Bases Pharmacocinétiques de la voie IV. Pr Mathieu Molimard Departement de pharmacologie CHU de Bordeaux

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1 Bases Pharmacocinétiques de la voie IV Pr Mathieu Molimard Departement de pharmacologie CHU de Bordeaux

2 Pour un médicament de cinétique linéaire, quel(s) élément(s) parmi les suivants peuvent influer sur : 1- le temps pour éliminer le produit après équilibre si arrêt du traitement? A) Demi vie plasmatique du produit B) Dose de charge C) Dose d'entretien D) Intervalle entre deux administrations 2- la concentration moyenne à l équilibre? A) Demi vie plasmatique du produit B) Dose de charge C) Dose d'entretien D) Intervalle entre deux administrations 3- la fluctuation Cmax-Cmin à l équilibre? A) Demi vie plasmatique du produit B) Dose de charge C) Dose d'entretien D) Intervalle entre deux administrations

3 Pharmacocinétique de la Voie IV Absorption Distribution Métabolisation Elimination

4 Pas d absorption Elimine un facteur de variabilité (de sécurité) Biodisponibilité 100% Dose différente de per os Pas de premier passage hépatique

5 Distribution

6 Distribution A Immédiatement après l injection Avant l injection A l équilibre après distribution

7 Modèles à 3 compartiments 1- plasma 2- organes très vascularisés (cœur foie rein cerveau) équilibre rapide 3- organes peu vascularisés (graisse, tendons cartilage) équilibre lent

8 Volume de distribution V d V d = Quantité de médicament dans l organisme Concentration plasmatique

9 Dose 10 mg Volume réel 1 Litre Sans charbon Concentration 10 mg/l Volume apparent 1 litre Avec charbon Concentration 2 mg/l Volume apparent 5 litres

10 V d grand concentration tissulaires élévée/plasma distribution non homogène V d petit Au minimum volume plasmatique =0,04 l/kg

11 Volume du Compartiment Exemple de molécules Eau eau totale (0,6 l/kg) eau extracellulaire (0,2 l/kg) sang (0,08 l/kg) plasma (0,04 l/kg) éthanol (petites molécules) mannitol héparine Graisses (0,2-0,35 l/kg) thiopental (1,5- Os (0,07 l/kg) fluor, plomb

12 Liaison aux protéines Seule la concentration libre est active Variation de la fixation -Acides faibles ont une fixation saturable d ou interaction -NN interaction bilirubine -Age : hypoalbuminémie -IR, IHC :hypoalbuminémie+modification structure albumin + compétition avec métabolites

13 Flux sanguin tissulaire adulte Débit cardiaque Foie Rein SNC Graisse 5400 ml/min 1700 ml/min 1000 ml/min 800 ml/min 250 ml/min

14 Implication clinique - antidépresseurs imipraminiques : Vd > 1000 L En cas d intoxication, dialyse rénale peu efficace -Amiodarone : Vd élevé, T1/2 élevée Dose importante au début du traitement pour atteindre les concentrations efficaces

15 Métabolisation

16 Métabolisation Phases Phase I: oxydation rôle CYP, réduction, hydrolyse qs inhibiteurs cholinestérases (bambutéro Phase II conjugaison acétylation Lieux Foie principalement autres tissus Variations polymorphismes, IHC, compétition

17 Elimination

18 Elimination Clairance = volume de plasma épuré de la substance par unité de temps Clairance totale = somme des clairances = dose = g = L AUC g*min min L Clairance rénale = fraction de clairance totale = fe x clairance to (fe=quantité cumulative dans les urines/quantité adminis Clairance hépatique = clairance biliaire + clairance métaboliqu

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20 e 2e 3e 4e 5e 6e 7e 8e 9e 10e

21 La taille de l épuisette correspond à la clairan

22 Clairance Elimination d ordre 1 =Clairance constante (le + fréquent dans les doses thérap L élimination est proportionelle à la quantité présente dans l organisme: Débit d élimination = Cl x C g/min = L/min*g/L Elimination non linéaire = Clairance variable Elimination à capacité limitée par activité enzymatique saturable : alcool (au dela de 0,5g/l) phénytoine toxicocinétique

23 Facteurs de variation de la clairance Fonction rénale ou hépatique Flux sanguin dans l organe Fraction libre

24 Demi-vie d élimination T 1/2 temps nécessaire pour que la concentration plasmatique diminue de moitié La demi-vie dépend de la clairance et du volume de distributio T 1/2 = 0,693xVd Cl

25 Le produit peut être considéré comme virtuellement éliminé après 5 demi-vies t fraction éliminée t=t 1/2 0,5 t=2t 1/2 0,75 t=3t 1/2 0,87 t=4t 1/2 0,94 t=5t 1/2 0,97 t=6t 1/2 0,98 t=7t 1/2 0,99 t=8t 1/2 0,996 t=9t 1/2 0,998 t= 1,000

26 Pharmacocinétique en administration unique

27 Bolus Quantité dans le sang temps

28 Bolus Quantité dans le sang temps

29 temps Quantité dans le sang Extravasculaire Sang Distribution

30 Quantité dans le sang distribution élimination Extravasculaire Sang temps

31 Modèle 3 compartiments cerveau Sang graisse Quantité dans le sang distribution redistribution élimination temps

32 heures

33 Concentration plasma (mg/l) Temps (heures)

34 Concentration plasma (mg/l) onset Durée de l effet Amplitude de l effet Dose efficace Temps (heures)

35 Temps (hr) Log Concentration (mg/l)

36 voie IV Adm inistration I V Adm inistration I V échelle sem i-log Concent rations plasm at iques ( m g/ l) Log concentrations plasm atiques ( m g/ l) Co t 1 C pl t 1/2 = 5 heures C pl/ 2 t 2 ke Tem ps ( h) Tem ps ( h) Ke =pente de la droite ke= ln2/t 1/2

37 La substance peut être considérée comme éliminée après 5 demi-vies

38 Pharmacocinétique en administration répétée

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41 Concentration mg/l Cmax Cmoy Cmin τ = intervalle entre deux injections D D D D D D D D D D Heures

42 Temps nécessaire pour atteindre le plateau F ss =1-(0,5) t/t 1/2 t fss t=t 1/2 0,5 t=2t 1/2 0,75 t=3t 1/2 0,87 t=4t 1/2 0,94 t=5t 1/2 0,97 t=6t 1/2 0,98 t=7t 1/2 0,99 t=8t 1/2 0,996 t=9t 1/2 0,998 Fss= fraction de steady stat En pratique plateau atteint après 5 t 1/2 t= 1,000

43 Le fluctuation dépend de τ et de T 1/2 = Cmax-Cmin Cmax Si τ =T 1/2 alors =50% Si τ <T 1/2 alors <50% Si τ >T 1/2 alors >50%

44 Influence de la dose Concentration mg/l D= 2mg D=1 mg D D D D D D D D D D Heures La diminution de la dose diminue : la concentration moyenne, l amplitude de variation des concentrations mais pas le temps pour atteindre le plateau

45 Concentrations plasmatiques Influence de la demi vie T 1/2 =17h T 1/2 = 8h J1 J2 J3 J4 J5 J6 Jours Le délai pour atteindre le plateau et le niveau du plateau augmente avec la dem

46 Concentrations plasmatiques Influence du rythme d administration 3 mg une fois/jour 1 mg matin midi soir T 1/2 =17h J1 J2 J3 J4 J5 J6 La diminution de fréquence d une même dose journalière augmente Cmax diminue Cmin, ne modifie pas Cmoy Attention si marge thérapeutique étroite Jours

47 Cinétique de la vancomycine sujet normal Ke=0, 116 hr (-1)

48 Cinétique de la vancomycine Insuffisant rénal Ke=0,017 hr (-1)

49 Mesure en pratique de la résiduelle

50 Pharmacocinétique en administration continue

51 Perfusion continue temps Quantité dans le sang

52 Perfusion continue Quantité dans le sang Css 5 x T 1/2 Ve = Vp temps Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfus

53 Exemple: La vitesse de perfusion change la Css mais pas le temps pour l atteindre Concentration plasmatique Temps Vitesse rapide Vitesse lente Temps pour atteindre le steady state

54 Le niveau de Css est déterminé par la vitesse de perfusion Css = V p Cl

55 Perfusion continue et modification de la vitess Quantité dans le sang Vp Vp/2 5 x T 1/2 5 x T 1/2 temps

56 Dose de charge + Perfusion continue Quantité dans le sang Css temps Sang

57 Dose de charge D =Vd.Css + Perfusion continue Quantité dans le sang Css Extravasculaire Sang Perfusion temps

58 Notion de fourchette thérapeutique chez l animal

59 Notion de fourchette thérapeutique chez l homme Nb Sujets correctement traités Notion statistique Quand prélever? A l équilibre (5 t 1/2 ) Avant la prise Cmin Concentration Fourchette thérapeutique

60 Conditions pour une utilisation rationnelle du monitoring thérapeutique 1- médicament prophylactique ou effet difficile a prévoir sur la clinique seule 2- marge thérapeutique étroite 3- effet clinique peut être confondu avec les manifestations toxiques (digoxine) 4- absorption intestinale erratique 5- vérification compliance 6- suspicion interaction médicamenteuse ET Existe une corrélation entre les concentrations et l effet recherché ou 2 Méthode analytique fiable et économiquement supportable Interprétation par une personne connaissant la pharmacocinétique clin

61 Pour un médicament de cinétique linéaire, quel(s) élément(s) parmi les suivants peuvent influer sur : 1- le temps pour éliminer le produit après équilibre si arrêt du traitement? A) Demi vie plasmatique du produit B) Dose de charge C) Dose d'entretien D) Intervalle entre deux administrations 2- la concentration moyenne à l équilibre? A) Demi vie plasmatique du produit B) Dose de charge C) Dose d'entretien D) Intervalle entre deux administrations 3- la fluctuation Cmax-Cmin à l équilibre? A) Demi vie plasmatique du produit B) Dose de charge C) Dose d'entretien D) Intervalle entre deux administrations