Prise en charge de l Arthrite Juvénile Idiopathique en Pierre Quartier, Centre de référence Arthrites Juvéniles, Necker-Enfants Malades, Paris

Transcription

1 Prise en charge de l Arthrite Juvénile Idiopathique en 2011 Pierre Quartier, Centre de référence Arthrites Juvéniles, Necker-Enfants Malades, Paris

2 Fréquence de différentes formes d AJI Formes systémiques 17% Formes oligoarticulaires 35% Formes polyarticulaire RF négatif 15% Formes polyarticulaires RF positif 2% Enthésite en rapport avec une arthrite 7% Rhumatisme psoriasique 4% Autres arthrites 20% Hofer, Mouy, Prieur J Rheumatol,2000

3 AJI : Risque d uvéite Toute AJI non systémique hors PR et formes associées aux enthésites Surtout oligoarthrites ou polyarthrites ANA + de la petite fille Nécessité absolue d un examen ophtalmo systématique tous les 3 mois pendant 5 ans dans les formes à risque Absence de parallélisme entre l atteinte articulaire et oculaire L uvéite peut précéder l arthrite, la suivre de plusieurs années ( 14 ans)

4 Courbe thermique typique de forme systémique d arthrite juvénile idiopathique

5 Mise en jeux du pronostic vital Atteinte viscérale (péricardite, myocardite,...) Arthrite aryténoïdienne (très rare) Amylose secondaire (rein, cœur, etc ) Iatrogénie : infections syndrome d activation macrophagique hémorragie digestive problèmes psychiatriques,...

6 Traitements médicamenteux des AJI Prise en charge thérapeutique classique / biothérapies

7 Traitements classiques de l AJI Formes peu sévères AINS, antalgiques simples, kinésithérapie, balnéothérapie, ± infiltrations articulaires (Hexatrione ) détection et traitement d une uvéite associée Formes avec atteinte polyarticulaire persistante Méthotrexate 0.3 à 0.6 mg/kg une fois par semaine ou Arava Corticothérapie atteintes viscérales ou des séreuses, polyarthrites sévères prescription raisonnée, diététique, ± hormone de croissance

8 Traitements de seconde et troisième ligne MTX consensuel > ciclosporine, OHchloroquine,... Traitements non spécifiques d utilisation plus récente Autres immunosuppresseurs : Arava, cellcept,... Immunosuppressions intensives avec autogreffe de CSH Thalidomide Agents biologiques avec une cible moléculaire précise : anti-cytokines/récepteurs de cytokines : TNFα, IL-1, IL-6 anti-cd20 anti-costimulation : CTLA-4Ig

9 Autogreffe de CSH dans l AJI (de Kleer et al. Ann Rheum Dis 2004;63: ) 34 enfants (29 formes systémiques), 9 centres Suivi : mois 5 décès (15%) 3 liés au ttt dont 2 lors du premier mois (toxoplasmose, activation macrophagique) et un à 4 mois (EBV) 2 liés à la progression de la maladie à M13 (hépatite sous MTX + anti-tnfα) et M18 (EBV, hépatite) RC sans traitement : 18 (53%) RP (30% à 70% d amélioration) : 6 (18%) Résistants ou rechute : 7 (21%)

10 Agents biologiques ciblant une cytokine

11 Déséquilibre cytokinique dans l arthrite inflammatoire TGFβ, IL-10, TNFR soluble, IL-1ra TNFα, IL-1, -6, -12, 15, 18 Anti-inflammatoires Pro-inflammatoires Feldmann M et al, Cell 1996;85: Feldmann M et al, Annu Rev Immunol 1996;14:

12 Anti- TNFα

13 Etanercept : Forme divalente du TNFR soluble + fragments Fc d une immunoglobuline G TNFRs p75 (TNFRs p75 + Fcγ) x 2 C H 2 C H 2 C H 3 C H 3

14 Tolérance et efficacité de l etanercept dans l AJI à expression polyarticulaire (Lovell et al, NEJM 2000;342:763-9)

15 Dose d ENBREL dans l essai pédiatrique 0,4 mg/kg x 2/sem SC Maximum 25 mg x 2/sem SC

16 Plan de l essai 1ère partie essai ouvert 2ème partie double aveugle Sélection Mois Placebo (n = 26) ENBREL (n = 69) ENBREL (n = 25) Répondeurs randomisés

17 Réponse JRA 30% Essai ouvert aveugle Retraitement 100 Répondeurs (%) Placebo Etanercept mois

18 Cohorte AJI nord-américaine (suite) Rémissions complètes à 2 ans d etanercept Articulations inflammatoires = 0 26% Articulations de mobilité limitée = 0 16% Evalutation générale par médecin = 0 16% Evaluation par parent ou patient = 0 23% Douleur = 0 19% CHAQ = 0 30% CRP normale 60%

19 Suivi au long cours de la cohorte pédiatrique nord américaine (Lovell et al. AR 2003; 48:218-26) 58 patients ayant continué l etanercept au delà de 7 mois 10 arrêt (7 pour inefficacité) A 2 ans (n = 43) : 81% améliorés > 30% (67% améliorés > 70%) 9 effets indésirables sévères (= 16%) : 5 infections bactériennes sévères (2 appendicites, 1 abcès dentaire, 1 cellulite, 1 gangrène + choc septique à Strepto A) 2 infections sévères à VZV 1 diabète insulino-dépendant 2 douleurs abdominales

20 Suite : Lovell et al. AR 2006;54: patients traités au moins 4 ans Tolérance : Fréquence des EI stable avec le temps 0.13 EIG/année patient dont 0.04 infectieux Efficacité (32 patients évalués) 94% ACR 30, 78% ACR 70 Parmi patients sous corticostéroïdes, diminution de dose à 5 mg/jour ou moins dans 82% des cas

21 Etude française : résultats à 12 mois selon le type d AJI (Quartier et al. AR 2003;48: ) Systémiques (n = 21) Oligo (n = 22) Poly (n = 11) % 50% 70%

22 Anti-TNFα : autres molécules Infliximab (Rémicade ) : AC monoclonal anti-tnfα chimérique partiellement humanisé (association à azathioprine ou MTX) dans AJI : pas d AMM et problème avec étude internationale efficacité semblant similaire à l etanercept = bonne sauf dans les formes systémiques Adalimumab (Humira ) : AC monoclonal anti-tnfα entièrement humanisé SC tous les 15 jours (24 mg/m 2, maximum 40 mg) Essai international phase III dans l AJI...

23 Réponses à 16 semaines avec ou sans Méthotrexate (MTX) ACR30 ACR50 ACR70 ACR % de Patients MTX Non-MTX Tous Patients who dropped out of the study or had missing data were considered non-responders. N. Ruperto et al. EULAR 2006, AbstractOP0007

24 Adalimumab (3) Autres indications en rhumatologie pédiatrique Uvéites associées aux AJI : (Tynjälä et al, ACR 2006) : 21 enfants dont 18 uvéites bilatérales 10 ans d AJI, 8.7 ans d uvéite ( ans) 20/21 déjà traités par etanercept et/ou infliximab Adalimumab : diminution des poussées d uvéite (de 1.9 à 1.4/an) 11 enfants/21 améliorés, 6 = uvéite plus active, 4 stables Autres uvéites Behçet, maladies granulomateuses (sarcoïdose) Maladies granulomateuses, ostéomyélites multifocales?

25 CTLA-4Ig (Abatacept )

26 Rôle du CTLA4 naturel CTLA4 se fixe à CD80/86 de façon beaucoup plus affine que CD28 Peptide antigénique CP A LT naïf CTLA4 bloque le second signal d activation du lymphocyte T

27 Schéma étude pédiatrique internationale Répondeurs ACR30 M4 Évaluations mensuelles Passage en période C après la 1ère poussée Abatacept (10mg/kg) Abatacept Placebo Période C en ouvert Jours Période A de 4 mois en ouvert N = 190 patients Période B de 6 mois en double-aveugle N = 122 patients randomisés Perfusions intraveineuses d abatacept à la dose de 10 mg/kg (maximum 1000 mg) à J1, J15, J28 puis toutes les 4 semaines Maintien à dose stable du Méthotrexate en périodes A et B chez les patients sous MTX à l inclusion, autres DMARDs et biologiques non autorisés en cours d étude

28 Evolution scores ACR30, 50 et 70 période A Répondeurs (%) % 48.9% 31.6% ACR Pedi 30 ACR Pedi 50 ACR Pedi Jour de visite *Analyse en per protocol, Résultats de l analyse en ITT : ACR30 = 64.7%; ACR50 = 49.5% et ACR70 = 28.4%

29 Patients sans poussée en période B % de patients sans poussée Abatacept Placebo N Abatacept Mois Placebo p < Risque de poussée diminué d 1/3 chez les patients ayant poursuivi l abatacept vs ceux passés sous placebo en période B en double-aveugle RR = 0.31, [0.15, 0.59] IC à 95%

30 Situation en 2010 : 3 molécules ont une AMM Etanercept (Enbrel) AMM AJI polyarticulaire dès 4 ans Essais oligoarthrites (dès 2 ans), AJI avec psoriasis, enthésites avec arthrite Adalimumab (Humira) AMM AJI polyarticulaire dès 13 ans (extension prévue dès 4 ans) en recommendant l association au méthotrexate essais AJI du petit (2-5 ans), enthésite avec arthrite Essai uvéite associé à l AJI Abatacept (Orentia) AMM AJI polyarticulaire en échec d un anti-tnf Essai en 2011 Abatacept IV et SC (échec MTX ou biologique)

31 Formes systémiques (Thalidomide) Anti-IL-6 Anti-IL-1

32 Tocilizumab et FS-AJI Yokota et al, Lancet Mars 2008 (8 mg/kg tous les 14 jours)

33 Essai japonais FS-AJI : Plan de l essai Open Label Period Randomized, Double-blind Period Week 6 Week 16 Tocilizumab (MRA) Screening Open-label Tocilizumab (MRA) Placebo Weeks Infusions PRIMARY ENDPOINT JIA30 AND CRP < 0.5 Follow up

34 Réponses ACR pédiatriques pour l AJI période ouverte-8 mg/kg % of patients WEEK 2 WEEK 4 WEEK 6 JIA ACR30 JIA ACR50 JIA ACR70

35 Tocilizumab : limites Efficacité peut-être plus faible aux doses utilisées chez les enfants de petit poids doses de 12 mg/kg toutes les 2 semaines à l étude chez enfants < 30 kg Efficacité structurale (= sur l atteinte ostéo-articulaire) à étayer chez l enfant à l étude Quelques réactions aux perfusions ou activations macrophagiques sévères Efficacité et tolérance en cours d étude dans populations non japonaises

36 Antagonistes de l interleukine 1 (IL-1) IL-1ra (Anakinra, Kineret ) IL-1 Trap (Rilonacept) Acs monoclonaux anti-il-1 (Canakinumab)

37 Données préliminaires Anakinra et FS-AJI 1er case report en octobre 2004 Petites séries dont Pascual et al JExp Med 2005;201: patients, 7 très bons répondeurs Correction chez les bons répondeurs d une signature cytokinique spécifique de la FS-AJI Expérience préliminaire française (Lequerre et al, ARD 2008) 20 FS-AJI pédiatriques = 45% de réponses prolongées 15 maladies de Still de l adulte = 11/15 très bon répondeurs

38 Anti-IL-1 et FSAJI: données publiées + récentes Gattorno M, et al. Arthritis Rheum 2008;58(5): The pattern of response to anti-interleukin-1 treatment distinguishes two subsets of patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis Zeft A, et al. J Clin Rheumatol 2009 Meilleure réponse des grosses que des petites articulations à M4

39 Plan de l essai ANAJIS N=24 Placebo (n=12) Anakinra (n=12) M1: Primary objective Anakinra M2: see responders pk = pharmacokinetic *plasma SAA **anti-pneumo Ab ***transcriptome ****glycosylated ferritin Improvement = taper corticosteroid doses Pneumo23 d-30/ d-7 D1*/**/* **/**** d15 M1*/**/* **/*** M2*/***/****/p k M6*/***/ pk M12 ** Double-Blind 1 month Open-Label 11 months 1 year

40 Résultats préliminaires 2 early (d5-7) intolerance Responders 1/2 Responders + 3 not included n=27 N=24 Placebo Anakinra 0/10 = 1/12 8/12 Anakinra 9/10 5/12* d-30/ d-7 D1 d15 M1 M2 Double-Blind 1 month Open-Label *4/5 were M1 responders

41 Autres anti-il-1 IL-1 Trap (Rilonacept ) : 2.2 mg/kg * 1/semaine Formes systémiques d AJI : Essai en cours aux Etats Unis AC monoclonal ACZ885 : SC toutes les 2 semaines à 4 mois Essais pédiatriques en cours

42 Canakinumab : cible l IL-1β Canakinumab Characteristiques : AC monoclonal humain, de longue durée d action, IgG1 anti-il-1β Action : Lie directement l IL-1β Capte et neutralise l IL-1β inhibant ainsi sa liaison à son récepteur Aucune réactivité croisée ni avec l IL-1α humaine ni le récepteur antagoniste IL-1Ra IL-1β

43 Objectifs de l étude CACZ885A2203 Évaluer chez des patients avec FSAJI active : La dose (escalade de dose) 1 ère cohorte mg/kg/dose s.c. 2 è cohorte mg/kg/dose s.c. 3 è cohorte mg/kg/dose s.c L intervalle entre les doses Efficacité, tolérance Données de pharmacocinétique / génomique

44 Critères d inclusion et d exclusion Inclusion : Patients (4-20 ans ; 12 kg) avec : pics fébriles >38 C, au moins deux articulations inflammatoires, CRP > 50 mg/l Predniso(lo)ne 0.4 mg/kg par jour (± MTX) Si ttt antérieur par anakinra: wash out de 72 heures Exclusion : Utilisation récente (< 4-8 semaines) de DMARDs ou biologiques

45 Phase I : recherche dose/intervalle Fièvre Fièvre ou CRP Non répondeurs sortis Rechute FSAJI avec fièvre Répondeurs Répondeurs Days Redose jour 3 ou 8 Redose 1 ère période Seconde période etc

46 Caractéristiques à l inclusion (n = 23) Variables (Moyenne ±SD) Age (ans) 9.5 ± 4.2 Genre 12 M, 11 F EVA médecin (0-100 mm) 70.6 ± 21.6 Articulations inflammatoires 20.9 ± 15.4 Articulations limitées 24.6 ± 16.0 EVA par patient ou parents (0-100 mm) 68.9 ± 20.5 CHAQ (0-3) 2.1 ± 0.7 CRP mg/l 133 ± 69 Predniso(lo)ne en mg/kg par jour (n = 18) 0.34 ± 0.18

47 Réponse à la première injection 13/22* (59%) répondeurs à J15 (ACR50, apyrexie, CRP < 10)** dont 4/22 (18%) avec maladie inactive à J15 9/22 (41%) non répondeurs (dont 3 dans le groupe faible dose devaient répondre à une dose plus forte) *Une des 23 patients exclue car déviation au protocole = dose excessive de corticostéroïdes avec première injection de canakinumab **6 répondeurs sur 11 patients réfractaires à l anakinra

48 Délai à la rechute Dose (mg/kg) Délai médian (en jours) à la rechute (95% CI) Probabilité (%) de rechute à1 mois (95% CI) <3 56 (32-100) 19 (6-41) =3 60 (38-95) 17 (6-34) >3 90 (45-181) 7 (1-23) D où décision d adopter pour l étude de phase III une dose de Canakinumab de 4 mg/kg (sans dépasser 300 mg) s.c. Toutes les 4 semaines

49 Facteur prédictif de non réponse : nombre d articles inflammatoires

50 Décroissance des corticoïdes Répondeurs : 10/13 sous corticoïdes à J1 Diminution de dose chez 70% De mg/kg /jour en moyenne chaque mois (95% CI: ) les 5 premiers mois 1 patient avait arrêté les corticoïdes à M5

51 Tolérance Injections dans l ensemble bien tolérées et indolores Pas d immunogénicité (aucun AC anti-canakinumab) Evénements Indésirables (EIs) légers à modérés : surtout infections ORL (rhinites, pharyngites) et Eis gastrointestinaux (banals chez l enfant) EI graves (EIGs) 2 véritables EIGs: aggravation de colite pré-existente et gastrite Autres EIGs (hospitalisations) : primo-infection EBV, adénite aiguë, infection virale, pharyngite, hématuria, progression de la maladie (n=3), détresse psychologique et un tableau biologique de coagulation intravasculaire disséminée modérée Evolution systématiquement favorable des EIs Aucune relation évidente entre la dose de canakinumab et la survenue d un EI

52 Conclusions préliminaires Dans cette phase I/II, le canakinumab a démontré : Un effet clinique et biologique rapide (en fait < 24h) ACR50 en15 jours chez la plupart des patients et diminution des corticoïdes au décours Avec un caractère prédictif positif de réponse d un nombre limité d articles inflammatoires à J1 Bonne tolérance globale Etape suivante Étude de phase III, 4 mg/kg (ou 300 mg) / 4 semaines

53 Conclusion / autres perspectives

54 AJI non systémiques Résumé pour les AJI classique : AINS, MTX, ± corticostéroïdes + récents : anti-tnfα (Enbrel, Humira), abatacept (Orencia) Formes systémiques d AJI : classique : AINS ou aspirine (préférer indocid), corticoïdes + récents : thalidomide, IL-1ra, autres anti-il-1, anti-il-6r Uvéites sévères Actives (LAF, laser flare) sous corticoïdes locaux + MTX AC anti-tnf alpha (infliximab, adalimumab = essais en cours) voire abatacept (Zulian et al, 2010)