La CRP est-elle plus qu un marqueur de l inflammation?

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1 La CRP est-elle plus qu un marqueur de l inflammation? A.-M. Dupuy 1, N. Terrier 1, L. Sénécal 2, M. Morena 3, H. Leray 2, B. Canaud 2,3 et J.-P. Cristol 1 1 Laboratoire de biochimie; 2 Service de néphrologie; 3 Renal Research and Training Institute, Centre hospitalier universitaire; Hôpital Lapeyronie, Montpellier Résumé Summary La C-reactive protein (CRP) est un membre de la très ancienne et très conservée famille des pentraxines caractérisée par une structure homopentamérique. En réponse à des taux circulants de cytokines pro-inflammatoires, l expression hépatique de CRP peut être rapidement multipliée par Sa brève demi-vie (19 heures) assure un retour rapide vers ses taux de base de 1 mg/l dès la fin de l agression. La CRP joue un rôle important dans l immunité innée par ses propriétés d opsonisation, d activation du complément et de liaison aux récepteurs des immunoglobulines. La CRP reconnaît principalement les groupements phosphocholines présents dans les membranes de nombreux pathogènes, dans les lipoprotéines et dans les membranes cellulaires en dégénérescence. Elle peut également reconnaître des constituants nucléaires comme les histones. La CRP peut activer la voie classique du complément libérant des facteurs opsonisants et se lier aux récepteurs des immunoglobulines, favorisant ainsi la phagocytose. Cette liaison aux récepteurs active les monocytes en augmentant la production de cytokines et de formes oxydantes mais semble inhiber les neutrophiles. Depuis peu, on insiste sur l association d un état microinflammatoire chronique et d une maladie cardiovasculaire accélérée aussi bien dans la population générale que chez les insuffisants rénaux chroniques. La CRP semble jouer un rôle actif dans cette athérogenèse et pourrait être un marqueur d intérêt pour vérifier l efficacité des mesures préventives. Mots-clés: CRP Inflammation Maladies cardiovasculaires. C-reactive protein (CRP) is the prototype of acute-phase protein which is secreted by the liver in response to a variety of inflammatory cytokines. Levels of CRP can increase up to fold very rapidly after the onset of inflammation and decrease just as rapidly with the resolution of agression. CRP is a member of the ancient highly conserved pentraxin family of proteins and it is arranged in a cyclic homopentameric structure. The important role of CRP in innate immunity is largely due to its opsonizing abilities, its capability to activate human complement and to bind to Immunoglobulin G receptors. CRP can bind phosphocholine largely present in bacterial membranes, cell membrane and lipoproteins, in addition CRP can recognize nuclear constituent in damaged cells. CRP can activate C3 convertase through the classical pathway but not C5 convertase resulting in generation of opsonic complement fragments. Interactions of CRP with Fc receptors lead to the generation of proinflammatory cytokines and reactive oxygen species by monocyte/macrophage while inhibit neutrophiles functions. Recently, CRP was demonstrated to play an active role in atherogenesis and it has been largely proven that a microinflammatory state as defined by a moderate increase in CRP (up to 3 mg/l), is associated with an increased risk for arterial disease. Moreover it has been postulated that CRP may be a useful tool for monitoring drug therapy. Key words: CRP Inflammation Cardiovascular diseases. Introduction Le foyer inflammatoire constitue la réponse de l organisme à une agression qu elle soit infectieuse, traumatique, ou résultant d un dommage tissulaire par ischémie-reperfusion, conflit immunologique, tumeur, toxicité chimique. Ce foyer se constitue et se développe en collaboration avec les cellules et les cytokines proinflammatoires telles que l IL-1, le TNF et l IL-6. Les cytokines produites localement sont responsables des effets systémiques de l inflammation. Les cytokines agissent sur le système nerveux central pour déclencher la réponse fébrile, sur l axe hypothalamo-hypohysaire pour stimuler la sécrétion de l ACTH et celle de glucocorticoïdes et sur la moelle osseuse pour favoriser l hématopoïèse. Enfin au niveau hépatique, les cytokines modifient l expression des protéines de la phase aiguë: C-reactive protein, sérum amyloïde A (SAA), haptoglobine, orosomucoïde, fibrinogène. 1 Parmi ces protéines, la CRP est actuellement reconnue comme le marqueur de choix de la réponse inflammatoire. La meilleure connaissance de ses fonctions font de plus en plus considérer la CRP comme un acteur clé de l immunité innée et un protagoniste de l athérogenèse accélérée. Les protéines de la phase aiguë: témoins biologiques de l inflammation L expression des protéines de la phase aiguë dépend de leur cinétique, du sens et de l amplitude de réponse 1 (fig. 1). La CRP et la SAA ont des réponses rapides et importantes leur permettant de multiplier leur taux de base par 10, 100 ou Leur sécrétion peut être augmentée dès 6 heures après l agression et Néphrologie Vol. 24 n , pp

2 Taux plasmatique (% de variation) SAA CRP Haptoglobuline Fibrinogène Transferrine Albumine Jours après le stimulus Agnathes Poissons Amphibiens cartilagineux Reptiles Immunité innée isolée Lymphocytes Voie Alterne du complément Voie Hémolytique du complément Immunoglobulines Immunité Adaptative Mammifères Fig. 1: Les protéines de la phase aiguë. D après Gabay et Kushner, N Engl J Med 1999; 340: Fig. 2 : CRP et pentraxines, des structures archaïques conservées. leur demi-vie est comprise entre 6 et 19 heures. La CRP est une pentraxine alors que la SAA est une apolipoprotéine qui se fixe aux HDL3 et peut devenir au cours d une réponse inflammatoire la principale apoprotéine de cette sous-classe de lipoprotéine. 2 La présence de la SAA favorise la capture du cholestérol par les monocytes/macrophages et diminue au contraire la liaison des HDL à leur récepteur hépatique. Cette déviation du métabolisme des HDL facilite la redistribution secondaire du cholestérol aux tissus du foyer inflammatoire lors de la phase de reconstruction. La SAA possède aussi des propriétés anti-inflammatoires notamment en inhibant la production d oxydants et en inhibant l agrégation plaquettaire. 2 D autres protéines ont une réponse plus modeste et une cinétique plus lente augmentant après 3-4 jours pour une demivie de trois à six jours. L augmentation varie d une fois et demie à deux fois pour la fraction C3 du complément et la céruloplasmine et de trois à quatre fois pour l orosomucoïde (ou α1 acid glycoprotein), l α1 antitrypsine, l haptoglobuline ou le fibrinogène. 1 Enfin, certaines protéines ont une réponse négative comme l albumine, la transthyrétine (ou préalbumine), la transferrine ou le retinol binding protein, qui constituent classiquement des marqueurs biologiques nutritionnels. La CRP : une pentraxine dont l expression dépend de l IL La CRP est une protéine appartenant à la très ancienne et très conservée famille des pentraxines comprenant notamment la CRP, la SAP (serum amyloide Protein Component, et l APP, précurseur du peptide β-amyloïde) (fig. 2). La CRP apparaît dans l évolution phylogénique bien avant les immunoglobulines. Ses fonctions en font un lien entre l immunité innée et l immunité adaptative. 3,4 La CRP est constituée de cinq monomères identiques de 207 acides aminés. Les monomères s organisent en anneau de 102 A et constituent un pore central de 30 A ; le poids moléculaire de la CRP pentamérique est d environ Le gène de la CRP, localisé sur le bras long du chromosome 1 (1q21-1q23), possède un seul intron et deux exons. 5 Très récemment il a été mis en évidence un polymorphisme dans le deuxième exon qui pourrait être associé à une modification des taux de base, sans pour autant que cela soit associé à une incidence plus marquée de maladies cardiovasculaires. 6 Un deuxième polymorphisme a été décrit dans l intron. 7 Enfin, il n existe pas à ce jour de déficit en CRP et en SAP ni chez l homme ni en SAP chez l animal, soulignant l importance de cette protéine. 3,4 La régulation de l expression du gène (ou de la production) de la CRP se fait essentiellement au niveau transcriptionnel. Les études in vitro sur cultures cellulaires, 8,9 in vivo sur des modèles de souris transgéniques 10 et chez l homme après injection souscutanée 11 ont montré de façon claire que l IL-6 était l inducteur principal. Cependant, l action de l IL-6 nécessite une synergie avec d autres inducteurs de type IL-1β, fractions du complément et surtout glucocorticoïdes. 12 Le transcript est extrêmement instable ce qui permet une extinction rapide de la synthèse de la protéine dès que la transcription n est plus activée, c est-à-dire dès que les taux d IL-6 se normalisent. 4 Le site de sécrétion principal, mais non exclusif, est l hépatocyte, responsable de taux basal de CRP plasmatique de 1 mg/l. En condition basale, les monomères sont synthétisés à faible niveau et assemblés en pentamère dans le réticulum endoplasmique où ils sont retenus sur deux carboxylestérases. 13,14 Lors d une réponse inflammatoire, le temps de sécrétion peut être réduit de 18 heures à 75 minutes par diminution de l affinité visà-vis des estérases. 15 Cette régulation post-traductionnelle assure une réponse plus rapide que la régulation transcriptionnelle aux stimuli inflammatoires. Une sécrétion extrahépatique existe également. Elle a été démontrée notamment dans les neurones où la production est accrue en cas de démence de type Alzheimer, 16 dans certains lymphocytes, 17 et enfin au sein même des plaques d athérosclérose. 18 La CRP ne pénètre pas dans le foyer inflammatoire et seule une faible quantité, liée aux toxines circulantes, est captée par les phagocytes. La majeure partie est catabolisée au niveau hépatique. Sa demi vie est de 19 heures, quel que soit le niveau plasmatique initial. 19,20 Ainsi, le principal déterminant du taux plasmatique de CRP est la vitesse de synthèse, qui dépend du nombre d hépatocytes recrutés et donc du taux circulant de cytokines. Néphrologie Vol. 24 n

3 La structure de la CRP explique sa fonction «d opsono-phagocytose» La structure pentamérique en anneau de la CRP permet d associer à chacune de ses deux faces des fonctions distinctes: une face de reconnaissance assurant la liaison calcium-dépendante des principaux ligands et une face effectrice permettant l activation du complément et la fixation aux phagocytes (fig. 3). La face effectrice de la CRP active la voie classique du complément La fixation des ligands sur la face de reconnaissance entraîne des modifications conformationnelles de la CRP et permet l activation de la fraction C1q du complément puis celle de la C3 convertase. 29 Cette activation nécessite la présence de plusieurs pentamères selon un mécanisme similaire à celui de l activation du complément par les immunoglobulines. 4 Les fragments de C3 et C4 ainsi formés favorisent l opsonisation des ligands fixés sur la face de reconnaissance de la CRP et leur captation par les phagocytes. L activation de la voie du complément est limitée à la C3 convertase et ne semble pas affecter la C5 convertase. Cette sélectivité serait due à l affinité de la CRP pour le facteur H, un inhibiteur de la C5 convertase. Une telle sélectivité empêche l activation dans la circulation du complexe lytique du complément et prévient une lyse bactérienne ou cellulaire avec libération du contenu intracellulaire, source de propagation de l agression. 30,31 Fig. 3 : Ligands et fonctions de la CRP. La liaison de la CRP aux groupements phosphocholine détermine la reconnaissance des bactéries, des lipoprotéines et des cellules apoptotiques La CRP peut engager des liaisons calcium-dépendantes avec les groupements phosphocholines présents dans les phosphatidylcholines et les sphingomyélines des membranes bactériennes et cellulaires. C est cette propriété qui a permis sa mise en évidence et sa caractérisation sous la forme d une fraction protéique capable de se lier à la fraction C du pneumocoque d où sa dénomination C-reactive Protein. 21 Les phospholipides constituent également un constituant majeur des lipoparticules et représentent des ligands de la CRP. 22,23 La liaison de la CRP avec les groupements phosphocholines est favorisée par la présence de lysolécithine. 24 L inhibition des flipases (enzyme maintenant l asymétrie membranaire) et l activation de la spla2 (hydrolysant la liaison ester en position 2 des phospholipides) favorisent la présence de lysolécithine sur le feuillet externe de la membrane des cellules en dégénérescence et permettent ainsi leur liaison à la CRP. 25 La CRP est capable de reconnaître des constituants nucléaires Récemment il a été montré que certains constituants nucléaires, histones ou ribonucléoprotéines, représentaient d excellents ligands de la CRP Ces constituants nucléaires ne sont accessibles que sur les cellules en dégénérescence et après dommage membranaire. La face effectrice de la CRP se lie aux récepteurs des IgG Comme pour l activation du complément, la liaison de ligands sur la CRP permet sa reconnaissance par les récepteurs aux IgG principalement les récepteurs FcγRI et FcγRIIa. 32,33 Cette reconnaissance à la surface des cellules phagocytaires favorise la phagocytose. La liaison aux récepteurs active les voies de transduction et modifie la réactivité des phagocytes. Schématiquement on peut considérer que la CRP active les monocytes/macrophages, accroît la production de cytokines 34,35 et d oxydants, 36 mais inactive les neutrophiles. 36 Cet effet inhibiteur pourrait être médié par une liaison de la CRP modifiée aux récepteurs FcγRIIIb présents sur les neutrophiles. 37 Ces propriétés d activation du complément et de liaison aux récepteurs des immunoglobulines expliquent le fait que la CRP favorise la clairance des éléments bactériens ou des cellules en dégénérescence après liaison des groupements phosphorylcholine ou de constituants nucléaires. Ce rôle protecteur de la CRP a pu être prouvé sur des modèles animaux. Ainsi, l injection de CRP augmente la résistance des souris à l infection par pneumocoque. L abolition de cet effet après inactivation du complément souligne les interactions entre système du complément et CRP. 38 De la même façon l injection de CRP retarde l apparition de Lupus chez les souris NZB x NZW F1. 39 La hs-crp, un index de microinflammation impliqué dans les maladies cardiovasculaires Le développement de nouvelles méthodes de détermination de la CRP plasmatique basées sur de l immunonéphélémétrie ou de l immunoturbidimétrie particulaire a permis d abaisser les seuils de détection de 10 mg/l jusqu à des valeurs inférieures à 0,01 mg/l. Cette sensibilité accrue nécessite que les normes soient redéfinies et que les taux de CRP soient de 1 mg/l pour l adulte Néphrologie Vol. 24 n

4 jeune et jusqu à 2 mg/l pour le sujet âgé. 40,41 Ainsi, des augmentations modérées de CRP de l ordre de 4 à 10 mg/l qui restaient en deçà des limites de détection classique sont actuellement reconnues. Leur signification doit être précisée en tenant compte de la variabilité intra-individuelle de la CRP. Chez le volontaire sain, des épisodes intercurrents peuvent expliquer des variations sur un an allant de 1 à 14 mg/l. 42 Comme le montre la figure 4, cette variabilité est plus importante chez les patients hémodialysés du fait d agressions multiples et d une plus grande sensibilité. Adresse de correspondance: Pr Jean-Paul Cristol Service de biochimie Hôpital Lapeyronie 371, avenue Doyen Gaston Giraud F Montpellier Fig. 4 : Variabilité de la CRP en hémodialyse: vingt-cinq patients ont été suivis pendant un an mensuellement. Malgré ces modifications intra-individuelles des taux de CRP, liées aux épisodes inflammatoires aigus, il est actuellement reconnu qu une augmentation modérée et chronique de CRP représente un facteur de risque de maladie cardiovasculaire dans une population générale 43,44 ou une population d insuffisants rénaux chroniques. 45,46 Des résultats préliminaires obtenus dans le laboratoire sur une cohorte de 186 dialysés montrent qu en analyse univariée l augmentation de la CRP est un facteur de risque d athérosclérose avec manifestations symptomatiques (p = 0,028). Cet effet est significatif dès le deuxième tertile (4,33 < CRP < 13,66; OR = 2,13) et maximum pour le troisième tertile (CRP > 13,66; OR = 3,58). Plusieurs arguments confortent l hypothèse que la CRP ne serait pas seulement le témoin d une «micro-inflammation» présente dans la plaque d athérome mais pourrait être directement un acteur de l athérogenèse. Ainsi, il apparaît que la CRP produite localement dans la plaque 18 augmenterait la production d oxydants par les cellules inflammatoires de l infiltrat sousendothélial. 35 Par sa liaison aux groupements phosphorylcholine la CRP pourrait faciliter la capture des LDL par les macrophages 22 et favoriser l expression des molécules d adhésion. 47,48 Enfin, des travaux récents suggèrent que le poids relatif des différents facteurs de risque cardiovasculaire comme les AGEs ou le LDL-cholestérol devrait être apprécié en fonction des taux élevés ou normaux de CRP. 49,50 En conclusion, la CRP est plus qu un marqueur de l inflammation aiguë. Ses capacités de reconnaissance vis-à-vis de groupements membranaires ou de composants nucléaires ainsi que ses propriétés d activation du complément et de liaison aux récepteurs des immunoglobulines permettent de faciliter l opsonisation et la phagocytose. Par ses mécanismes d action la CRP apparaît ainsi comme une molécule charnière entre immunité innée et immunité adaptative. Le développement des méthodes de détection plus sensibles de hs-crp, a donné à la CRP une autre valeur lui permettant de mettre en évidence son rôle comme facteur de risque cardiovasculaire et pourrait permettre aussi de suivre l efficacité des thérapeutiques préventives. 51, Références 1. Gabay C, Kushner I. Acute-phase proteins and other systemic responses to inflammation. N Engl J Med 1999; 340: Jensen LE, Whitehead AS. Regulation of serum amyloïde A protein expression during the acute-phase response. Biochem J 1998; 334: Ablij H, Meinders A. C-reactive protein: History and revival. Eur J Intern Med 2002;13: Volanakis JE. Human C-reactive protein: Expression, structure and function. Mol Immunol 2001; 38: Woo P, Korenberg JR, Whitehead AS. 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