Le prix à payer? Lymphomes après transplantation rénale. Bruno MOULIN Service de Néphrologie - Transplantation CHU Strasbourg BENEFICE RISQUE

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1 Lymphomes après transplantation rénale Bruno MOULIN Service de Néphrologie - Transplantation CHU Strasbourg Le prix à payer? Nx IMMUNOSUPPRESSEURS des RA (<%) Survie à long terme EFFETS SECONDAIRES Cancers, LPT Maladies CV Infections BENEFICE RISQUE Page 1!

2 Particularités des LPT Physiopathologie spécifique: IS, virus, stimulation antigénique Prédominance des lymphomes B : 9% (vs. 5%) Localisation extra-ganglionnaire: 7 % des cas (vs. 3%) Atteinte fréquente du SNC : à 3 % (vs. 1 %) Atteinte du greffon: rein, foie, poumon ++ ( à % selon l organe) Traitement: baisse IS, anti-viraux, transplantectomie Risque de rejet 3 Epidémiologie et généralités LPT: ème néoplasie après les cancers cutanés 15% des K post greffe chez l adulte et 5% chez l enfant RR x à par rapport à la population générale Incidence de, à % Selon organe greffé Population (adulte vs enfant) Mortalité 5% Opelz, AJT RRx39 RRx59 RRx RRx3 RRx35 RRx13 Page!

3 Incidence selon l âge RR= RR= RR= RR=39 RR=11 RR=1 Opelz, AJT Résultats ABM Lymphome non Hodgkinien 1 Prise en compte du risque compétitif de décès d une autre cause ajusté sur l âge et le sexe, Rapport INVS 3 ABM, SFT 7 Page 3!

4 Incidence annuelle selon l âge à la greffe rénale tous type de cancers et LPT (données ABM).% 3.%.33%.5% annual incidence of NH lymphoma.3%.%.1%.1%.17%.%.1%.1%.7%.%.1%.79%.% 1.1%.9% 1.9%.1%.5%.% 1.5% 1.%.5% annual incidence of other cancer.% < < <3 3< <5 5< <7 >=7 age at transplantation (year).% other cancer NH lymphoma LPT CU EN 7 Incidence cumulée de lymphomes NH (tout type de greffe) ABM Selon l âge à la greffe Selon la période de greffe ABM, SFT 7 Page!

5 Epidémiologie Incidence cumulée Données du Registre Français après transplantation rénale Taux d'incidence (%),5 1,5 1, ,3% à 1 an,% à 3 ans 1% à 5 ans,1% à ans 7 9 années de suivi FX. Lamy, ABM Physiopathologie Rôle de l EBV 7 % des LPT sont EBV+ Groupe à risque = Pts séronégatifs (RR x 3) % dans la population générale Enfants +++ LPT après primo-infection 11,5 % vs 3, % après réactivation Ho J Infect Dis 195 Page 5!

6 Facteurs de risque Rôle de l immunosuppression Induction ATG, OKT3 ++ Anti-rIL non associés à un surrisque Anti-calcineurines + Anti-métabolites: azathioprine +, MMF «neutre» Inhibiteurs de mtor: in vitro in vivo Belatacept contre-indiqué en cas de R EBV négatif Rôle +++ de la charge immunosuppressive 11 Effet de l'induction () RR x 5 à 3 Opelz Transplantation 1 Page!

7 ACN (CsA et FK) exposent-ils au même risque? P<.1 Neoral Time to PTLD Caillard (USRDS), Transplantation 5 Opelz (CTS), AJT 13 Rôle du traitement d entretien: Inhibiteurs de m-tor Rôle anti-ebv in vitro et chez l animal Effet anti-tumoral Population pédiatrique américaine Basiliximab + CNI + Sirolimus + Stéroïdes (To ) 19/7 LPT soit.9% = Surimmunosuppression UNOS, 59 5 KTR ATG RR x 1.3 Campath et anti-ril NS m-tor inhibiteurs RR x!! Majewski M Transplantation 3 Mc Donald, AJT ; Kirk AJT 7 1 Page 7!

8 PTLD Rôle du traitement d entretien - Inhibiteurs de m-tor Études BENEFIT + BENEFIT-EXT n=9 Cas rapportés de lymphomes dans les deux études BENEFIT BENEFIT Belatacept MI Belatacept LI CsA Première année 1 1 Après un an Total 3 1 BENEFIT-EXT Première année 1 Après un an 1 1 Total 3 N=11 vs 1 LPT cérébraux 7 patients EBV neg (RR x ) 15 Durrbach AJT, ATC 9 - C. Larsen, abstract Durrbach AJT, ATC 9 LPT - CUEN C. Larsen, 1 abstract Registre Français des Lymphomes Facteurs de risque de LPT 1 Page!

9 Détection précoce des LPT Sous-populations lymphocytaires ± CD/CD (Gupte, Haque 7) Cytotoxicité spécifique de l EBV : HLA tétramères (Callan, J Exp Med, Macedo 5) ou Elispot (Smets ) Hypergammaglobulinémie ou pic monoclonal: peu sensible Enfants ++ (Sokal, 97) Registre: 17% de patients avec dysglobulinémie LDH: non spécifiques Registre: % de patients avec LDH élevées IgE (TH), IL (LB), IL (EBV) Charge virale de l EBV Mesure de la charge virale EBV Intérêt diagnostique modeste (absence de standardisation et de seuil consensuel) Bonne sensibilité mais spécificité médiocre Intérêt de l évolution de la charge virale (>,5 log) Intérêt chez l enfant, réduction IS si PCR élevée (Lee AJT 5) Intérêt pour la surveillance ++ Prévention : modulation de l IS Après le diagnostic: baisse de l IS, dépistage des rechutes (?) Gulley Clin Microbio Rev PCR plasmatique > PCR sanguine 1 Page 9!

10 Présentation clinique Signes généraux, adénopathies Formes aiguës, rares (1%): syndrome MNI-like Souvent extra ganglionnaires Atteinte fréquente du greffon PET scan 7 % en transplantation intestinale (Abu-Elmagd 9) 5 à 7 % en transplantation pulmonaire (Reams 3) 15 à 3 % en transplantation hépatique (Kremers ) 15 à % en transplantation rénale (Opelz, Bakker 5) Altération de la fonction du greffon Insuffisance rénale Cholestase Infiltrat pulmonaire Localisations fréquentes du SNC (vs pop générale) et du tube digestif 19 Registre français des lymphomes 5 cas après transplantation rénale ( ans) AUTRES CUT. CEREBRAUX 1% ORL 31 9 ND PULM. 1 DIGESTIFS 5% 7 GG 13% 59 5% localisation unique % disséminés O. HEM. 11% GREFFON 1% Page!

11 Diagnostic et bilan d extension Intérêt du TEP scan Bakker AJT RFLPT - LPT du greffon rénal (N=3) Délai plus précoce: 53% de LPT dans la 1ère année (vs 9%) Insuffisance rénale au dg (vs. rejet ou PNA) Site unique le plus souvent EBV + (>%) et polymorphes 3 % LPT originaires du donneur (Olagne, AJT 1) Ttt: baisse IS, rituximab, transplantectomie (3%) Pronostic meilleur (survie 7% à 5 ans) LPT greffon P=.3 77% à 1 an 7% à 5 ans 1% à ans Greffon Caillard, AJT Page 11!

12 LPT cérébraux N= 9 Lymphome Abcès bactérien aspergillose 3 1, Lymphomes cérébraux, n=9 Plus de localisation unique (91 vs 5%, p<.1) Tumeurs plus souvent EBV + (77 vs 5%, p=,1) et 1,,,, P=. CNS CD + (7 vs %, p=,39), Pas plus de tumeurs monomorphiques ou monoclonales survival after PTLD (years) NS Moins de traitement par rituximab (31 vs 5%, p=,1) Radiothérapie (39 vs 7%, p<,1) 1, 1, P=.1 Moins bonne survie,,, ARAC + MTX, Page 1!

13 Registre: survie des patients 1,,9,,7,,5,,3, 1 an: % 3 ans: 5% 5 ans : 53% ans: 5% Médiane =, ans,1, Survie après LPT en années Nb patients Registre: survie selon la localisation du lymphome 1, 1, p=.1 p<.1 1, 1,,, GRAFT LN,, LN GRAFT OTHER GIT OTHER, GIT, CNS CNS, - 1 1, Mortalité globale Mortalité liée au LPT Page 13!

14 Registre: survie selon la localisation du lymphome 1,1 1,1 1, 1,,9 p=.5,9 NS,,,7,7, unique,5,, multiple,5 LYMPH NODES,3, ,1 1, 1,,9 p=.7 1, p<.1,,,7, SEROSA +,,5 HEMATOPOETIC -,, HEMATOPOETIC +, SEROSA +,3, Facteurs pronostiques de survie: Score 1, RF 9% 1/ RF 7% 3/ RF 37% 5 RF % Age > 55 ans Screat>133 µmol/l LDH> U/L Lymphome disséminé Lymphome Monomorphe 1,1 RF 91% 1/ RF 7% 3/ RF 5% 5 RF 33% 1, RF 1, RF,,9, 1 or RF, 1 or RF,7,,, -, 5 RF 3 or RF NK Survie cumulée,,5,,3 5 RF 3 or RF NK survival after PTLD (years) Mortalité toutes causes survival after PTLD (years) Mortalité liée au LPT Caillard, JCO 1 Page 1!

15 Traitement «préventif» Patients à risque EBV - Traitement anti-rejet puissant Propositions Sélectionner si possible un greffon EBV-, difficile en pratique Vaccination anti EBV? Pas d induction ou antiril Traitement anti-viral si missmatch EBV ou pendant les périodes de suris ++ Sokal JID 7 9 Traitement préventif: anti-viraux Etude multicentrique cas-contrôle vs 375 patients LPT précoces ++ (/3) Baisse du risque de LPT chez les patients sous acyclovir OR=,1 (NS) Baisse du risque de LPT chez les patients sous ganciclovir OR=,7 (,5-,7) En multivarié: acyclovir NS, ganciclovir OR=,17 (,5-,5) Funch, AJT 5 Funch, AJT 5 3 Page 15!

16 Traitement Baisse ou modif. IS Anti-viraux TT immuno-modulateur: IFN alpha, IgIV Anticorps monoclonaux: anticd Chimiothérapie Chirurgie : LPT digestifs, LPT ganglionnaires isolés Radiothérapie : SNC ++ Thérapie cellulaire: LAK, CTL Vaccination Retransplantation 31 Traitement curatif : réduction IS Restauration de l immunité anti-virale Difficile dans les greffes d organes vitaux : % DCD de rejet en TX cardiaque après baisse IS post-lpt (Aull, Transplantation ) Registre français des LPT: greffons tolérés malgré arrêt complet IS (rôle de l IL virale) Modalités variables, absence de consensus stop ACN (± switch inhibiteur mtor?) Baisse MMF corticothérapie Reshef AJT 11, réduction IS seule chez 7 patients 5% réponses (37% RC) Mais 7% rechutes et 3% RA Bonne survie CC: à réserver aux patients avec peu de FDR de progression 3 Page 1!

17 Traitement: Anticorps monoclonaux Anti B lymphocytes: anti CD = Rituximab Bonne tolérance, risque ++ dans les lymphomes digestifs Association avec chimiothérapie Étude prospective française (multi-organes)= 5 % réponse, survie à ans < 3% (Choquet, Blood ) Intérêt de poursuivre les cures? 33 Traitement: Chimiothérapie Mortalité importante dans les premières séries (%) Complications infectieuses et hématologiques fréquentes: 3% de décès «toxiques» dans le RFLPT Lymphomes monomorphiques ++ (Taylor Transplantation ) Protocole CHOP ou ACVBP adaptés (Fohrer, Br J Hematol ) Diminution des doses d anthracycline et cyclophosphamide espacement des cures G-CSF systématique baisse ++ voire arrêt de l IS pdt les cures 3 Page 17!

18 Association anticd Chimiothérapie Séquence : Réduction IS - Ritux 375mg/m puis cycles CHOP 7 Tx avec PTLD CD + Monomorphique : 9% - extra-gg: % Tardif : 7% - EBV + : % Réponse complète ou partielle : 9% CR après Ritux seul : % Médiane de survie > mois Survie Infections graves : 1% (chimio++) Trappe, Lancet Onco 1 35 Peut-on retransplanter après un LPT? Trois séries publiées Danoise: 5 cas (Birkeland, Transplant., ) Française: patients (Karras, AJT, ) US :UNOS 7- (Johnson AJT ) 9 patients aucune récidive Délai moyen entre LTP et retx = ans TX rein: n=7 Registre F : 1 Retransplantations 1 R Absence de rechute après 3 ans et 3 mois de recul respectivement Conditions FAVORABLES: Rémission complète Délai 1- mois Charge virale faible Disparition de l Ig monoclonale Apparition des Ac anti-ebna 3 Page 1!

19 Conclusion Les LPT restent une pathologie rare mais préoccupante Les facteurs de risque sont connus (immunosuppression et EBV) Les effets des nouveaux immunosuppresseurs restent à évaluer L impact du mismatch EBV est particulièrement élevé La clinique est très protéiforme d où: 1. L intérêt des analyses en sous groupes. Et l importance du Registre des lymphomes La construction d un nouveau score pronostique a été possible et devrait permettre de guider les nouvelles stratégies thérapeutiques 37 Page 19!

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