LES CANCERS BRONCHIQUES PRIMITIFS

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1 LES CANCERS BRONCHIQUES PRIMITIFS Dr LEMAIRE Bertrand PNEUMOLOGIE DEFINITION Transformation cancéreuse d une cellule épithéliale broncho-pulmonaire sous l action de cancérigènes de l environnement (mutations géniques de l ADN oncogènes ) sur un terrain génétique prédisposé (défaut d anti-oncogènes «réparateurs») Cellule cancéreuse échappant aux contrôles multiplication infinie, perte de l apoptose, pouvoirs invasif, angiogénique et métastatique LESIONS PRE-INVASIVES Dysplasie malpighienne légère, modérée, sévère et carcinome in situ (respect de la membrane basale), pas toujours visible en lumière blanche auto-fluorescence (+25%) HISTOIRE NATURELLE Prolifération, extension loco-régionale, diffusion lymphatique ganglionnaire ou sanguine au niveau pleuro-pulmonaire, hépatique, cérébral, osseux, surrénalien Hyperplasie adénomateuse atypique Hyperplasie neuroendocrine diffuse idiopathique 1

2 CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (1) la connaissance des mécanismes de la transformation et du développement des cellules cancéreuses: facteurs de croissance cellulaire (a), angiogénèse (b), apoptose est à la base des TRAITEMENTS CYTOTOXIQUES: chimiothérapie CIBLES: nouveaux, en plein développement +++ a- Récepteurs à l Epidermal Growth Factor (famille HER) surexprimés dans certains CBNPC (adénocarcinomes de femmes non fumeuses asiatiques ) CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES (2) Inhibiteurs de leur activité Tyrosine Kinase (EGFR TKI): gefitinib, erlotinib anticorps monoclonal anti-egfr: cetuximab b- Récepteurs au Vascular Epidermal Growth Factor anticorps monoclonal anti-vegf-a: bevacizumab multisites HISTOLOGIE Différents types histologiques (OMS 2004) de façon simplifiée: Carcinome B à Petites Cellules CBNonPC:- adénocarcinomes - c. malpighiens = épidermoïdes - c. à grandes cellules - c. adénosquameux, sarcomatoïdes, - c. indifférenciés, - c. composites 2

3 BIOMARQUEURS TUMORAUX Tissulaires +++ divers et nombreux carcinome, type et variante, caractère pimitif (ex: Immunomarquage par TTF-1 adénocarcinomes bronchiques primitifs ou thyroïdiens) critères moléculaires (EGFR, K-RAS ) et pharmacogénomiques (ERCC1 ) +++ Sanguins (NSE / CBPC, ACE et Cyfra 21-1 / CBNPC) sans intérêt pratique DIAGNOSTICS DIFFERENTIELS Métastases broncho-pulmonaires d autres cancers (parfois difficiles à distinguer en cas d adéno-carcinomes ) Autres cancers thoraciques extra bronchiques (médiastin, plèvre, paroi ) Tumeurs broncho-pulmonaires bénignes Tumeurs de malignité intermédiaire TUMEURS INTERMEDIAIRES Récidive locale > pouvoir métastatique Tumeurs carcinoïdes - typique (85%) prox. - atypique (15%) périph. Carcinomes de type salivaire - muco-épidermoïde - adénoïde kystique (cylindrome) Autres EPIDEMIOLOGIE En augmentation, 4 ème localisation de cancer après le sein, la prostate, le colon-rectum nouveaux cas / an en France en hommes / 1femme 1ère cause de décès par cancer 1ère chez l homme 2ème chez la femme (1ère aux USA) Mortalité annuelle voisine de l incidence 3

4 TABAC et cancers bronchiques (1) Carcinogène certain (classification IARC) / hydrocarbures aromatiques polycycliques (benzopyrène ) Dépendance-addiction / nicotine Facteur de risque majeur dose cumulée et durée (PA) précocité, sexe féminin Cigarettes «légères»: inhalation plus profonde adénocarcinomes >> épidermoïdes Tabagisme passif: majoration du risque de 30 % TABAC et cancers bronchiques (2) responsable de 9 cancers bronchiques sur 10 tue en France plus de personnes /an dont la moitié par cancers (bronchiques et autres) dans le monde de personnes /an diminue l espérance de vie de 10 ans en moyenne Problème majeur de santé publique: 1ère cause de mortalité évitable TABAC et cancers bronchiques (3) Sevrage Tabagique Bénéfique en préventif (et en curatif) AMIANTE et cancers bronchiques Carcinogène certain (bronche et plèvre) Risque multiplié par le tabagisme associé Maladie professionnelle reconnue (tableau RG 30 bis, RA 47 bis) Utilisation interdite en France mais pas dans le monde entier 4

5 AUTRES CAUSES de cancers bronchiques Radio-activité (6), chrome (10 ter), nickel (37 ter), fer (44 bis), arsenic (20 bis), goudrons (16 bis) déclaration en maladies professionnelles «cicatrices» broncho-pulmonaires Pollution domestique (cuisine en Chine ) pollution atmosphérique? alimentation?? PREDISPOSITION GENETIQUE et cancers bronchiques Sensibilité individuelle aux carcinogènes (tabac ): 15 % des fumeurs auront un cancer bronchique / métabolismes des carcinogènes (benzopyrène ) / mécanismes de réparation de l ADN Susceptibilité accrue des femmes / tabac? DEPISTAGE Radio. pulmonaire, analyse cytologique de l expectoration absence de bénéfice démontré car peu spécifique! Découverte trop tardive! Études en cours / TDM spiralée peu irradiante sur des populations ciblées de fumeurs! Recherches avec des outils biologiques +++ DIAGNOSTIQUER PLUS TÔT! Adénocarcinome pulmonaire 5

6 MODES DE DECOUVERTE Multiples et non spécifiques évoquer de principe un cancer bronchique chez un sujet (ex) fumeur - signes respiratoires et apparentés, - syndromes médiastinaux, - signes métastatiques et généraux, - syndromes paranéoplasiques Radiographie pulmonaire systématique SIGNES RESPIRATOIRES Toux inhabituelle, hémoptysie, dyspnée, douleurs thoraciques Surinfection bronchique traînante, pneumopathie, pleurésie, péricardite, embolie pulmonaire SYNDROMES MEDIASTINAUX - Antérieur: syndrome cave supérieur avec œdème facial - Moyen: compression trachéo-bronchique avec wheezing, atteinte du nerf récurrent gauche avec dysphonie atteinte du nerf phrénique avec dyspnée - Postérieur: compression oesophagienne avec dysphagie compression neurologique avec névralgies SIGNES METASTATIQUES et GENERAUX - SIGNES METASTATIQUES: ganglionnaire (sus-claviculaire ), pleuro-pulmonaire, hépatique, cérébral, osseux, surrénalien - SIGNES GENERAUX: asthénie, anorexie, amaigrissement, fièvre Index de Performance ( P Status) / OMS 6

7 PERFORMANCE STATUS / OMS SYNDROMES PARANEOPLASIQUES Hippocratisme digital +/- ostéoarthropathie hypertrophiante de Pierre Marie Hypercalcémie: hyperparathyroïdie paranéoplasique / lyse osseuse Syndrome de Schwartz-Bartter (SIADH) avec hyponatrémie dilutionnelle Pseudo-myasthénie de Lambert-Eaton avec fatigabilité musculaire, bloc NM présynaptique Neuropathie périphérique de Denny-Brown avec N sensitive périph.subaigue, anticorps anti-hu RADIOGRAPHIE PULMONAIRE Face + profil de bonne qualité interprétation Opacité hilaire ou périphérique +/- excavée Atélectasie, paralysie diaphragmatique, adénopathie médiastinale, pleurésie, lyse osseuse thoracique cancers des apex Normale! TOMODENSITOMETRIE THORACIQUE Avec injection de produit de contraste, fenêtres médiastinales et parenchymateuses Diagnostic positif de tumeur Extension loco-régionale T (paroi, plèvre, médiastin) ganglionnaire N, métastastatique M (poumon, plèvre, os vu ) 7

8 DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE (1) Indispensable Fibroscopie bronchique +++ aspect (bourgeon, infiltration, compression ) extension endo-bronchique aspiration bronchique +/- Lavage B A cytologie biopsies bronchiques +/- distales transbronchiques histologie (8/10) EBUS Autre aspect endoscopique bronchique DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE (2) Ponction-biopsie trans-pariétale sous TDM si tumeur périphérique ou Echographie risque d hémorragie et de pneumothorax Médiastinoscopie cervicale si adénomégalies médiastinales «hautes» sous anesthésie générale Thoracoscopie +/- symphyse pleurale (talcage) si tumeur périphérique, adénomégalies médiastinales «basses», atteinte pleurale sous anesthésie générale / cardio-respiratoire Ponction-biopsie trans-pariétale sous TDM Mise en place de l aiguille coaxiale au bord de la lésion Vérification du bon positionnement à la console Images du Dr M. Richard (CHRO) 8

9 24/11/2009 Ponction-biopsie transpariétale sous TDM, complications MEDIASTINOSCOPIE AXIALE Dr D. Métois (CHRO) pneumothorax et hémorragie alvéolaire DIAGNOSTIC HISTOLOGIQUE (3) Biopsie d une métastase accessible adénomégalie cervicale, lésion cutanée Médiastinotomie antérieure THORACOSCOPIE Dr D. Métois (CHRO) si tumeur périphérique antérieure sous anesthésie générale Thoracotomie diagnostique +/- thérapeutique si tumeur périphérique +/- opérable sous anesthésie générale / cardio-respiratoire 9

10 REPARTITION HISTOLOGIQUE Carcinomes B à Petites Cellules 15 % CBNonPC: - c. malpighiens = épidermoïdes 25 % - adénocarcinomes (F et vieux) 40 % (dont rares bronchiolo-alvéolaires) - c. à grandes cellules 10 % - c. adéno-squameux, sarcomatoïdes, - c. indifférenciés, 10 % - c. composites Pour avoir un ctnm - Clinique BILAN D EXTENSION - Endoscopie trachéo-bronchique - Imagerie thoracique (Rx, TDM +/- IRM ) - Imagerie extra-thoracique (Echo. hépatique, TDM surrénalien, TDM ou IRM cérébrale, scintigraphie osseuse ) TEP Scan + TOMOGRAPHIE par EMISSION de POSITONS (au FDG18) TEP couplé au SCANNER Imagerie «métabolique» analogue marqué du glucose se fixant au niveau des cellules hypermétaboliques=cancéreuses nouvelles substances «mauvais» pour le cerveau et jambes coupées 10

11 Les aires ganglionnaires STADES T (tumeur) N (ganglion) M (métastase) <2009 CLASSIFI- CATION T N M 2010 BILAN FONCTIONNEL Etat général (PS) et nutrition., âge (physiologique) Fonction respiratoire ( gazométrie, EFR +/- EE, scintigraphie pulmonaire ventilation /perfusion ) Etat cardio-vasculaire (ECG, écho.cardiaque doppler vasculaire) Biologie hépato-rénale, médullaire Etat psychologique et conditions socio-familiales Contre-indication(s) et choix thérapeutique(s) 11

12 ELEMENTS PRONOSTIQUES / CB F. PRONOSTIQUES et PREDICTIFS / CBNPC - Extension, stade c ou p TNM, - Performance Status (PS) ou indice de Karnofsky - Age, co-morbidités (cardio-respiratoire, hépatorénale), sexe et ethnie - Absence de tabagisme et réponse au traitement - Type histologique critères moléculaires (EGFR, K-RAS ) et pharmacogénomiques (ERCC1 ) que 15% de survie à 5 ans mais des perspectives! D après le Dr M. PEROL, Lyon F. PRONOSTIQUES et PREDICTIFS / CBNPC F. immuno-histologiques et biomoléculaires F. PRONOSTIQUES et PREDICTIFS / CBNPC Biomarqueurs pharmacogénomiques pharmacogénomie: étude des gènes (tumoraux) influençant l activité ou la toxicité des drogues (Cytotoxiques ) traitement personnalisé optimisé EGFR muté? + + gefitinib,erlotinib K-RAS muté EGR-TKIs D après le Dr M. PEROL, Lyon D après le Dr M. PEROL, Lyon 12

13 MOYENS THERAPEUTIQUES (1) TRAITEMENTS LOCO-REGIONAUX CHIRURGIE Exérèse de la tumeur et curage ganglionnaire ptnm que pour 1/3 des patients! MOYENS THERAPEUTIQUES (2) CHIRURGIE Lobectomie ou pneumonectomie +/- élargie CI par tumeur trop étendue, insuffisance cardio-resp., mauvais état général Souvent associée à la chimio. ou radiothérapie MOYENS THERAPEUTIQUES (3) CHIRURGIE Progrès du matériel et de la réanimation néanmoins mortalité / lobectomie: 2 à 5%, pneumonectomie: 5 à 15% MOYENS THERAPEUTIQUES (4) RADIOTHERAPIE Action sur la tumeur et les ganglions lymphatiques Progrès: conformation, asservissement ventilatoire, fractionnement CI: grand volume, organe inclus pathologique Souvent associée à la chimiothérapie: mode concomitant ou séquentiel 13

14 MOYENS THERAPEUTIQUES (5) AUTRES LOCAUX: Curiethérapie à haut débit pour cancer bronchique proximal superficiel à TDM thoracique normale Ablation par radio-fréquence (RFA) pour cancer bronchique périphérique < 5 cm MOYENS THERAPEUTIQUES (6) TRAITEMENTS GENERAUX Action sur la tumeur, les ganglions lymphatiques et les métastases connues ou non («micro métastases») MOYENS THERAPEUTIQUES (7) CHIMIOTHERAPIE destruction de «toutes» les cellules cancéreuses mais aussi de cellules saines (GR, GB, Plaq., muqueuses ) 2 produits au moins dont 1 sel de platine MOYENS THERAPEUTIQUES (8) CHIMIOTHERAPIE Progrès: chambre de perfusion, antiémétiques, facteurs de croissance / GR et GB CI: PS > 2, patho. d organe Souvent associée à la chirurgie (avant = néo-adjuvant / après = adjuvant) ou à la radiothérapie (mode concomitant ou séquentiel) Plusieurs lignes possibles 14

15 MOYENS THERAPEUTIQUES (9) TRAITEMENTS CIBLES: nouveaux, issus de la connaissance des mécanismes de la transformation et du développement des cellules cancéreuses: facteurs de croissance cellulaire (a), angiogénèse (b), apoptose MOYENS THERAPEUTIQUES (10) TRAITEMENTS CIBLES: en plein développement +++ b- Récepteurs au Vascular Epidermal Growth Factor antiangiogéniques a- Récepteurs à l Epidermal Growth Factor (famille HER) surexprimés dans certains CBNPC (adénocarcinomes de femmes non fumeuses asiatiques ) Inhibiteurs de leur activité Tyrosine Kinase + anticorps spécifiques du facteur EGF ENDOSCOPIE INTERVENTIONNELLE (1) ENDOSCOPIE INTERVENTIONNELLE (2) destruction de toute petite tumeur endobronchique désobstruction bronchique palliative Laser, Cryothérapie, Thermocoagulation, Photochimiothérapie, Curiethérapie à haut débit, Prothèses endobronchiques 15

16 ARRET DU TABAC Même si diagnostic de cancer car - Moins de complications de la chirurgie - Meilleures tolérance et efficacité des autres TT - Amélioration possible de la fonction respiratoire - Diminution du risque d un 2ème cancer lié au tabac si mise en rémission-guérison du 1er Même si moment psychologiquement difficile SOINS DE CONFORT / douleurs: antalgiques I, II, III (morphiniques), anti-inflammatoires, radiothérapie antalgique, biphosphonates, benzodiazépines, anti-dépresseurs, chirurgie de décompression cimentoplastie / dyspnées: oxygène, broncho-dilatateurs, corticoïdes, kinésithérapie resp., antibiothérapie d une infection, évacuation pleurale, anti-coagulation d une EP, transfusion d une anémie / «détresse» psychologique: prise en charge psych. du patient et de sa famille aide d une unité mobile STRATEGIE THERAPEUTIQUE / CBNPC Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) de Cancérologie Thoracique / réseau OncoCentre Actuellement et schématiquement: Stade Ia: Chirurgie Stade Ib, II, IIIa: Chirurgie + Chimiothérapie +/- Radiothérapie si T3 paroi ou N2 Stade IIIb: Chimio-Radiothérapie Stade IV: Chimiothérapie +/- Anti-VEGF ou Anti-EGF(R) parfois + / certaine métastase unique Soins de confort ou palliatifs SURVIE CBNPC / STADES (< 2009): médiocre que 15% de survie à 5 ans mais des perspectives 16

17 SURVIE CBNPC disséminé: en progrès SURVIE CBNPC / STADES (> 2009): médiocre des perspectives: optimisation chimiothérapie, nouvelles thérapies ciblées, stratégie thérapeutique, biomarqueurs pronostiques de survie et prédictifs d efficacité MAINTENANCE en L1 / CBNPC avancés? STRATEGIE THERAPEUTIQUE / CPC Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) de Cancérologie Thoracique / réseau OncoCentre Actuellement et schématiquement: Stade «localisé» au thorax (1/4): Chimiothérapie et Radiothérapie thoracique + cérébrale prophylactique si «RC» Stade disséminé (3/4): Chimiothérapie Soins de confort ou palliatifs Radiothérapie cérébrale prophylactique si «RC» 17

18 SURVIE CPC / stades: mauvaise SURVIE CPC disséminé: en petits progrès Dissémination métastatique précoce Chimio-radiosensibilité initiale assez fréquente mais récidive rapide! Médiane de survie: - Stade «localisé» au thorax (1/4): 17 mois avec quelques rares guérisons - Stade disséminé (3/4): 10 mois DISPOSITIF D ANNONCE plan cancer 2003 Après discussion en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) de Cancérologie Thoracique «Le dispositif d annonce doit permettre au malade d avoir de meilleures conditions d annonce de sa pathologie en lui faisant bénéficier à la fois d un temps médical d annonce et de proposition de traitement, d un temps soignant de soutien et de repérage des besoins du patient, de l accès à des compétences en soins de support, tout autant qu il doit permettre une meilleure coordination entre la médecine de ville et les établissements privés et publics.» SURVEILLANCE DES CBNPC OPERES Survie globale à 5 ans des opérés que de 45% Le cancer, 1ère cause de décès, par récidive thoracique du CBNPC, par récidive métastatique (cérébrale ) par second cancer (thoracique ) Pas de consensus pour la surveillance essai IFCT 18

19 IMPACT MEDICO-ECONOMIQUE Coût acceptable «QALY»: euros / année de vie gagnée correcte Prise en charge de plus en plus chère (progrès médicaux et vieillissement de la population) mais coût-efficace dans la plupart des situations (personnes altérées ou âgées? Études à faire) 1 milliard d euros en France investir dans la prévention anti-tabac+++ Mais «rentabilité» des cancers broncho-pulm. du point de vue de la société (taxes sur le tabac et diminution de la durée des retraites)! CONCLUSION Cancers broncho-pulmonaires primitifs fréquents, de haute gravité (dissémination métastatique précoce), sans dépistage efficace actuel, mais pouvant être réduits par l anti-tabagisme et l amélioration de l environnement! La meilleure connaissance de ces cancers conduit à des améliorations diagnostiques et thérapeutiques avec plein de nouvelles pistes pour un traitement optimisé personnalisé. TRAITEMENT PERSONNALISE «DE DEMAIN» 19