Les proportions des différents génotypes restent constantes d'une génération à l'autre. Écarts à la panmixie : La consanguinité
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- Micheline Malenfant
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1 14/11/2013 KHALED Louisa L2 Génétique Médicale Pr J BOUDJARAN & BUSA 16 pages GENETIQUE MEDICALE - ED N 2 Génétique des populations ED n 2 Génétique des populations Plan A. Rappels I. Définitions II. Calcul du coefficient de consanguinité B. Cas cliniques I. Cas clinique n 1 II. Cas clinique n 2 III. Cas clinique n 3 C. Analyse de ségrégation I. Hérédité autosomique dominante II. Hérédité autosomique récessive A. Rappels I. Définitions Dans une population : de dimension infinie où les mariages se font au hasard où il n'existe ni migration ni sélection contre un phénotype particulier Les proportions des différents génotypes restent constantes d'une génération à l'autre. Écarts à la panmixie : La consanguinité 1/16
2 Consanguin : Est dit consanguin un individu issu de 2 sujets apparentés. Ils possèdent au moins un ancêtre commun vérifiable. Coefficient de consanguinité : Probabilité que, en un locus autosomique donné, les deux allèles soient identiques par descendance mendélienne, c'est-à-dire proviennent de la réplication d'un gène ancestral unique. 2/16
3 II. Calcul du coefficient de consanguinité : φ C'est un cas avec des cousins germains. Ici on a p=2 car p est le nombre de chaînons entre l'ancêtre commun et le père. De même, ici m=2 car m est le nombre de chaînons entre l'ancêtre commun et la mère. 3/16
4 Intéressons nous à l'allèle A1 Pour l'allèle A2 : 4/16
5 Pour un ancêtre, l individu X a : GENETIQUE MEDICALE - ED N 2 Génétique des populations ( 1 2 ) m+ p+2 + ( 1 2 ) m+ p +2 (1/64 + 1/64 = 1/32) = 2 x ( 1 2 ) m+ p +2 1 = 2 x x ( 1 m+ p ) = ( 1 m+p+1 2 ) (formule à retenir) C'est la probabilité d être homozygote à ce locus (Génotype A1A1 ou A2A2) C est la même chose pour l autre ancêtre : - 1/8 X 1/8 = 1/64 pour A3-1/8 X 1/8 = 1/64 pour A4 L individu X a donc une probabilité de 1/64 + 1/64 =1/32 d être homozygote à ce locus A (Génotype A3A3 ou A4A4) Au total, l individu X a une probabilité de 1/32 + 1/32 =1/16 d être homozygote au locus A (Génotype A1A1ou A2A2 ou A3A3 ou A4A4) 1/16 est donc le coefficient de consanguinité d'un individu issu de parents cousins germains. La probabilité d'avoir un enfant homozygote pour un allèle muté (malade), dans le cas d une maladie autosomique récessive dont la fréquence est q 2, dans un mariage consanguin où le coefficient de parenté est F, est égale à : q 2 + φq Risque relatif d'avoir un enfant atteint d une maladie autosomique récessive (de fréquence q 2 ) dans un couple consanguin par rapport à un couple normal. RR = Risque de survenue de la maladie en cas de consanguinité Risque de survenue de la maladie dans la population générale RR = q 2 +φq q 2 (à retenir) Le Risque relatif est d'autant plus grand que la maladie est rare. Donc, la consanguinité augmente le risque de maladies récessives, et cela, d'autant plus que la maladie est rare. 5/16
6 Exemple : B. Cas cliniques I. Cas clinique n 1 Consultation de conseil génétique pour A et B Antécédent de maladie de Hurler (maladie autosomique récessive) dans la famille (enfant M) 6/16
7 Questions : 1/ Calculez le coefficient de parenté de A et B 2/ Risque pour le couple A et B : a. D avoir un enfant atteint de maladie de Hurler (fréquence : 1/ dans la population générale) b. D avoir un enfant atteint de phénylcétonurie, maladie récessive autosomique de fréquence 1/ ensachant qu il n existe aucun antécédent dans la famille? c. D avoir un enfant atteint de trisomie 21 Réponses : 1/ Le coefficient de parenté est en fait dans ce cas clinique le coefficient de consanguinité. On a donc : Pour le 1er ancêtre : (1/2) m+p+1 = (1/2) = 1/128 pour les individus A et B Pour le 2eme ancêtre : (1/2) m+p+1 = (1/2) = 1/128 Donc le coefficient de consanguinité est égal à 1/ /128 = 1/64 NB: Ici p et m =3 car il y a 3 chaînons qui séparent le père (ou la mère) de son ancêtre. 7/16
8 2/ a. Maladie de Hurler : On utilise comme pour les maladies autosomiques récessives la formule : Risque du père d'être hétérozygote x risque de la mère d'être hétérozygote x ¼ On retrouve le risque des parents à partir de l'individu M atteint (donc homozygote) : Les parents de M sont forcément hétérozygotes car ils ont tout les deux transmis un allèle muté à M. Donc ils ont un Risque = 1 Les grands-parents de M ont donc une probabilité d'être porteurs hétérozygotes de ½ De même, les arrières grands- parents ont un risque de ¼ Les enfants des arrières grands- parents (c'est à dire les frères et sœurs des grandsparents) ont un risque de (1/4+1/4)/2 ((risque du père+ risque de la mère)/2) ;donc un risque de ¼ Et ainsi de suite... Chaque enfant a, par rapport à ses parents, un risque divisé par 2 tant qu'il n'y a pas de consanguinité Donc, A et B ont chacun un risque de 1/16 d'être hétérozygote Le risque d'avoir un enfant atteint de la maladie de Hurler est donc de 1/16 x 1/16 x ¼ = 1/1024 8/16
9 2/ b. En l'absence d'antécédent familial pour cette pathologie, on utilise la formule q 2 +φq Donc 1/ /64 x 1/100 = 1/6400 Rappel : la fréquence d'une maladie autosomique récessive est représentée par q 2 dans les formules et pour la fréquence d'une maladie autosomique dominante c'est p 2. Par exemple ici, la fréquence est de 1/ donc q 2 = 1/ / c. Le risque d'être atteint de la trisomie 21 est un risque lié à l'âge maternel, et donc il est indépendant de la consanguinité! Consultation de conseil génétique pour Mr. A et Mme C. (c'est la suite du cas clinique n 1) Question : Quel est le risque d avoir un enfant atteint de maladie de Hurler? Rappel : fréquence de la maladie dans la population générale est de 1/ Risque de A d'être hétérozygote : 1/16 Risque de C d'être hétérozygote : 2pq= 2 q 2 = 2 x (1/90 000) = 2 x 1/300 = 1/150 Donc, le risque pour l'enfant d'être malade est : 1/16 x 1/150 x 1/4= 1/9600 9/16
10 II. Cas clinique n 2 GENETIQUE MEDICALE - ED N 2 Génétique des populations Questions : Calculer le risque relatif pour des cousins germains vis-à-vis de la survenue chez leur enfant de chacune des maladies suivantes : 1/ Mucoviscidose dont la fréquence dans la population générale est 1/2500 2/ Galactosémie (1/40000) 3/ Ataxie télangiectasie (1/90000) Réponses : Rappels : Le risque relatif est donné par la formule RR = q 2 +φq q 2 coefficient de consanguinité : - frère-soeur : ¼ - oncle- nièce : 1/8 - cousins germains : 1/16 1/ Mucoviscidose : RR= (1/ /16 x 1/50) / (1/2500) = 3,1 2/ Galactosémie : RR = (1/ /16 x 1/200) / (1/40 000) = 12,5 3/ Ataxie télangiectasie : RR = (1/ /16 x 1/300) / (1/90 000) = 18,7 III. Cas clinique n 3 C et D sont atteints de dystrophie musculaire progressive (20 et 25 ans) Biopsie musculaire réalisée il y a de nombreuses années. Dystrophie musculaire non caractérisée Dystrophies musculaires progressives : génétiquement hétérogènes La plus fréquente : dystrophie musculaire de Duchenne (liée au chromosome X) Mais il existe des formes autosomiques récessives 10/16
11 Question n 1 Vous recevez en consultation Mr A et Mme B, frère et sœur de C et D, qui souhaitent connaître leur risque d avoir un enfant atteint de la même maladie. Le conjoint de B ne lui est pas apparenté. Risque de chacun d entre eux dans chacune des hypothèses : C D - maladies liées au chromosome X - autosomique récessive (Forme récessive atteint un individu sur ) Risque pour Mr A : Maladies liées au chromosome X : Etant un homme, A n'est pas atteint puisqu'il n'exprime pas la maladie, son chromosome X est donc sain. Il n'y a donc pas de risque de transmission. (Rappel : une maladie récessive liée au chromosome X s'exprime toujours chez l'homme. Elle s'exprime chez la femme seulement lorsqu'elle est homozygote) Récessive autosomique : Risque pour A d'être hétérozygote : 2/3 (frère et sœur d'un individu atteint (cf ED n 1)) Risque pour R d'être hétérozygote : ¼ Risque d'avoir un enfant atteint : ¼ x 2/3 x ¼ = 1/24 Risque pour Mme B : Maladies liées au chromosome X : Mme B est la fille d'une conductrice obligatoire (puisque sa mère a deux fils atteints). Son risque d'être conductrice est donc de ½. Son risque d'avoir un enfant atteint est donc de ½ x ¼ = 1/8 11/16
12 Récessive autosomique : Risque pour B d'être hétérozygote : 2/3 (frère et sœur d'un individu atteint) Risque du conjoint de B d'être hétérozygote : 2pq = 2 q 2 = 2 x (1/90 000) = 2 x 1/300 = 1/150 Risque pour un enfant d'être malade : 2/3 x 1/150 x ¼ = 1/900 Question n 2 Réalisation d une nouvelle biopsie musculaire Conclusion : forme autosomique récessive liée à des mutations du gène H. Les deux individus atteints sont homozygotes pour la mutation de ce gène. Mr A n est pas porteur de cette mutation alors que Mme B est hétérozygote. Estimez leur risque. Risque pour Mr A Mr A n'est pas porteur de la mutation familiale donc son risque est égal au risque de la population générale. Risque pour Mme B Mme B est hétérozygote, elle a donc un risque d'être hétérozygote de 1. Risque = 1 Son conjoint a le même risque que celui de la population générale soit : 2pq = 2 q 2 = 2 x (1/90 000) = 2 x 1/300 = 1/150 Donc, le risque pour un enfant d'être atteint : 1 x 1/150 x ¼ = 1/600 C. Analyse de ségrégation (cette partie n'est pas la plus importante du cours) Cette analyse est utilisée pour tester une hypothèse génétique particulière (mode d hérédité). Cela consiste à comparer la proportion d individus atteints parmi les parents ou les germains d individus atteints au nombre attendu selon une hypothèse génétique particulière. I. Hérédité autosomique dominante Comparaison : - proportion d individus atteints parmi les enfants d individus eux-mêmes atteints - au nombre théorique attendu (50%) 12/16
13 Exemple : Étude sur Dentine opalescente, 112 enfants ayant un parent atteint Ceci est compatible avec une hérédité autosomique dominante, puisque le résultat obtenu avec le test du X2 (chi2) est peu différent de 0,5. Autre formule : X2 = (M S ) 1 M +S Avec : M= nombre d enfants malades & S= nombre d enfants sains II. Hérédité autosomique récessive 13/16
14 Le recensement n'est jamais complet puisque les couples d'hétérozygotes n'ayant aucun enfant atteint ne se font pas recenser. Méthode de Single On recense les familles dans lesquelles il y a un individu atteint p = R J T J R = nombre total d individus atteints T = nombre total d individus dans les fratries J = nombre de fratries avec un seul individu atteint 14/16
15 Dans ces 2 méthodes on obtient presque ¼ ce qui est compatible avec une hérédité autosomique récessive. Exercice : Syndrome cranio-cerebello-cardiaque (3C) : syndrome malformatif rare. Association cardiopathie, malformations du cervelet et dysmorphie faciale. Suspicion d hérédité autosomique récessive (cas décrits de récurrence fratrie, consanguinité parentale dans 2 familles décrites) Etude de ségrégation : 27 familles publiées Total de 66 enfants, 34 enfants atteints 22 familles avec 1 enfant atteint, 3 avec 2 enfants atteints, 2 avec 3 enfants atteints Compatible avec hérédité autosomique récessive? On applique la méthode de Single : p = R J T J p = = 0,27 Ceci est compatible avec un hérédité autosomique récessive. 15/16
16 Et voilà!!!! Maintenant c'est l'heure de la dédicace : Au Harem de Pierre, Salomé avec qui j'ai passé une coloc de folie, Alix avec qui j'adooore parler de mecs, Vic et Lisa avec qui je passe des soirées mémorables, à Lucie et Anna pour cette semaine pré wei énorme, à Marie super kiné aux doigts de fée. A Tom et nos soirées musiques A Laurie Anne et ses révélations raclette A ma coloc d'amour Marie A Pablo et son panier bio (oh yeaaaah tsénégaiiiine) Même si ya plus de bus et tout ça, je tiens quand même à citer le CARPORAL avec qui je continu d'avoir des soirées et des apéros de foliiiiies. (spéciale kass-d- di à Séb et Théo parce que je leur ai promis et parce qu'ils sont magiques, et une spéciale pour Samy +++ mon frangin) Même si on a plus d'écuries non plus, groooosse penssée à la team CCM parce que je vous aime TOUS. (Alex, tu m'as mis dans ta dédicace donc t'y as le droit aussi <3) Big up à Greg, Mallo et JB parce que j'aime faire des soirées entre coui**** avec eux. A l'ampc, parce qu'on les critique beaucoup mais c'est EUX qui nous vendent du rêve. A Céline, Anna, Salomé, Lisa pour nos virées à la Conception. (hihihi) Aux orgas de la descente, Charlotte, j'espère que tu apprécies ce cours car je l'ai bien pris spécialement pour toi. A ma costagiaire Sérena Et enfin, à eux, à Alexis, à Pierre, à Adrien, au prochain ;) Merci à tout ceux qui étaient en amphi, (au moins 100 personnes!) merci d'avoir eu confiance en moi pour prendre ce ronéo... ;) 16/16
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