OESTROGENES ET INCONTINENCE URINAIRE DE LA FEMME MENOPAUSEE : A PROPOS D'UNE META-ANALYSE ET DE 6 REVUES GÉNÉRALES.

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1 OESTROGENES ET INCONTINENCE URINAIRE DE LA FEMME MENOPAUSEE : A PROPOS D'UNE META-ANALYSE ET DE 6 REVUES GÉNÉRALES. Bernard JACQUETIN ConStat, 1996, 1, 3-8 De nombreuses publications concernant le rôle des oestrogènes dans le traitement de l'incontinence urinaire de la femme ménopausée ont été rapportées ces dernières années, aboutissant parfois à des conclusions contradictoires. Récemment, plusieurs revues générales et une méta-analyse des données de la littérature ont permis de faire le point sur l'efficacité des oestrogènes aussi bien sur les symptômes que sur les paramètres de l'examen urodynamique. Introduction Il est paru entre 1993 et 1995, sur le thème de l'utilisation des oestrogènes en cas d'incontinence urinaire chez la femme ménopausée : une méta-analyse de Fantl (10) commanditée par «Hormones and urogenital therapy committee», 6 revues générales : deux, d'un même auteur londonien très prolifique (4, 5) ; deux, très complémentaires, en provenance des USA (6, 19) ; une, beaucoup plus succincte de Suède (20) ; et une dernière, la plus complète, sur l'ensemble des «dysfonctions ménopausiques» du bas-appareil urinaire, d Eboo Versi (22). Notons d'emblée que deux de ces revues citent une méta-analyse antérieure (Fedorkow, 1991?) que nous n'avons pu retrouver. La plupart de ces articles insistent sur les très nombreux arguments qui justifient, en théorie, l'usage des oestrogènes : origine embryologique commune du vagin, de l'urèthre et du trigone ; variations cyto-histologiques des muqueuses urinaire et génitale comparables en fonction de l'imprégnation hormonale (démontrées depuis longtemps), d'où des variations cycliques possibles de la continence ; présence de récepteurs aux oestrogènes sur tous ces tissus cibles, y compris dans les muscles du plancher pelvien (si ce n'est dans leur vaisseaux) ; augmentation du seuil de la sensibilité vésicale ;

2 multiplication et sensibilisation des récepteurs a2 adrénergiques post-jonctionnels du col de la vessie et de l'urèthre ; rôle favorable sur la vascularisation du chorion péri-uréthral, permettant une meilleure coaptation d'une muqueuse plus trophique ; épargne de la dégénérescence conjonctive des fascias viscéraux ; aggravation (tout de même discutée) des troubles mictionnels au sens large dans la postménopause. De même, la totalité des auteurs s'accorde à reconnaître, voire à déplorer, la méthodologie très souvent approximative des études à notre disposition, de la grande rareté de celles contrôlées avec un protocole rigoureux, des discordances préoccupantes des résultats de certaines d'entre elles. Voilà pourquoi une méta-analyse était attendue de tous dans l'espoir d'y voir plus clair : les coupes furent claires : des 166 articles revus, 143 allèrent «au panier» ; il en restait 6 considérés comme études contrôlées et 17 comme non contrôlées. Mais une méta-analyse est-elle au dessus de tout soupçon? Réduit-elle à néant les efforts des auteurs précités de ces revues générales tentant de faire le point? Se dégage-t-il réellement un consensus? C'est à ces questions que nous allons tenter de répondre, en détaillant la méthodologie de la méta-analyse, puis en confrontant ses résultats aux estimations des autres. Méthodologie de la méta-analyse Les modalités de recherche sont bien précisées ; les bases Excerpta Medica, Biosis, Medline, ont été consultées et en ont été extraits les articles en langue anglaise, entre le 1er janvier 1969 et le 30 juin 1992 ; une recherche manuelle s'est greffée à partir des références des articles en question, le thème de recherche étant «efficacité du traitement par les oestrogènes dans la prise en charge de l'incontinence urinaire chez des femmes post-ménopausées». La première sélection des articles a porté sur ceux qui étaient publiés dans une revue à comité de lecture, et dans lesquels le diagnostic d'incontinence urinaire avait été porté, soit par l'interrogatoire, soit par l'examen clinique, soit par l'urodynamique. Le traitement devait être limité aux oestrogènes seuls ou associés à la progestérone, à l'exclusion de tout autre traitement. Les données devaient être jugées, soit sur un critère subjectif, soit sur la quantification de l'urine perdue et/ou l'exploration urodynamique. L'article devait apporter une information suffisante pour comparer les résultats de la population traitée et de la population non traitée dans les études randomisées, ou pour estimer la modification obtenue par rapport à une «ligne de base» dans les études non contrôlées. Il est remarquable de noter que cette méta-analyse a, ce qui est contraire à l'habitude, inclus des études non randomisées, d'où les définitions suivantes :

3 ont été considérées comme essais cliniques contrôlés, les études où le groupe contrôle était tiré au sort, avec prescription, soit parallèle, soit croisée, la succession de «périodes placebo» et de «périodes traitées» ayant été acceptée dans une seule étude; ont été considérées comme essais cliniques non contrôlés ceux qui, par définition, n'avaient pas de groupe contrôle avec placebo, mais permettaient une comparaison précise entre les effets avant et après traitement, sachant que certaines études randomisées entre oestrogènes et autres traitements sans groupe contrôle ont pu y être incluses sous certaines conditions. Dans ces groupes non contrôlés, bien entendu, les études statistiques applicables à la méta-analyse étaient impossibles ; n'ont donc été retenues que des estimations de l'effet thérapeutique en proportion ou en amplitude quand une quantification était possible. Les paramètres utilisés pour juger les résultats méritent d'être détaillés : amélioration ou guérison subjective appréciée par questionnaire portant sur la description des symptômes et leurs modifications sous traitement, sachant que seules deux études retenaient le nombre d'épisodes d'incontinence. On peut bien sûr porter une première critique, souvent relevée à l'heure actuelle en ce qui concerne les résultats chirurgicaux, de l'assimilation «amélioration» et «guérison» ; quantification des fuites par l'habituel «pad-test» (pesée de la garniture), avec un très large éventail de durées (1 heure, 2 heures, voire 48 heures), avec des exercices de routine, sachant qu'il y avait des tests dits «courts», des tests d'exercices physiques et d'exercices de poussée standardisés (les critères de l'ics n étant pas souvent respectés), certains faisant même appel au «lange électronique» ; étude urodynamique où n'a été retenue que la pression de clôture uréthrale maximum au repos, mesurée habituellement en position couchée, avec une vessie remplie de 100 à 300 ml. On reviendra sur le caractère relativement restrictif de ce seul paramètre urodynamique. L'étude statistique a fait appel à la méthode de calcul de l'écart réduit (Z score de Stouffer), fondée sur la distribution normale des résultats, à partir du p des études randomisées. Il s'agit d'une méthode relativement grossière et, de nos jours, on ferait plutôt une combinaison avec ajustement des valeurs quantitatives, selon la méthode de Mantel et Hentzel ; la présentation en serait, elle aussi, actualisée sous une forme graphique où apparaîtrait l'effet moyen du traitement et l'intervalle de confiance ; enfin, en modulant l'amplitude de l'effet en fonction de la taille de l'échantillon, il serait possible de décrire les risques statistiques de type a et b. Les données ont été étudiées pour deux sous-groupes de population, la population générale et celle ayant spécifiquement une incontinence urinaire d'effort (I.U.E.), ce sous-groupe étant évidemment inclus dans le précédent, ce qui a permis d'effectuer des calculs dans les sousgroupes ainsi décrits quand ils étaient clairement spécifiés.

4 En première approche, tous les oestrogènes ont été inclus ; dans une étude secondaire - très discrètement mentionnée, puisque limitée aux effets subjectifs - l'oestriol a été éliminé du fait de son effet oestrogénique faible, de sa durée d'action courte et de son efficacité uniquement locale. Ces quelques critiques concernant la méthodologie générale de la méta-analyse de Fantl ne doivent pas faire oublier qu'en fait, la plupart des aménagements que nous allons décrire maintenant, ont été rendu nécessaires par la piètre qualité des études : faibles effectifs : les études randomisées incluaient de 13 à 49 patientes, sachant que l étude, où la population est la plus importante (12), est aussi la plus discutée, et seulement deux études non randomisées ont inclus plus de 100 patientes (ce sont les plus anciennes) ; hétérogénéité clinique et statistique qui gênait beaucoup ce que les épidémiologistes appellent la «combinabilité des données» ; il a donc été nécessaire de recalculer le p quand c'était nécessaire et possible, par un test t et/ou de recalculer l'écart type et la variance par la méthode de Snedecor et Cochran ; estimation de l'effet traitement : facilement calculé dans les études randomisées par la différence d'amplitude de l'effet thérapeutique entre les traitées et les non traitées, il a été évalué dans celles non randomisées en assimilant l'effet placebo à un effet nul, ce qui, bien entendu, accentue notablement l'effet thérapeutique ; on pourrait de plus critiquer l'attribution arbitraire de valeur à cet effet traitement E qui a été considéré comme faible autour de 0,20, modéré autour de 0,50 et bon autour de 0,80. Au total, et après ces précisions sur la méthodologie obtenue, les inclusions/exclusions de la méta-analyse de Fantl se répartissent de la façon suivante : Articles en lecture : 166 Revues générales, éditoriaux, lettres 71 Absence des critères d'inclusion 63 Exclus en deuxième intention : 9 - études croisées à méthodologie incorrecte 2* - informations insuffisantes pour méta-analyse 3 - association à d'autres médicaments que la progestérone 4 Acceptés : 23 études contrôlées : 6 - dont traitement par voie vaginale 1 études non contrôlées : 17 - dont traitement par voie vaginale 5 - issues d'une étude randomisée sans placebo 4 * dont 1 étude de Fantl

5 Dans les études «exclues en deuxième intention», dont le détail peut évidemment être trouvé dans la publication, apparaissent un certain nombre d'études qui sont citées assez largement dans les revues générales, puisque certaines d'entre elles avaient apparemment une ambition d'approche scientifique, d'autres en particulier celles couplant les a adrénergiques, des résultats très probants. Notons que l'étude de Fantl (8) lui même, publiée en 1988, et qui était une étude croisée, très souvent citée, où il évoquait l'augmentation du seuil de la sensibilité vésicale sous oestrogènes, a été exclue, preuve s'il en est de la grande rigueur de la sélection! Résultats de la méta-analyse Les effets subjectifs Rappelons que ces effets subjectifs sont considérés comme positifs dans les cas de guérison ou d'amélioration de la symptomatologie. Le tableau I regroupe de façon simplifiée les résultats obtenus par les études contrôlées et non-contrôlées, en individualisant le sous-groupe «incontinence urinaire d'effort». Tableau I : Effect subjectif des oestrogènes CONTRÔLEES Nb Effet traitement % Z P amplitude moyenne Population générale I.U.E. population générale I.U.E ,27 2,07 <0,01 0,04 NON CONTRÔLEES Nb Effet traitement % Z P amplitude moyenne Tableau II : Quantification des fuites CONTRÔLEES Nb E Z P Population générale I.U.E. 84 0,21 1,44 0,15 NON CONTRÔLEES Nb E Z P population générale I.U.E ,18 0,09 Tableau III : Modificatio de la pression de clotûre uréthrale

6 Population générale I.U.E. population générale I.U.E. CONTRÔLEES Nb E Z P ,48 0,56 2,12 2,16 NON CONTRÔLEES 0,03 0,003 Nb E Z P ,22 0,44 E : estimation de l'effet du traitement Z : variance p : coefficient de signification IUE : incontinence urinaire d effort En ce qui concerne les études randomisées, en tenant compte des sous-groupes, 7 études ont été prises en compte, dont 5 ont un p < 0,05 et 2 ne sont pas statistiquement significatives ; l'étude Henalla (12), qui est celle ayant le plus grand effectif (49 patientes), et la seule ayant recouru à un traitement par voie vaginale, disparaît car les patientes ne sont pas améliorées ; on peut se poser la question de savoir pourquoi elle n'a pas été incluse dans les calculs. Le pourcentage de femmes améliorées par le traitement varie entre 64 et 75 %, contre 10 à 56 % pour celles qui ont reçu un placebo : c est souligner à quel point on surestime l effet traitement dans les études non contrôlées, si on assimile l effet placebo à un effet nul, créant ainsi un biais considérable. Dans la population limitée aux femmes incontinentes urinaires à l'effort, on ne retrouve que 4 sous-groupes utilisables, en sachant que là encore, l'étude Henalla (12) n'est pas prise en compte, ni le sous-groupe de Samsioe (18) qui ne contient que 11 cas d'incontinence à l'effort. L'effet traitement ne dépasse pas 26 %, et les résultats ne sont pas statistiquement significatifs dans les études contrôlées ; certes, il atteint 53 % dans les études non contrôlées, ce qui, rappelons-le, n'est pas un chiffre supérieur à l'effet placebo de certaines études! Quantification des fuites Seules 3 études contrôlées concernent uniquement l'incontinence urinaire d'effort ; leur étude globale ne montre aucune signification statistique (p = 0,15) ; en revanche, une seule est discordante, celle de Walter en 1990 (23) où le p est significatif à 1 % en sachant qu'elle ne concerne que 12 patientes ayant eu un traitement court (un mois), mais dont l'effet traitement a été particulièrement important puisque évalué à 0,81, alors que l'effet moyen des autres études est à 0,21. Dans les études non contrôlées, 3 seulement d'entre elles sont retenues sur 27, montrant toutes une amélioration extrêmement discrète et un effet traitement déjà faible dans l'ensemble de la population qui tombe à 0,09 pour les incontinences urinaires d'effort. Tout cela souligne bien le fait que l'introduction d'une appréciation objective fait beaucoup douter de la réalité de l effet thérapeutique bénéfique des oestrogènes sur l incontinence urinaire.

7 Le tableau II résume ces données. Modification de la pression de clôture uréthrale On peut évidemment regretter que Fantl ait limité son étude à la seule pression de clôture uréthrale au repos, en particulier dans l'exploration de l'incontinence urinaire à l'effort. Ceci étant, 3 études sur les 6 contrôlées sont utilisables ; là encore celle d'henalla (12) est considérablement discordante, montrant un effet spectaculaire, avec un p < 0,01 et un effet traitement égal à 1, alors que 2 autres montrent un effet modeste et absolument pas significatif, voire même un effet négatif dans l'étude de Wilson (25). Dans les études non contrôlées, 8 sous-groupes sont individualisés dont 6 montrent une amélioration de la pression de clôture et 2 une diminution, alors que dans le sous-groupe des femmes incontinentes (69 patientes), l augmentation de la pression de clôture est constante avec un effet thérapeutique modéré estimé à 0,44. Ces données sont récapitulées dans le tableau III. Discussion De très nombreuses critiques méthodologiques peuvent être soulignées, à la fois dans l'absence de standardisation (sélection des patientes, critères diagnostiques, objectifs de l'étude, modalités thérapeutiques variant, que ce soit en ce qui concerne le produit, sa dose, sa voie d'administration et sa durée), ainsi que les conditions du suivi des patientes et des variables observées, allant du simple questionnaire par écrit, à l'interrogatoire en consultation, en passant par l'élaboration d'un calendrier mictionnel ; 2 études seulement individualisent la guérison véritable (16, 24). De nombreux biais ont été soulignés déjà dans l'étude des résultats, en sachant qu'ils sont en fait largement accentués par la publication habituelle des seules études ayant un effet positif, ce qui tend encore une fois à surestimer l'efficacité thérapeutique. Les effets subjectifs semblent positifs chez les femmes incontinentes post-ménopausiques puisque 46 % sont améliorées par rapport au placebo et 64 % dans l'absolu ; l'effet faiblit, à la limite de la significativité, en cas d'incontinence urinaire d'effort. En fait, sur les 130 patientes de l'étude subjective, seulement 117 (16 %) font partie des études contrôlées, ce qui est bien peu lorsqu'on garde en mémoire que l'effet placebo peut dépasser 50 %! Le critère objectif du «pad test» administré à 339 femmes dans 8 études n'a en fait été randomisé que chez 84 d'entre elles, soit à peine 1/4 ; dans les 3 études randomisées, une seule met en évidence une réduction des fuites, une autre trouve une légère aggravation ; si on tient compte de la variabilité des «tests-retests» en matière de quantification de la fuite, on peut admettre que les oestrogènes ne modifient pas l'importance de la fuite urinaire, surtout en cas d'incontinence urinaire d'effort.

8 On peut enfin sérieusement douter d'une réelle modification de la pression de clôture uréthrale, puisque 112 patientes seulement, sur les 248 ayant eu une exploration urodynamique, étaient incluses dans une étude contrôlée. La pression de clôture est augmentée dans 2 études : l'une randomisée, avec un effet très largement positif déjà mentionné (12) (où l'on peut rappeler que, curieusement, dans cette série de 49 patientes, l'effet subjectif était nul!), l'autre étude non randomisée (1) ne concernait que 20 femmes et l'effet était beaucoup plus modeste. Si l'on rajoute que dans une des études randomisées, cette pression de clôture uréthrale était diminuée, ainsi que dans 2 autres études non randomisées, contre 5 où elle était augmentée, le moins qu'on puisse dire est que le doute persiste! Discussion d'après les revues générales Effet subjectif Dans l'incontinence non spécifiée, les études sont anciennes (la première remonte à 1941), non contrôlées, elles ne comportent pas d exploration urodynamique et sont réalisées avec des hormones dont certaines ne sont plus utilisées actuellement. Les améliorations signifiées sont donc essentiellement subjectives, en fait le plus souvent marquées sur la symptomatologie de type urgences/pollakiurie, et plusieurs auteurs rappellent l'étude Fantl de 1988 (9) démontrant un abaissement du seuil de la sensibilité vésicale. Dans l'incontinence urinaire d'effort, l'effet subjectif est plus rarement pris en compte et pratiquement toutes les études font appel aux explorations urodynamiques. Dans la revue générale de Versi (22), l'étude Henalla (12), très controversée, n'est pas citée et il est souligné que la seule ayant un effet positif dans l'incontinence urinaire d'effort est l'étude de Walter (23), avec une amélioration symptomatique de 9 patientes sur les 12 étudiées, ce qui est bien sûr une série très limitée. C'est dans cette revue qu'il est le plus largement fait allusion à la méta-analyse de Fedorkow (dont nous n'avons pu localiser la publication) qui est assez sévèrement critiquée dans la mesure où elle met en évidence un effet bénéfique des oestrogènes avec des «odds ratio» allant de 1,60 à 12,78 (en utilisant un intervalle de confiance à 95 %), ce que Versi considère comme un usage injustifié et même «facteur de troubles» ; il serait tout de même intéressant de pouvoir le vérifier. Dans l'incontinence urinaire par instabilité vésicale, qui n'a pas été individualisée dans la méta-analyse de Fantl (10), peu d'études randomisées sont utilisables. Cardozo (4) et Versi (22) en citent 4, 2 étant favorables et prises en compte dans la méta-analyse, 2 non citées par Fantl : la première, multicentrique (3) ne fait pas mieux que le placebo, mais c'est l'oestriol qui a été utilisé à la dose de 3 mg per os ; l'autre a un effet tout à fait positif (7), mais avec utilisation de 25 mg d'oestradiol par jour par voie vaginale, malheureusement, sans aucune donnée objective.

9 Par ailleurs, 4 études se sont plus directement intéressées au syndrome urgences/pollakiurie, en étant favorables à l'utilisation des oestrogènes, mais toutes ont utilisé une méthodologie différente, que ce soit pour le type d'oestrogène, sa voie d'administration ou sa dose (22). Quantification des fuites Les revues générales sont très peu explicites sur ce chapitre ; il est simplement rappelé que la seule étude ayant un p significatif est celle de Walter en 1990 (23) et qu'elle ne porte que sur 9 patientes améliorées sur 12 étudiées, les autres études ayant tenté d'estimer objectivement la quantité d'urine perdue n'ont pas mis en évidence de variation significative. Exploration urodynamique Nous l'avons dit, on peut regretter que la méta-analyse n'ait pris en compte que la pression de clôture uréthrale. Plusieurs revues générales rappellent les premiers travaux de Caine et Raz (2) en 1973 qui, les premiers, avaient montré, en utilisant des oestrogènes conjugués, une augmentation de la pression de clôture uréthrale et une amélioration subjective de l'incontinence urinaire d'effort chez 26 des 40 patientes étudiées mais tout cela avec une méthodologie assez approximative. Rud (17), en 1980, réalise une étude du même type mais de laquelle l'instabilité du détrusor n'est pas clairement exclue. Tous s'accordent à dire que 2 études ont été particulièrement bien faites : celle de Walter (24) en 1978 et de Wilson (25) en 1987 qui n'ont mis en évidence aucun effet objectif sur les explorations urodynamiques. En ce qui concerne la pression de clôture uréthrale, 6 montrent une stabilité sous œstrogènes (dont l'étude de Versi lui-même (19) où il avait utilisé en prospectif des implants d'œstradiol) et seules 2 montrent une augmentation (1, 8). Elia (6) considère que la pression de clôture n'est augmentée que si elle est réellement abaissée au départ, mais il y a bien sûr un biais si elle est exprimée en pourcentage. L amélioration de la transmission est rapportée par de très nombreux auteurs : Versi dénombre 5 études, dont une seule ne montre pas d'amélioration, ce qui est assez paradoxal puisque c'est l'étude de Beisland (1) qui avait, à l'inverse, montré une augmentation de la pression de clôture au repos. De fait, Sultana (19) insiste sur la signification limitée des paramètres urodynamiques, et retrouve lui aussi seulement 6 études randomisées ayant des paramètres urodynamiques, dont 2 ne trouvent aucune corrélation entre clinique et urodynamique, 1 montre une réduction des fuites sans modification des paramètres urodynamiques, et 2 autres des modifications urodynamiques (l'une sans modification du «pad test», l'autre sans modification du nombre d'épisodes d'incontinence).

10 Il est donc difficile d'y voir clair et le reproche initial fait à la méta-analyse de Fantl, de ne prendre en compte que la pression de clôture uréthrale, se justifie vraisemblablement par ces énormes discordances sur les autres paramètres urodynamiques. Association à d'autres médicaments On peut regretter que les études utilisant les a mimétiques aient été exclues de la méta-analyse car elles sont très souvent randomisées, et 3 sur 6 d'entre elles ont fait appel au placebo. Une seule met en évidence une réduction objective de l'incontinence urinaire d'effort lorsque œstrogènes et a mimétiques sont combinés (13). Les 2 revues américaines (6, 19) insistent beaucoup sur l'effet prouvé chez l'animal de l'association œstrogènes et a mimétiques et de la haute probabilité que les résultats soient significatifs dans l'espèce humaine ; elles concluent sur la nécessité d'élargir nos connaissances sur l'influence des stéroïdes sur le bas-appareil urinaire, considérant que celles-ci sont encore parcellaires et qu'en particulier, des études biomoléculaires et ultrastructurelles sont nécessaires (20). Traitement par voie locale 6 études ont fait appel au traitement œstrogénique par voie locale, mais elles n'ont pas été individualisées dans la méta-analyse. Elia (6) insiste beaucoup sur l'intérêt de cette voie d'administration, en insistant surtout sur l'effet dose puisque 1 mg d'œstriol vaginal équivaut à environ 8 mg du même produit per os, de la même façon qu'il faut multiplier par 2 à 4 la dose d'œstrogènes conjugués utilisés par voie vaginale pour obtenir le même effet per os. La tendance actuelle (7) est de tenter d'utiliser des doses très faibles d'œstradiol par voie vaginale, entre 5 et 10 µg/j, ce qui donnerait un effet vaginal et vraisemblablement urinaire équivalent à l'utilisation d'un patch à 50 µg d'œstradiol, 2 fois par semaine (19). Conclusion générale Autant la méta-analyse de Fantl que les différentes revues générales insistent sur les grands travers méthodologiques des travaux pris en considération : manque de critères précis pour distinguer guérison et amélioration, absence de durée standardisée du suivi, absence d'analyse assez discriminative du rôle de la progestérone souvent associée (dont certains pensent qu'elle pourrait avoir un effet antagoniste), tirage au sort des patientes rarement réel (a fortiori du groupe contrôle avec placebo), nombre de sujets insuffisants, rares études avec critères urodynamiques (en sachant par ailleurs que ces paramètres ne sont pas forcément les «gold standards»), utilisation de méthodes d évaluation (comme le calendrier mictionnel) qui, en soi, représentent déjà une thérapeutique comportementale, enfin, insuffisance de différenciation de l'effet des œstrogènes sur les troubles spécifiquement étudiés et de leur

11 influence sur la qualité de vie (moral, sommeil, bouffées de chaleur...), enfin, absence de standardisation des produits utilisés, les USA faisant souvent appel aux œstrogènes conjugués et les pays européens plus souvent à l'œstriol. Par ailleurs, 2 études montrent l'impossibilité de faire la preuve «a contrario» : que ce soit dans la ménopause précoce (14) ou dans la ménopause artificielle par agonistes de la LHRH (15), la carence œstrogénique n'a, semble-t-il, pas aggravé la symptomatologie ou les paramètres urodynamiques. Au total, de nombreuses études inconsistantes perturbent beaucoup l'interprétation des résultats ; on peut admettre qu'il n'y a aucune preuve actuelle de l'efficacité réelle des œstrogènes utilisés seuls dans l'incontinence urinaire d'effort, sauf peut-être à des degrés très modestes de ce type d'incontinence. En revanche, il semble intéressant d'utiliser les œstrogènes lorsqu'on a affaire à des troubles mictionnels du type syndrome urgences/pollakiurie ou à des difficultés mictionnelles, ou encore à de fréquentes infections urinaires. Il n'est même pas clairement établi que l'incontinence par urgences mictionnelles soit réellement diminuée par le traitement. Vraisemblablement, la tolérance de ces troubles est facilitée par l'action sur les paramètres de qualité de vie ; l'amélioration subjective ne serait alors qu'un effet «secondaire» des œstrogènes. Ulmsten (20) insiste sur le fait que, si les œstrogènes utilisés seuls semblent insuffisants, ils pourraient être en revanche très intéressants dans des associations à d'autres médicaments, voire même à la rééducation ou à la chirurgie. L'avenir est probablement à l'utilisation de traitements locaux, œstriol et peut-être, surtout à l'heure actuelle, œstradiol - de nombreuses études rigoureuses testant à l'heure actuelle l'effet de cet œstrogène à très faible dose par voie locale. Tableau IV : Critères minima pour les études randomisées (11) Hypothèses de l'essai - Formulation de l'hypothèse primaire. - Calcul du «pouvoir» de l'étude basé sur cette hypothèse (nombre de cas...). Randomisation - Type de tirage au sort (simple, bloqué, stratifié...). - Mode de génération (table de nombres au hasard, coordinateur...). - Mode de dissimulation de l'attribution (téléphone, pharmacie, enveloppes closes...). Tableau des caractéristiques de la population de base - Inclusion des variables pronostiques importantes. - Mesure de la localisation et de la dispersion des variables pronostiques (moyenne et déviation standard, médiane et inter quartiles), description des exclusions après randomisation. Etablissement des résultats

12 - Description des efforts pour évaluer objectivement les résultats (double aveugle...). De larges études contrôlées avec un protocole strict, dont les critères minima sont énumérés dans le tableau IV, sont donc à entreprendre sans tarder! «Nous remercions le Docteur Aublet-Cuvelier, Service Epidémiologie - Economie de la Santé et Prévention (Pr. Glanddier) pour ses précieux conseils». Références : 1. Beisland HO, Fossberg E, Moer A, Sanders S. Urethral sphincter insufficiency in postmenopausal females: Treatment with phenyl-propanolamine and estriol separately and in combination. A urodynamic and clinical evaluation. Urol Int 1984;39: Caine M, Raz S. The role of female hormones in stress incontinence. Proceedings of the 16th Congress of the International Society of Urology, Amsterdam Cardozo L, Reckers D, Trapp H, Barnick C, Shepherd A, Schussler B, Kerr-Wilson R, Van Geelan J, Barlebo H, Walter S. Oestriol in the treatment of postmenopausal urgency - a multicentre study. Maturitas 1993;18: Cardozo D, Kelleher CJ. Sex hormones and the female lower urinary tract. Physiotherapy 1994;80(3): Cardozo LD, Kelleher CJ. Sex hormones, the menopause and urinary problems. Gynecol Endocrinol 1995;9: Elia G, Bergman A. Estrogen effects on the urethra: beneficial effects in women with genuine stress incontinence. Obstet Gynecol Survey 1993;48(7): Eriksen PS, Rasmussen UH. Low-dose 17 beta estradiol vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis: A double-blind placebo controlled study. Europ Obstet Gynaecol Reprod Biol 1992;44: Faber P, Heidenreich J. Treatment of stress incontinence with estrogen in postmenopausal women. Urol Int 1977;32: Fantl JA, Wyman JR, Anderson RL, Matt DW, Bump RC. Postmenopausal urinary incontinence: comparaison between non-estrogen-supplemented and estrogen-supplemented women. Obstet Gynecol 1988:71: Fantl JA, Cardozo L, Mc Clish DK and the hormones and urogenital therapy committee. Estrogen therapy in the management of urinary incontinence in postmenopausal women: a meta-analysis. First report of the hormones and urogenital therapy committee. Obstet Gynecol 1994;83: Grant JM. Randomised trials and the British Journal of Obstretics and Gynaecology, minimum requirements for publication. Br J Obstet Gynaecol 1995;102: Henalla SM, Hutchins CJ, Robinson P, Macivar J. Non-operative methods in the treatment of female genuine stress incontinence of urine. Br J Obstet Gynaecol 1989;9: Hilton P, Tweddell AL, Mayne C. Oral and intravaginal estrogens alone and in combination with a- adrenergic stimulation in genuine stress incontinence. Int Urogynecol J 1990;1: Karram MM, Yeko TR, Sauer MV et al. Urodynamic changes following hormonal replacement therapy in women with premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1989;74: Langer R, Golan A, Neuman M et al. The absence of effect of induced menopause by gonadotropin releasing hormone analogs on lower urinary tract symptoms and urodynamic parameters. Fertil Steril 1991;55: Punnonen R, Kilkku P, Kiukko P, Raumaro L. Conservative treatment of urinary incontinence in women with special reference to the use of estrogens. Maturitas 1981;3:

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