Monitoring de l héparinothérapie en cardiologie et en chirurgie cardio-vasculaire

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1 April Annual NTHC Symposium Monitoring de l héparinothérapie en cardiologie et en chirurgie cardio-vasculaire - Point de vue du biologiste - Pr François Mullier

2 Questions abordées Définition ACT-APTT-KCT: méthodologie et sensibilité Mesure de l ACT: variables pré-analytiques, analytiques et biologiques Contrôle de qualité: Recommandations nationales et internationales D où viennent les valeurs cibles d ACT? Aspects médico-économiques Conclusions sur l ACT Alternative Conclusions 8/05/2013 2

3 Définition de l Activated clotting time ACT= Temps de coagulation activé Sang total APTT (TCA) TT KCT Plasma pauvre en plaquettes Incubation à 37 C Phospholipides + activateur à faible [] Activateur à moyenne ou très forte concentration Incubation 37 C Plasma pauvre en plaquettes Plasma pauvre en plaquettes Incubation à 37 C Incubation 37 C +/- CaCl2 CaCl2 Thrombine (faible []) calcique Mesure du temps de coagulation Mesure du temps de coagulation Mesure du temps de coagulation Activateur à moyenne [] + CaCl2 Mesure du temps de coagulation Pas d ajout de phospholipides dans l ACT et le KCT Augmentation [] en activateur pour diminuer la sensibilité à l héparine (cfr hautes [] 8/05/ dans les CEC)

4 Sensibilité ACT/APTT/KCT ACT APTT TT KCT Phospholipides (plaquettes, MPs) PLT: +++ MP: non décrit PLT: + MP: non décrit PLT: + MP: non décrit PLT: + MP: non décrit(?) Facteur tissulaire + -/+ - -/+ Facteurs +/+++ +/ /+++ Anticoagulant lupique Héparine non fractionnée ++ (sensibité antiiia > antixa) (> 120 sec à 0,5 IU/ml) ++ Héparine de base poids moléculaire + (Hemonox CT + spécifique des HBPM) -/ NOAC +/+++ +/+++ -/+++++ Non décrit En cas de déficit majeur en facteur(s) de coagulation ou d inhibiteur: héparinémie ou ACT labo 8/05/2013 4

5 Sensibilité de l ACT aux phospholipides AG Turpie; C Esmon. Thromb Haemost 2011; 105: /05/2013 5

6 Sensibilité de l ACT à l héparine non fractionnée Inversément proportionnelle à la concentration en activateur Cartouches différentes en fonction de l indication (CEC, ECMO, cardio) Corrélation entre l ACT et l activité anti-xa: - Très bonne avant la CEC (réponse heparin-dependent) - Mauvaise pendant la CEC: nombreuses variables (réponse heparin-independent: hémodilution, hypothermie, taux de plaquettes, dysfonction plaquettaire, excès de protamine, race, ) Despotis and coll. Anesthesiology 1999; 91(4): /05/2013 6

7 Sensibilité de l ACT à l héparine non fractionnée Corrélation entre l ACT et l activité anti-xa: - Très bonne avant la CEC: réponse linéaire en fonction de la dose de charge en héparine ACT (sec) Heparin Sensitivity Index HSI = HSI = 1.3 Baseline 300 IU/kg 400 IU/kg 8/05/2013 7

8 Sensibilité de l ACT aux NOACs ACT à 999 sec à partir de 100ng/ml en dabigatran) Attention, impact sur les valeurs cibles d ACT lors des ablations de FA actuellement non pris en compte 8/05/2013 8

9 ACT: Importance du préanalytique Prélèvement en radial ou au niveau de la CEC? Délai entre prélèvement et dépôt sur la cartouche (sang non anticoagulé!) Purge de la ligne radiale: volume et vitesse d aspiration variable Volume de sang dans la seringue variable Méthode d agitation avant dépôt sur la cartouche Jobes ANESTH ANALG 1989:69: /05/2013 9

10 ACT: différents instruments 8/05/

11 ACT: variables interinstruments Cartouche Sang total (anticoagulé ou non): anticoagulé possible si ajout de CaCl 2 dans la procédure Volume de sang Incubation à 37 C: temps d incubation Activateur +/- CaCl 2 : type d activateur, concentration en activateur, concentration en CaCl 2 Principe de mesure 8/05/

12 ACT: variables interinstruments: activateur Celite, kaolin, verre: différence systématique Celite-ACT + long significativement par rapport au kaolin-act ACT: spécifique d un instrument même si l activateur est le même Aprotinine: influence plus le celite-act que le kaolin-act Acide tranexamique influence de la même manière le celite-act que le kaolin-act Kaolin-ACT moins sensible dans les faibles concentrations en anticoagulant (<1U/ml) Billes de verre dans un tube plastique plus sensible dans les concentrations en héparine modérées HM Hussein Am J Neuroradiol : Bechtel JF Ann Thorac Surg 2002 Aug;74(2): /05/

13 ACT: variables interinstruments: activateur HM Hussein Am J Neuroradiol : /05/

14 ACT: variables interinstruments: activateur The conversion is based on a study conducted by the manufacturer by using blood specimens from surgical (n=79) and nonsurgical (n= 53) cardiac patients who were simultaneously assessed by using the Hemochron Jr. ACT and the reference Celite-ACT. The results demonstrated a high degree of correlation (r: 0.93) between the 2 tests. However, differences of >100 seconds have been observed as the clotting time increases. The linear regression describing the relationship of the 2 tests has been programmed into the device. The kaolin-based ACT clotting time may yield target ranges approximately 10% 15% shorter than corresponding Celite-ACT values (68). Normal values provided by the manufacturer range from 81 to 125 seconds for healthy donors and seconds for hospitalized patients not receiving heparin. The manufacturer s recommendation for target ACT for PCI is ACT+seconds, which corresponds to Celite-ACT of 300 seconds. However, the package insert indicates that each institution must establish its normal and target ranges on the basis of the unique characteristics of the patient population treated (67). HM Hussein Am J Neuroradiol : /05/

15 ACT: variations interinstruments Seconds Pre CPB 15 min 30 min 45 min 60 min 75 min 90 min 105 min Hemochron Hemotec He Jr HMS Biais de plus de 100 sec entre certaines méthodes Importance de définir les valeurs normales sur chaque instrument avec chaque cartouche (recommandations de l ACCP, CLSI (H47-A2) et des fabricants) (si 4 instruments dans une institution, établir 4 fois les valeurs de référence ) A faire en comparant avec une méthode anti-xa et/ou ACT labo Ranucci 2012 oral presentation 8/05/

16 Autres sources de variation de l ACT Dose d héparine fixe ou adaptée au poids (+++) Dose initiale d héparine: 300 UI/kg, 400 UI/kg,.. Abciximab allonge l ACT, eptifibatide l allonge d une manière plus modérée Rinçage du circuit (85% des centres) ou non, avec des doses très variables médiane=500 UI (val. extr UI) dans un volume le plus souvent compris entre 1.5 et 2.5 L) 8/05/

17 Autres sources de variation de l ACT Neutralisation de l héparine par la protamine (le plus souvent fondé sur la formule: 1 mg de protamine pour 1 mg d héparine résiduelle (1 mg=100ui!!!!... ) avec de nombreuses formules permettant de calculer l héparine résiduelle. La vérification de la neutralisation est le plus souvent fondée sur la mesure de l ACT après neutralisation alors que l ACT est très peu sensible à des héparinémies<0.60 UI/mL Attention à la température (laisser préchauffer la cartouche: T basse -> ACT allongé) Que faire si ACT à 999 sec en cours de CEC: pas de recommandation - Attendre? Si oui combien de temps? - Remesurer immédiatement l ACT? 8/05/

18 Contrôle de qualité: Recommandations nationales et internationales Test sous la responsabilité des biologistes par arrêté royal GEHT: étude en cours (ISTH: pas de recommandations) Normes ISO15189 et norme européenne pour la biologie délocalisée: - Définit les exigences concernant la qualité et la compétence requises pour la réalisation des analyses de biologie (donc d hémostase) délocalisée - Inclut des contrôles internes (électroniques/liquides) et externe de qualité: souvent absents pour l ACT - Maintenance des appareils, validation des contrôles de qualité, validation biologique des résultats, dossier de validation (répétabilité,..), formation du personnel: souvent non réalisés pour l ACT 8/05/

19 Contrôle de qualité: Norme ISO D.Lasne /05/

20 Valeurs cibles en ACT Attention aux enfants! Evolution techniques (CEC, procédures cardio sous NOAC) pas d évolution des cibles D où viennent ces valeurs cibles? 8/05/

21 Valeurs cibles en ACT Bull BS and coll J Thorac Cardiovasc Surg 1975: <300sec: pas de caillot macroscopiquement Young JA and coll. Ann Thorac Surg 1978 <400 sec: pas de monomère de fibrine Définissent de manière extrêmement prudente une valeur cible à sec (variation intraindividuelle Hemochron: 10-15%) Raison pour laquelle malgré des différences majeures entre les méthodologies pour mesurer l ACT, les accidents thrombotiques sont extrêmement rares! Jobes DR, Ann Thorac Surg 1981;31:161 6: heparin level of 2 U/mL was associated withan ACT >300 s in >95% of patients. 8/05/

22 Aspects médico-économiques Balance coûts-bénéfices Coûts des tests: - CEC: 30 EUR (8 tests) entre 2 et 20 tests par patient (médiane: 7-8) - Cardio: 27 EUR (5 tests) entre 2 et 14 tests par patient par jour (médiane-4-5) - Remboursement: B250 soit 2,01 EUR (25%) depuis 1/2/13 Bénéfice pour le patient/institution: épargne des dérivés sanguins, pas de mortalité 8/05/

23 Aspects médico-économiques: épargne des dérivés sanguins NM= no monitoring, NE: no examined, ND: no difference La comparaison > dose fixée sans monitoring ou administrée et adaptée en fonction de l ACT montre des données inconsistantes. Despotis Anesthesiology 1999; /05/

24 Aspects médicoéconomiques: Faut-il faire l ACT et si oui aussi souvent? Fréquence recommandée par certains (B.Jude and coll. Annales Françaises d Anesthésie et de Réanimation 2004): - En début d intervention après incision: ACT de référence - Cinq minutes après l administration d héparine - Toutes les 30 minutes pendant la CEC, et après l administration de protamine. MAIS: Mauvaise corrélation ACT-héparine pendant la CEC Centres travaillant sans ACT pendant la CEC Enquête 1998 GEHT (centres universitaires français): presque la moitié des centres réinjectent selon un protocole fixe et non sur base des résultats de l ACT 8/05/

25 Conclusions sur l ACT Intérêt très discutable pendant la CEC Validation du test réduction des besoins transfusionnels Méthode de référence reste indispensable David R. Jobes, MD Division of Cardiothoracic Anesthesia The Children s Hospital of Philadelphia Philadelphia, PA Anesthesiologists need to do better than matching ACT tests that have substantive limitations and marginal benefits; it is time to move on. DR Jobes. Journal of Cardiothoracic and Vascular Anesthesia, Vol 25, No 3 (June), 2011: pp /05/

26 Alternative «Progress has been made by focusing on precursors of gross fibrin/clot formation. However, consistent values (eg, thrombinantithrombin and F1.2) that relate to outcomes (eg, blood loss and transfusion) and the point-of-care test values are required. Learning optimal FXa inhibition for CPB along with a corresponding point-ofcare test might prove fruitful (Jobes). Héparinémie: - Délai de réponse - Kits où antithrombine apportée en excès surestimation héparine efficace (besoin d au minimum 30-50% d AT pour que l héparine soit pleinement efficace) ROTEM 8/05/

27 Take home messages La surveillance de l anticoagulation au cours des CEC fait appel à des dispositifs variés montrant des biais importants. L interprétation de l ACT et les valeurs de référence sont toujours discutées, et variables d un centre à l autre. Approche toujours empirique études randomisées multicentriques avec des procédures standardisées, des indices cliniques et une analyse médico-économique sont nécessaires. Amélioration de la qualité des résultats rendus indispensable (standardisation des procédures, contrôle de qualité,..) 8/05/