Incidence: Analyse nombre de nouveaux cas en Ile de France

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1 Insuffisance cardiaque et béta bloquants vasodilatateurs Patrick JOURDAIN Unité thérapeutique d insuffisance cardiaque 9531 Pontoise Incidence: Analyse nombre de nouveaux cas en Ile de France Source CNAMTS

2 L insuffisance cardiaque reste une maladie grave Répartition par âges ALD 5 année 27

3 Pourquoi les études chez les patients âgés sont des études clés pour nos patients.l étude TEMISTOCLE : heart failure epidemiological STudy FADOI-ANMCO in italian people) Betabloquants chez les patients >7 ans 69% pts (1468 /2127) âgés >7 ans 7.7% (114 /2127) sous beta-bloquants à la sortie Raisons de non traitement par beta-bloquant (1354 pt): Absence d indication 1.5% Bloc AV >2 FC<5 bpm 3.% Diabete 3.5% Hypotension 4.% Classe IV NYHA 11.4% Autres 11,5% BPCO 37.2% Age avancé >75 ans 43.8% Di Lenarda A, et al. Am Heart J 23; 146(4): E12. L age limite t il le recours aux béta bloquants dans l insuffisance cardiaque

4 Béta-bloquant béta-bloquants Trois éléments clefs: -la cardiosélectivité -la vasodilatation -L efficacité Demi vie des principaux béta bloquants(h) nebivolol 17 bisoprolol 11 carvedilol 8 atenolol 7.5 celiprolol 5 metoprolol 3.5 pindolol 3.5 propranolol 3.5 oxprenolol 2.5 Frishman WH et al. Clin Pharmacokinet 22; 41:

5 EURO HEART FAILURE A COMPLEX COMORBIDITY SYNDROME 43% 53% 27% 32% 19% 17% 12% Diabetes Atrial/ Stroke/TIA Hypertension Renal Arrhythmias Dysfunction Respiratory Disease Dementia Cleland, 23 Cardiosélectivité β 1 -selectivity Bucindolol.4 Carvedilol.7 Metoprolol 4.2 Bisoprolol 15.6 Nebivolol 4,7 4.7 Brixius K. Br J Pharmacol 21; 193:

6 Beta 1 selectivity β 1 /β 2 ratio 1 ΔpA 1 2 β 1 /β 2 ratio 2 nebivolol celiprolol 1.49 bisoprolol atenolol metoprolol 4 carvedilol.68 1 propranolol Cleophas J Clin Med 1998; 2: Schnabel P et al. J Cardiovasc Pharmacol 2; 36: Bêtabloquants et adaptation respiratoire Altération de la réponse bronchodilatatrice variable selon les bêtabloquants Diminution moins nette : Avec un bêta-bloquant de seconde génération qu avec un de première génération Avec bêtabloquant de troisième génération qu avec un de seconde génération Mohammed Drug Invest;1991:3 (supp1):196

7 Béta bloquants vaso dilatateurs Carvedilol Labetalol Celiprolol Nebivolol non-selective VD partly through α-blockade selective β1-blockade VD through ISA highly selective β1-blockade VD through NO release (β 3 ) Vasodilatation induite par le nebivolol Par production de NO In vitro Canine coronary artery Gao Y et al. J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17: In vivo human forearm vasculature Cockcroft JR et al. J Pharmacol Exp Ther 1995; 274: Ritter JM et al. Br J Clin Pharmacol 1999; 48: human veins Bowman AJ et al. Br J Clin Pharmacol 1994;38:199-24

8 Impact hémodnamique dans l insuffisance cardiaque Effects of Nebivolol in Congestive Heart Failure Changes from baseline % p<.5 versus placebo Nebivolol Placebo -2 MAP SV HR CO SVR Wisenbaugh T. et al. J Am Coll Cardiol 1993; 21: Vasodilation with nebivolol in hypertension FBF% FBF% Acetylcholine, nmol/min -6-7 L-NMMA, µmol/min Tzemos N. et al. Circulation 21; 14,5: Placebo Nebivolol Atenolol

9 Erection problems % of male patients % baseline monotherapy 5 Nebivolol Losartan Not significant Van Bortel et al. Am J Hypertens 25; 18: Nebivolol and sexual activity baseline 12 weeks atenolol nebivolol aten+chlort Bahar Boydak et al. Clin Drug Invest 25; 25:

10 Erection problems carvedilol vs valsartan % change from baseline carvedilol valsartan placebo Fogari R et al. Am J Hypertens 21; 14: SENIORS Study of Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure

11 Eligibilité : Critères res d Inclusiond Age > 7 ans Diagnostic d Insuffisance Cardiaque documenté avec FEVG 35% dans les 6 mois précédents et/ou Hospitalisation au cours des 12 derniers mois pour une insuffisance cardiaque décompensée Consentement écrit du patient avant l inclusion dans l étude SENIORS : objectifs principal et secondaires Objectif principal : Critère composite : mortalité toutes causes ou hospitalisation pour causes cardiovasculaires Objectifs secondaires : Mortalité toutes causes Critère composite : mortalité toutes causes ou hospitalisation toutes causes Hospitalisation toutes causes Hospitalisation pour causes CV Mortalité CV Critère composite : mortalité CV ou hospitalisation CV Capacité fonctionnelle (NYHA) Test à la marche 6 min à 6 mois

12 Protocole de l essail Screening Randomisation Période d observation Visite de fin de période d observation Suivi final Visite finale Augmentation de dose (mg) Maintenance Baisse de dose to 4 semaines 16 semaines 3 mois 3 semaines 1 mois SENIORS : caractéristiques ristiques des patients Bras homogènes Age (moyenne, ans) Femmes (n, %) Nebivolol (n=167) 76.1 (4,8) 41 (38,4%) Placebo (n=161) 76.1 (4,6) 375 (35,3%) FEVG 35 % n (%) 683 (64.3) 686 (64.8) FEVG (moyenne, %) 36 (13) 36 (12) NYHA Class n (%) I 32 (3.) 29 (2.7) II 63 (56.5) 597 (56.3) III 413 (38.7) 411 (38.7) IV 19 (1.8) 24 (2.3) 7 patients avec FEVG inconnue à la baseline

13 Proportion ayant un évènement (%) Mortalité Globale ou Hospitalisation CV (Critère re Principal) 5 Nebivolol Placebo 4 RRR = 14% 3 2 Hazard Ratio.86 [.74;.99] p =.39¹ 1 Suivi moyen 21 mois No. D événements : Nebivolol 332 (31.1%); Placebo 375 (35.3%) ¹ ajusté sur le sexe, l âge et la FEVG initiale; non ajusté HR=.85 [.74;.99] p =.34 Flather, Eur Heart J 25; 26: Les patients supportent ils la dose maximale de traitement? Patients reaching target dose CIBIS II (1 mg o.d.) 2 42 % MERIT HF (2 mg o.d.) 1 64 % COPERNICUS (25 mg bid) 3 65 % SENIORS (1 mg o.d.) 4 68 % 1. MERIT HF Study group, Lancet 1999; 353: 21-7; 2. CIBIS II Investigators. & Committees,Lancet 1999,353: 9-13; 3. Packer M et al. N Eng J Med 21;344(22): Flather MD. EHJ 25;26:215-5

14 6 5 4 % Atteinte des doses cibles définies par l'esc IEC 49% IMPACT-RECO I IMPACT-RECO II 6 5 IEC 57% 4 % 3 BB 24% BB 2 18% ARA 1 9% II 7% n=617 n=21 n=36 n=73 n=296 n=41 ARA II captopril: 15 mg/j ramipril: 1 mg/j enalapril: 2 mg/j trandolapril: 4 mg/j perindopril: 4 mg/j lisinopril: 2 mg/j IEC ARAII BB candésartan: 32 mg/j valsartan: 32 mg/j losartan: 1 mg/j irbésartan: 15 mg/j telmisartan: 8 mg/j eprosartan: 8 mg/j bisoprolol : 1mg carvedilol: 5 mg metoprolol succinate CR: 2 mg Mortalité Globale ou Hospitalisations CV Patients ( 67%) atteignant 1 mg vs. placebo Patients experiencing the event (%) Nebivolol Placebo RRR 27 % p< Mois No. D événements : Nebivolol 332 (31.1%); Placebo 375 (35.3%) ¹ ajusté sur le sexe, l âge et la FEVG initiale; non ajusté HR=.85 [.74;.99] p =.34 Dobre et al.

15 Age et FEVG des patients inclus dans les principaux essais réalisés avec les beta-bloquants Essai ß- bloquant N Age (moyen) FEVG BEST Bucindolol < 35% CIBIS-II Bisoprolol < 35% COPERNICUS Carvedilol < 25% MERIT-HF Metoprolol < 4% CAPRICORN Carvedilol < 4% Toutes les études réalisées avec les bêta-bloquants ont inclus des patients entre 6 et 64 ans avec FEVG < 35-4% Sous-groupe SENIORS «comparable» aux populations des autres études Nombre de patients Nombre de patients ans Age (années) ' % FEVG (%)

16 Sous-groupe SENIORS : mortalité totale comparativement aux autres béta b bloquants SENIORS Age < 75.2, FEVG 35% % CIBIS II % MERIT-HF % COPERNICUS % 1. Lancet 1999; 353(9146): 9-13; 2. Lancet 1999; 353(9169): Packer M, et al. N Engl J Med 21; 344(22): THE EUROHEART FAILURE SURVEY PROGRAMME Part 1: patient characteristics and diagnosis Cleland JGF et al, Eur Heart J 23; 24:

17 Mortalité totale et hospitalisation pour cause cardiovasculaire en fonction de la FE FE 35% N=1359 (64%) FE>35% N=752 (36%) FE moyenne 28,7% 49,2% Critère principal (mortalité totale ou hosp. pour cause CV) Risque relatif (nébivolol versus placebo) 465 (34,2%) 235 (31,2%),86 (95%,72-1,4),81 (95%,63-1,4) Van Veldhuisen 29 Effet du nébivolol en fonction du taux de flitration glomérulaire dans SENIORS Objectif : évaluer la sécurité d utilisation et l efficacité du nébivolol chez les patients insuffisants cardiaques âgés présentant une insuffisance rénale. Méthodologie : 2112 patients 3 sous-groupes répartis par tertile en fonction du taux estimé de filtration glomérulaire (egfr) calculé par la méthode MDRD egfr faible < 55,5 ml/min IR modérée egfr moyen 55,5-72,8 ml/min egfr élevé > 72,8 ml/min Critère principal : mortalité toute cause et hospitalisation pour cause CV A. Cohen-Solal and al. Efficacy and safety of nebivolol in elderly heart failure patients with umpaired renal function : insights from the SENIORS trial. European Journal of Heart Failure Advance Access published August 1, 29

18 L effet du nébivolol n est pas affecté par Le taux de filtration glomérulaire HR =,93 HR =,83 HR =,81 p=,442 HR =,86 HR =,79 HR =,84 p=,442 Analyses ajustées sur le tabagisme, l âge, le sexe, l origine ethnique, la FC, la PA, la classe NYHA, les ATCD médicaux, la FEVG. A. Cohen-Solal and al. Access published August 1, 29 Répartition des couts ALD 5

19 Conclusion Les béta bloquants de l insuffisance cardiaque ont tous un profil spécifique qu il ne faut pas opposer. L effet vasodilatateur est particulièrement marqué pour le Nebivolol de même que la cardio-sélectivité. Les effets secondaires ne sont pas identiques quelque soit le béta bloquant et la BPCO comme l âge ne DOIVENT PAS EN LIMITER L INITIATION DE LA PRESCRIPTION. Un béta bloquant mal toléré est souvent du à une mauvaise introduction Une dose initiale n est pas une dose cible! Le cout des traitements médicamenteux est marginal par rapport aux bénéfices à en attendre. Patient âgé et insuffisance cardiaque quel risque?...