NOUVEAUX ANTI COAGULANTS ET ANTI AGREGANTS PLAQUETTAIRES EN 2010 AREPAC 2010

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1 NOUVEAUX ANTI COAGULANTS ET ANTI AGREGANTS PLAQUETTAIRES EN 2010 AREPAC 2010 J.J.Dujardin 20 novembre

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3 Lésion cutanée 3

4 PREMIERE ETAPE : AGREGATION PLAQUETTAIRE 4

5 DEUXIEME ETAPE : FORMATION DU THROMBUS Filament de fibrine 5

6 6

7 PLAQUE ATHEROME COMPLIQUEE CORPS ETRANGER STENT PROTHESE THROMBOSE EXTENSIVE NON CONROLEE INFLAMMATION DEFICIT EN FACTEURS TABAC STASE VEINEUSE PROTEINE S INFECTIONS PROREINE C TRAITEMENTS INADEQUATS ANTICORPS ANTI PHOSPHOLIPIDES. 7

8 8

9 SITES D ACTION DES AAP P2y 12 ASA ANTI GPIIbIIIa THIENOPYRIDINES ET NON THIENOPYRIDINES THIENOPYRIDINES Ticlid Plavix Prasugrel Elinogrel NON THIENOPYRIDINES Ticagrelor Cangrelor 9

10 Antagonistes récepteurs P2Y 12 TICLOPIDINE ticlid CAPRIE ASPIRINE + CLOPIDOGREL plavix CURRENT OASIS 7 CURE TRITON-TIMI 38 PLATO PRASUGREL OPTIMUS efient? TICAGRELOR brilanta ON-OFFSET/RESPOND/PLATO-STEMI/POPULAR/BARI-2D 10

11 Prasugrel Compared to Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes Undergoing PCI with Stenting: the TRITON - TIMI 38 Stent Analysis Stephen D. Wiviott, Elliott M. Antman, Ivan Horvath, Matyas Keltai, Jean-Paul R. Herrman, Frans van de Werf, William Downey, Benjamin M. Scirica, Sabina A. Murphy, Carolyn H. McCabe, Eugene Braunwald. SCAI ACCi Chicago, Illinois Disclosure Statement: The TRITON-TIMI 38 trial was supported by a research grant to the Brigham and Women s Hospital from Daiichi Sankyo Co. Ltd and Eli Lilly & Co. 11

12 Etude TRITON-TIMI 38 : Design ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCI ASA Double-blind N= 13,608 CLOPIDOGREL 300 mg LD/ 75 mg MD PRASUGREL 60 mg LD/ 10 mg MD Duration of therapy: 6-15 months 1 o endpoint: CV death, MI, Stroke 2 o endpoint: Stent Thrombosis Safety endpoints: TIMI major bleeds, Life-threatening bleeds Wiviott SD, Antman EM et al AHJ

13 % of Subjects RESULTATS GLOBAUX CVD/MI/CVA Non-CABG TIMI Major Bleeding HR 0.80 ( ) p=0.003 HR 0.82 ( ) p=0.02 CLOPIDOGREL PRASUGREL HR 1.37 ( ) p=0.09 HR 1.19 ( ) p=0.34 N=6461 N=

14 % of Subjects 2.5 THROMBOSE DE STENTS TOUS STENTS N=12844 HR 0.48 [ ] P< % 2 CLOPIDOGREL 52% % 1 PRASUGREL year: 1.06 vs 2.15% HR 0.48 [ ], P< DAYS 14

15 % of Subjects DELAI DE LA THROMBOSE TOUS STENTS N=12844 THROMBOSE PRECOCE THROMBOSE TARDIVE 2.5 HR 0.41 [ ] P< HR 0.60 [ ] P= % 2 CLOPIDOGREL PRASUGREL % % 40% % % DAYS 15

16 % of Subjects 2.5 THROMBOSE DE STENTS DES SEULS N=5743 HR 0.36 [ ] P< % CLOPIDOGREL 64% % 0.5 PRASUGREL 1 year: 0.74% vs 2.05% HR 0.35 [ ], P< DAYS 16

17 % of Subjects CLOPIDOGREL THROMBOSE DE STENTS BMS SEULS N=6461 HR 0.52 [ ] P= % 48% % 1 PRASUGREL year: 1.22 vs 2.27% HR 0.53 [ ], P= DAYS 17

18 Events per 1000 patients treated COMPARAISON EFFICACITE/SECURITE Thrombose de stents ECV/IDM/AVC 18

19 CONCLUSION TRITON-TIMI 38 La thrombose de stent est rare, mais c est une complication gravissime avec une importante mortalité. La réduction de la thrombose de stent passe par une augmentation de la compliance et la durée de l association ASA + clopidogrel. Prasugrel est un agent plus rapide, avec une plus grande inhibition de l agrégation plaquettaire entraînant une meilleure réduction du risque de thrombose de stent. 19

20 Réponse inhibition plaquettaire 100 Inhibition of Platelet Aggregation (20 μm) (%) Clopidogrel 300 mg dose charge From Brandt JT AHJ 153: 66e9,2007 Prasugrel 60 mg dose de charge 20

21 PRASUGREL = EFIENT Dose de charge : 60 mg = 6 cp Dose entretien : 10 mg/j = 1 cp CI : antécédent AVC CI : > 75 ans CI : < 60 kg 21

22 Thienopyridines = antagonistes recepteurs P2Y 12 ASPIRINE + TICLOPIDINE ticlid CURE CLOPIDOGREL CURRENT OASIS 7 plavix TRITON-TIMI 38 PLATO PRASUGREL OPTIMUS efient? TICAGRELOR brilanta ON-OFFSET/RESPOND/PLATO-STEMI/POPULAR/BARI-2D 22

23 Ticagrelor versus clopidogrel au cours des SCA ETUDE PLATO 23

24 Etude PLATO : Design NSTE-ACS (moderate-to-high risk) STEMI (if primary PCI) Clopidogrel-treated or -naive; randomised within 24 hours of index event (N=18,624) Clopidogrel If pre-treated, no additional loading dose; if naive, standard 300 mg loading dose, then 75 mg qd maintenance; (additional 300 mg allowed pre PCI) Ticagrelor 180 mg loading dose, then 90 mg bid maintenance; (additional 90 mg pre-pci) 6 12-month exposure Primary endpoint: CV death + MI + Stroke Primary safety endpint: Total major bleeding PCI = percutaneous coronary intervention; ASA = acetylsalicylic acid; CV = cardiovascular; TIA = transient ischaemic attack 24

25 Cumulative incidence (%) OBJECTIF PRIMAIRE : DC CV,IDM,AVC No. at risk Ticagrelor 9,333 Clopidogrel 9, ,628 8,521 Days after randomisation 8,460 8,362 8,219 8,124 6,743 6,743 Clopidogrel Ticagrelor HR 0.84 (95% CI ), p= ,161 5,096 4,147 4, K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval 25

26 Cumulative incidence (%) Cumulative incidence (%) OBJECTIF PRIMAIRE ( DC CV,IDM,AVC ) SELON LE DELAI Clopidogrel Ticagrelor Clopidogrel Ticagrelor HR 0.88 (95% CI ), p= HR 0.80 (95% CI ), p< No. at risk Days after randomisation Days after randomisation * Ticagrelor 9,333 8,942 8,827 8,763 8,673 8,543 8,397 7,028 6,480 4,822 Clopidogrel 9,291 8,875 8,763 8,688 8,688 8,437 8,286 6,945 6,379 4,751 *Excludes patients with any primary event during the first 30 days 26

27 Cumulative incidence (%) Cumulative incidence (%) OBJECTIFS SECONDAIRES Myocardial infarction Cardiovascular death 7 Clopidogrel Ticagrelor Clopidogrel Ticagrelor HR 0.84 (95% CI ), p= HR 0.79 (95% CI ), p=0.001 No. at risk Days after randomisation Days after randomisation Ticagrelor 9,333 8,678 8,520 8,279 6,796 5,210 4,191 9,333 8,294 8,822 8, ,482 4,419 Clopidogrel 9,291 8,560 8,405 8,177 6,703 5,136 4,109 9,291 8,865 8,780 8, ,441 4,364 27

28 K-M estimated rate (% per year) EVENEMENTS PRIMAIRES DE SECURITE : SAIGNEMENTS MAJEURS Ticagrelor Clopidogrel No. at risk Ticagrelor 9,235 Clopidogrel 9, ,246 7,305 HR 1.04 (95% CI ), p=0.434 Days from first IP dose 6,826 6,930 6,545 6,670 5,129 5,209 3,783 3,841 3,433 3,479 28

29 K-M estimated rate (% per year) SAIGNEMENTS MAJEURS GLOBAUX NS NS 7.7 NS Ticagrelor Clopidogrel 7 NS PLATO major bleeding TIMI major bleeding Red cell transfusion * PLATO lifethreatening/ fatal bleeding NS Fatal bleeding Major bleeding and major or minor bleeding according to TIMI criteria refer to non-adjudicated events analysed with the use of a statistically programmed analysis in accordance with definition described in Wiviott SD et al. NEJM 2007;357: ; * Proportion of patients (%); NS = not significant

30 K-M estimated rate (% per year) RAPPORT ENTRE SAIGENEMENTS MAJEURS ET PONTAGES NS 7.9 Ticagrelor Clopidogrel 7 NS 6 5 p= p= Non-CABG PLATO major bleeding Non-CABG TIMI major bleeding CABG PLATO major bleeding CABG TIMI major bleeding 30

31 PLATO : CONSEQUENCES THERAPEUTIQUES Si on traite 1000 Pts pour SCA pendant 12 mois par TICAGRELOR, on évite : 14 décès 11 IDM 6-8 thromboses de stent Sans augmentation des saignements nécessitant des transfusions En traitant 54 patients avec TICAGRELOR au lieu de clopidogrel pendant 1 an on prévient 1 DC CV, IDM ou AVC. 31

32 CONCLUSION : PLATO TICAGRELOR : alternative plus efficace que CLOPIDOGREL pour la prévention de la thrombose de stent et des décès en traitement aigu et à long terme des SCA 32

33 90 mg 180 mg 60 mg 10 mg 900 mg 600 mg 300mg Agrégation plaquettaire à la 4 ème heure 33

34 DELAIS D ARRET DES TRAITEMENTS AVANT CHIRURGIE 5 jours PLAVIX TICAGRELOR PRASUGREL 7 jours 34

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36 HISTOIRE DES ANTICOAGULANTS Héparine Il est temps de changer nos habitudes! Jay MacLean & Howell isolent l héparine 1914 Héparine : première utilisation clinique 1940 Coumadine Karl Paul Link découvre le dicoumarol 1930 La Coumadine utilisée en clinique

37 RELATION BENEFICE/RISQUE DES ANTICOAGULANTS EFFICACITE DOSE 37

38 RELATION BENEFICE/RISQUE DES ANTICOAGULANTS EFFICACITE DOSE 38

39 RELATION BENEFICE/RISQUE DES ANTICOAGULANTS EFFICACITE Morbi-mortalité DOSE 39

40 SOUS UTILISATION DES AVK / FA Medicare cohort USA Strock 2006 n=23657 AVK PAS AVK Euro Heart Survey Eur Heart J 2005 n= % des patients en FA sans AVK 40

41 RISQUES DE LA TRANSFUSION SANGUINE RISQUE DE BASE SAIGNEMENT CHOC/hTA TRANSFUSION ( surtout si > 14 jours ) Pro agrégante Pro inflammatoire Pro thrombotique ARRET DES TTS ISCHEMIE / INFLAMMATION / THROMBOSES MORTALITE 41

42 ANTICOAGULANT IDEAL Voie orale et action rapide Fenêtre thérapeutique large Rapport bénéfice / risque élevé Absence d interférence avec l alimentation et les autres médicaments Absence de surveillance biologique Antidote spécifique disponible Coût acceptable 42

43 VOIE INTRINSEQUE Phase contact FXII FXIIa FXI FXIa VOIE EXTRINSEQUE Fact. Tissulaire FVIIa FVII FVIII FIX FIXa FVIIIa PL- Ca 2+ FV FX FVa FXa PL- Ca 2+ Complexe Prothrombinase FIIa FII FXIII FXIIIa Polymère stable de fibrine Polymère instable de fibrine Monomères de fibrine Fibrinogène 43

44 44

45 Monocytes activés Macrophages activés Lésion vasculaire Facteur tissulaire + Facteur VII-VIIa Plaque d athérosclérose Anti-Xa Directs indirects Anti-Iia Directs indirects Complexe activateur du FX Premières traces de FXa puis de thrombine et activation des plaquettes Amplification de la production de Fxa et du FIIa Fibrinogène Fibrine 45

46 CIBLES DES ANTICOAGULANTS HBPM Per os Rivaroxaban - Fondaparinux IV/SC Bivaluridine AVK «Xabans» Per os Xa Prothrombinase Dabigatran - Prothrombine II PPSB Vit K Fibrine Thrombine IIa Fibrinogene 46

47 PROTHROMBINASE HBPM FONDAPARINUX F Xa AT F Xa XABANS INHIBITEURS INDIRECTS INHIBITEURS DIRECTS F IIa AT HEPARINES ORGARAN F IIa BIVALIRUDINE DABIGATRAN THROMBINE 47

48 FONDAPARINUX arixtra DABIGATRAN pradaxa BIVALURIDINE angiox ETUDE OASIS-5 RELY HORIZON-MI CONCURENT HBPM AVK ANTI GPIIbIIIa 48

49 49

50 Etude OASIS-5 = fith Organization for Assess Strategy for Acute Ischemic Syndrom 50

51 P = NS 51

52 P = 0,

53 53

54 CONCLUSION : OASIS 5 ENOXAPARINE / FONDAPARINUX : Efficacité identique Réduction de 50% du risque hémorragique Donc diminution de la mortalité 54

55 55

56 Etude RELY : Design 56

57 EFFICACITE SUR LE RISQUE EMBOLIQUE 57

58 > > 58

59 > = 59

60 Résultats globaux de l Etude RELY DABIGATRAN EGAL AUX AVK SUPERIEUR AUX AVK PREVENTION EMBOLIES 110 mgx2 150 mgx2 SAIGNEMENTS MAJEURS 150 mgx2 110 mgx2 HEMORRAGIES INTRA CRANIENNES 110 mgx2 / 150 mgx2 FDA : accord dans la FA à la dose de 150 mg X 2 60

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62 Harmonizing Outcomes with Revascularization and Stents in AMI 3400* pts with STEMI with symptom onset 12 hours Aspirin, thienopyridine UFH + GP IIb/IIIa inhibitor (abciximab or eptifibatide) R 1:1 Bivalirudin monotherapy (± provisional GP IIb/IIIa) Pharmacology Arm Primary Endpoints* 30 Day Intention to Treat Population * All stent randomization results are still blinded 62

63 2 Objectifs primaires à 30 jours 1) Absence d évéments cliniques et 2) Saignements Majeurs ( horspac ) hémorragie intra cranienne hémorragie intra oculaire hématome rétro péritonéal Saignement nécessitant une chirurgie Hematome 5 cm Hgb 3g/dL avec hémorragie extériorisée Hgb 4g/dL sans hémorragie extériorisée réintervention pour saignement transfusion sanguine 63

64 Événements CV secondaires majeurs (objectif secondaire majeur) Mortalité de toutes causes Reinfarctus Récidive ischémique AVC 64

65 Primary Endpoint Net adverse clinical events (%)* Evénements cliniques à 30 jours Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) 12.2% 9.3% HR [95%CI] = 0.75 [0.62, 0.92] P=0.006 Time in Days *MACE or major bleeding (non CABG)

66 Primary Endpoint Major Bleeding (%) Saignements majeurs à 30 jours ( hors PAC ) Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) 8.4% HR [95%CI] = 0.59 [0.45, 0.76] P< % Time in Days

67 Major adverse CV events (%)* Evénements secondaires majeurs à 30 jours Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) 5.5% 5.5% HR [95%CI] = 1.00 [0.75, 1.32] P=0.98 Time in Days *MACE = All cause death, reinfarction, ischemic TVR or stroke

68 Death (%) Mortalité à 30 jours : CV et non CV Heparin + GPIIb/IIIa inhibitor (n=1802) Bivalirudin monotherapy (n=1800) HR [95%CI] = 0.62 [0.40, 0.96] P= % Cardiac 1.8% Non cardiac 0.3% 0.2% Time in Days

69 Réduction de 24% à 30 jours de l objectif primaire d absence d événement CV Réduction de 40% à 30 jours de l objectif primaire de saignement Nécessité d un suivi à 5 ans Recommandations de l HAS parues récemment : Il est possible d utiliser ANGIOX mais il n ya pas de bénéfice sur la mortalité cardiovasculaire 69

70 CONCLUSION Longue période sans nouvelles molécules : Explosion de nouveaux produits anticoagulants et antiagrégants plaquettaires dans des indications de plus en plus larges Plusieurs conséquences : Augmentation d efficacité Augmentation de la sécurité Difficulté de choix prescription Apparition de nouvelles questions encore non résolues Nécessité de faire l effort d apprentissage de l emploi des nouveaux médicaments Avenir proche : encore d autres médicaments arrivent : ELINOGREL : INNOVATE-PCI Stockholm Août 2010 RIVAROXABAN : ROCKET-AF APIXABAN : ARISTOLE, AVERROES : FA si CI AVK est 2 fois plus efficace que ASA NOUVEAUX AVK : inhibiteurs du F IX 70

71 MERCI POUR VOTRE ATTENTION 71