré finalement le contraire, le nombre d événements vasculaires étant moindre sous atorvastatine. Quels sont les risques? 206 Les effets indésirables les plus fréquents des statines sont des troubles digestifs mineurs, des douleurs musculaires, le prurit et une élévation modérée des transaminases. La fréquence de ces effets indésirables est plus ou moins bien estimée dans les essais cliniques. En effet, ceux-ci n incluent pas les patients avec antécédent d intolérance aux statines (biais des survivants) et n incluent pas les patients les plus fragiles. De plus, les conditions d utilisation des statines dans les essais sont bien meilleures que dans la vie courante, en raison en particulier d un dépistage plus précoce de ces effets indésirables et d un meilleur respect des précautions d emploi. Toutes ces raisons expliquent que la cérivastatine (Cholstat, Staltor ) ne s est révélée dangereuse qu après commercialisation alors que sa tolérance avait paru satisfaisante au cours des étapes initiales de son développement. Elle a provoqué des rhabdomyolyses mortelles car dans la pratique elle a été associée au gemfibrozil (fibrate) et a été administrée à trop forte dose à des sujets fragiles. Alors que faut-il retenir comme incidence de ces effets indésirables fréquents? Le seul point dont on est sûr est que ces effets indésirables sont dose-dépendants, qu il s agisse de la toxicité musculaire ou hépatique (figure 1). La question qui se pose est de savoir si la toxicité musculaire des fortes doses est due à une chute trop importante de la cholestérolémie ou à un niveau de cholestérolémie atteint trop bas. Les essais cliniques et leur méta-analyse ne sont en faveur ni de l une ni de l autre de ces hypothèmt, vol. 15, n 3, juillet-août-septembre 2009

3 % de patients 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0,28 Placebo (N = 1,789) 0,13 10 mg (N = 6,093) 0,12 20 mg (N = 2,542) 40 mg (N = 1,983) ses. Il semble que la toxicité musculaire ne dépende que de la dose, peut-être parce que cette toxicité ne passe pas par la voie du cholestérol mais par celle de l ubiquinone. La réelle fréquence des effets indésirables liés aux statines est difficile à mesurer à partir de la publication des essais : leur présentation varie beaucoup d un essai à un autre et le nombre d effets indésirables musculaires ou hépatiques ayant abouti à l arrêt du traitement n est souvent pas indiqué. Le tableau 1 donne la fréquence des effets indésirables hépatiques et musculaires les plus marqués dans une étude de prévention primaire et une étude de prévention secondaire [14, 15]. Quelle attitude avoir devant des myalgies après l instauration d une statine? Il faut d abord vérifier la nature musculaire de la doléance, la distinction avec un rhumatisme n étant pas toujours évidente. La notion d une douleur à la pression des masses musculaires ou de crampes est en faveur d une atteinte musculaire. Il faut alors doser les CPK. Si elles sont élevées en dehors de tout traumatisme et de tout effort intense, il est logique de rechercher des facteurs de risque de rhabdomyolyse : insuffisance rénale, éthylisme, myopathie, insuffisance thyroïdienne, traitement par immunodépresseur du type ciclosporine (Néoral ) ou tacrolimus (Prograf ) ou corticothérapie. Si les myalgies sont gênantes et persistent, quel que soit le résultat du dosage des CPK, l arrêt de la statine est nécessaire. Le délai nécessaire pour qu elles disparaissent peut atteindre un mois si elles sont dues à la statine. Si les CPK 0,4 0,89 80 mg (N = 3,131) Figure 1. Pourcentages de patients présentant une élévation des enzymes hépatiques en fonction de la dose d atorvastatine (d après [14]) sont élevées sans douleurs musculaires majeures, les mentions légales autorisent la poursuite du traitement pour des valeurs inférieures à 5 fois la limite supérieure de la normale. Le bien-fondé de cette attitude est cependant discutable. La prudence impose de répéter le dosage des CPK lorsqu elles étaient discrètement élevées. Les effets indésirables rares Les effets indésirables rares sont en fait assez communément observés étant donné le nombre important de français traités par statines, plus de 5 millions. Les principaux sont la rhabdomyolyse, l hépatite, la tendinite, la pancréatite aiguë et l alopécie. La rhabdomyolyse peut tuer. Toutes les statines peuvent en provoquer. Elle survient principalement dans les situations à risque déjà énumérées et en cas de forte posologie. Dans les essais, sa fréquence est de l ordre de 2/ /an [17]. Par ailleurs, les statines peuvent provoquer une impuissance, le cholestérol étant un précurseur de la testostérone. L impact réel du traitement par statine sur la vie sexuelle masculine est cependant mal évalué, probablement faible. Ainsi, Weir et al. ont étudié l évolution de la fonction sexuelle après introduction de la pravastatine ou de la lovastatine chez des patients hypercholestérolémiques : elle est stable chez 70 %, elle s aggrave chez 18 % et elle s améliore chez 12 % de ces patients [18]. Les différentes statines sont-elles aussi bien tolérées? Deux grands essais ont comparé l atorvastatine à forte dose (80 mg) à la pravastatine 40 et la simvastatine 40, concluant à la moins bonne tolérance de ces fortes doses d atorvastatine [13, 19]. On manque de comparaisons ad hoc entre statines à efficacité égale. Une métaanalyse suggère que la rosuvastatine soit aussi bien tolérée que l atorvastatine [20]. Les lignes précédentes ne doivent pas laisser penser que les statines sont mal tolérées. Globalement, ce sont des médicaments bien supportés, nettement moins dangereux que l aspirine à dose antiagrégante par exemple. Tableau 1. Nombre de patients présentant des élévations importantes des enzymes hépatiques et musculaires sous statine et sous placebo dans les essais HPS et WOSCOPS Essai Effectif Statine CPK > 10 N Transaminases > 4 N ou 3 N Statine Placebo Statine Placebo HPS [15] simvastatine WOSCOPS [16] 6595 pravastatine

4 Dans quelles situations le rapport bénéfice/risque est-il favorable? Prévention primaire Le rapport bénéfice/risque des statines est favorable chez les sujets à haut risque (tableau 2). Ils agit tout d abord des diabétiques avec au moins un autre facteur de risque. Il s agit également de sujets non diabétiques, cumulant plusieurs facteurs de risque, par exemple un hypertendu avec trois autres facteurs de risque. Le bénéfice de la statine est indépendant des valeurs du HDL ou des triglycérides, à niveau de risque égal. Dans l étude JUPITER, la rosuvastatine s était révélée utile chez des sujets sans maladie vasculaire avérée, avec une cholestérolémie normale, d âge mûr, avec une CRP supérieure à 2 mg/l et fréquemment un syndrome métabolique [9]. Les essais validant l emploi d une statine dans les situations de prévention primaire souffrent presque tous d une limitation importante : ils ont été habituellement réalisés dans des populations anglo-saxonnes ou nordiques ou de l Europe de l Est, où le risque vasculaire, à cholestérolémie égale, est nettement plus élevé qu en France. Il existe de rares cas où un essai clinique comparant une statine au placebo n a pas réussi à montrer l efficacité de la statine, en particulier chez le patient dialysé rénal. D une manière générale, les doses pour lesquelles un rapport bénéfice/risque favorable a été démontré en prévention primaire sont moyennes, par exemple atorvastatine 10 mg ou pravastatine 40 mg. L étude JUPITER est une exception puisque la rosuvastatine y était prescrite à dose forte (Crestor 20 mg). Cependant, à cause de l arrêt prématuré de l étude, il n est pas possible de savoir si la rosuvastatine à cette dose a un rapport bénéfice/risque satisfaisant au long cours dans ce type de population. D une manière générale, les essais cliniques surestiment le rapport bénéfice/risque des fortes doses en écartant les sujets les plus âgés et les plus fragiles (alcooliques, insuffisants rénaux, etc.). Les essais cliniques ont validé des doses moyennes ou fortes de statines dans diverses situations cliniques. Aucun n a comparé une cible de LDL à une autre. Ainsi, un essai comme PROVE-IT montre que chez des coronariens avec une cholestérolémie de départ peu élevée (1,8 g/l en moyenne), 80 mg d atorvastatine ont été utiles en abaissant le LDL à 0,6 g/l [13]. Ceci ne veut pas dire pour autant qu il faille viser un LDL de 0,6 g/l chez tous les coronariens. En effet, pour atteindre une cible aussi basse chez un patient avec une cholestérolémie de départ élevée (2,9 g/l par exemple) il faudrait employer de très fortes doses de statines associées à de l ézétimibe par exemple, association qui n est pas validée par des essais de prévention pour le moment. En d autres termes, les cibles de LDL qui ont été fixées par les recommandations sont des extrapolations et ne peuvent être appliquées à tous les patients. Les recommandations comme celles de l ESC sont plus proches de la médecine factuelle (tableau 3). Prévention secondaire Le rapport bénéfice/risque favorable des statines est bien démontré chez le coronarien avéré, quelle que soit la cholestérolémie de départ et quelles que soient les valeurs des fractions lipidiques (figure 2). Il est suggéré par l étude HPS en cas d artériopathie des membres inférieurs. Le niveau de preuve des statines chez les patients aux antécédents d accident vasculaire cérébral est beaucoup plus faible. Le bénéfice de la simvastatine 40 mg et de l atorvastatine 80 mg est suggéré par HPS et SPARCL chez des patients aux antécédents d AVC pas trop âgés [7, 15]. On manque d essais montrant l intérêt d une statine chez des patients de plus de 70 ans après un AVC. Or, l AVC ischémique est avant tout une maladie du sujet âgé. De plus, certaines méta-analyses suggèrent que l usage des statines après un AVC ischémique favorise l hémorragie cérébrale [26]. L intérêt des fortes doses par rapport aux doses plus faibles est probable chez le coronarien pour l atorvastatine (Tahor 80 mg) mais pas pour les autres molécules. Tableau 2. Principaux essais de statines en prévention primaire. JUPITER ALLHAT-LLT ASCOT-LLA CARDS WOSCOPS Référence Population H > 50 ans, F>60ans HTA+1 FDR+ 50 ans HTA + 3 FDR Diabète + 1 FDR Hypercholestérol. 78 % tabagiques CRP > 2 mg/l Hypolipidémiant rosuva. 20 prava atorva. 10 atorva. 10 prava. 40 Chol. moyen initial (g/l) 1,9 2,0 2,1 2,1 2,7 LDL moyen initial (g/l) 1,1 1,3 1,3 1,2 1,9 Chol. sous traitement (g/l) ND 1,9 1,6 1,5 2,2 LDL sous traitement (g/l) 0,5 1,1 0,9 0,8 1,4 Événements/placebo (%) 47 % (S) 9%(NS) 36 % (S) 37 % (S) 31 % (S) FDR : facteur de risque, S : significatif ; rosuva. : Crestor, atorva. : Tahor, prava. : Elisor, Vasten. 208

5 Tableau 3. Recommandations de l ESC pour la prévention primaire chez les sujets à haut risque (diabète, élévation nette d un facteur de risque, risque d événement vasculaire fatal à 10 ans 5%)(d après [4]). Choix alimentaires appropriés Arrêter le tabac Maigrir si IMC 25 kg/m 2 ou si tour de taille 88 cm chez les femmes ou 102 cm chez l homme 30 minutes d exercice physique intense la plupart des jours de la semaine Envisager les antihypertenseurs si PA 140/90 mmhg Envisager une statine si cholestérol total 5 mmol/l (1,9 g/l) ou si LDL 3mmol/L(1,2g/L) Aspirine si le risque cardiovasculaire fatal à 10 ans est supérieur à 10 % sous réserve que la pression artérielle soit contrôlée. Antécédent d IDM Autre antécédent coronaire Pas d antécédent coronaire Hommes Femmes Âge < 65 ans 65 < âge < 70 ans Âge 70 ans Cholestérol < 5,0 mmol/l 5,0 cholestérol < 6,0 mmol/l Cholestérol 6,0 mmol/l LDL < 3,0 mmol/l 3,0 LDL < 3,5 mmol/l LDL 3,5 mmol/l HDL < 0,9 mmol/l 0.9 HDL < 1,1 mmol/l HDL 1,1 mmol/l 0,75 1 1,25 Statine meilleure Placebo meilleur Figure 2. Étude HPS. Risque relatif d événement vasculaire des patients recevant la simvastatine 40 mg (Zocor ) par rapport à ceux recevant le placebo, dans divers sous-groupes (d après [15]). Le bénéfice des fortes doses par rapport aux faibles doses est significatif ou non selon l essai et selon le critère choisi (tableau 4). En pratique En prévention primaire Les statines en prévention primaire sont indiquées chez des sujets à fort niveau de risque. Pour identifier ces individus à fort niveau de risque il est possible d utiliser les recommandations de l ESC (tableau 3). En pratique, les meilleures indications des statines en prévention primaire sont probablement : l hypercholestérolémie franche (> 3 g/l) ; le diabète de type II avec au moins un facteur de risque associé parmi : hypertension artérielle, tabagisme, rétinopathie, albuminurie ; l hypertension artérielle avec au moins 3 facteurs de risque (le tabagisme surtout). Des doses «moyennes» sont alors indiquées : pravastatine (Elisor ) 40 mg, atorvastatine (Tahor ) 10 mg, simvastatine (Zocor ) 20 à 40 mg, fluvastatine (Lescol )40à 80 mg. La dose utile de rosuvastatine (Crestor ) dans cette indication est probablement de 5 à 10 mg/j en dépit des résultats de JUPITER. D autres indications sont incertaines en l absence d essai ad hoc. Par exemple, il n est peut-être pas utile de prescrire une statine chez un homme de 50 ans vivant en France méridionale, fumeur, avec une cholestérolémie de 2,4 g/l. En prévention secondaire Les statines sont indiquées en cas de coronaropathie ou d artériopathie des membres inférieurs symptomatique et dans les suites d un AVC ischémique d origine athéromateuse. La place des statines en présence de lésions athéromateuses asymptomatiques (par exemple, un indice de pression systolique diminué de façon isolée) Tableau 4. Essais de prévention comparant un traitement hypolipidémiant intensif à un traitement non intensif chez des coronariens. S : significatif ; simvastatine = Zocor = Lodales ; pravastatine = Elisor = Vasten ; atorvastatine = Tahor ). Le tableau donne la réduction relative du risque d événements vasculaires majeurs sous une forte dose. Ce n était pas le critère principal dans IDEAL et PROVE-IT. A to Z [24] PROVE-IT [13] TNT [25] IDEAL [19] Traitements comparés simvastatine20/ simvastatine 80 pravastatine 40/ atorvastatine 80 atorvastatine10/ atorvastatine 80 simvastatine20/ atorvastatine 80 Cholestérol initial moyen (g/l) 1,85 1,80 2,35 1,97 LDL initial moyen (g/l) 1,1 1,06 1,52 1,21 LDL sous traitement non intensif (g/l) 0,77 0,95 1,01 1,04 LDL sous traitement intensif (g/l) 0,63 0,62 0,77 0,81 Réduction relative du risque vasculaire 14 % NS 18 % NS 22 % S 13 % S 209

6 demeure incertaine et dans le doute il paraît prudent de s abstenir sauf s il s agit d une situation reconnue de prévention primaire. Les doses préconisées en prévention secondaire sont la simvastatine 40 mg, la pravastatine 40 mg, l atorvastatine 20 à 40 mg, la fluvastatine 80 mg. L atorvastatine à la dose de 80 mg semble devoir être réservée aux suites de syndrome coronaire aigu, chez des patients à faible risque d effet indésirable (sujets pas trop âgés, non alcooliques, sans insuffisance rénale), en l absence de traitements interagissant avec cette statine (par exemple vérapamil : Isoptine, diltiazem : Tildiem, télithromycine : Kétec ). Chez le sujet âgé Les fortes doses de statines sont déconseillées. L indication des statines en prévention primaire au-delà de 80 ans est rarement justifiée sauf chez les sujets au risque le plus élevé (par exemple, diabétique fumeur ou sujet présentant une hypercholestérolémie majeure). L indication des statines après un accident vasculaire cérébral chez le sujet très âgé est également discutable. Références 1. NCEP. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) final report. Circulation 2002 ; 106 : Fraker TD, Fihn SD, Gibbons RJ, et al chronic angina focused update of the ACC/AHA 2002 Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines Writing Group to develop the focused update of the 2002 Guidelines for the management of patients with chronic stable angina. Circulation 2007 ; 116 : Afssaps. La prise en charge thérapeutique du patient dyslipidémique agmed.sante.gouv.fr 4. Graham I, Atar D, Borch-Johnsen K, et al. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. 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