Essais en Oncologie Digestive. Actualisation : 22 septembre 2012

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1 Essais en Oncologie Digestive (CHU) Actualisation : 22 septembre 2012

2 Côlon Essais en Oncologie Digestive

3 Essais en Oncologie Digestive Côlon -Stade localisé Adjuvant (stade III)

4 Phase III Durée de la chimio adjuvante : 3 mois vs 6 mois R IDEA Côlon adjuvant stade III Délai d inclusion post-op: 56 jours! FOLFOX4 3 mois n = 2000 FOLFOX4 6 mois Objectif I : Non infériorité en terme de survie sans progression Coord: J. Taieb & T. André

5 IDEA Inclusion Adénocarcinome du côlon stade III opéré Tumeur située à plus de 12 cm de la marge anale en endoscopie et/ou au dessus de la ligne de réfection péritonéale lors de la chirurgie (haut rectum), Chirurgie curative et à moins de 8 semaines avant randomisation. Résection R0 ACE 10 ng/ml (2 X LNS). Exclusion Maladie métastatique Autre cancer dans les 5 ans précédents, excepté un carcinome basocellulaire de la peau, un carcinome in situ du col de l'utérus traité(s) de façon curative. Maladie cardiovasculaire telle qu'un IDM dans l'année précédente et/ou cardiopathie ischémique instable. ATCD de maladie du système nerveux central ou neuropathie périphérique grade 1 (CTCAE v 3.0). Listes non exhaustives

6 Essais en Oncologie Digestive Côlon -Stade localisé Néo-adjuvant(stade II-III)

7 ECKINOXE PRODIGE 22 Côlon localement avancé, M0, en pré-op. Dossier à présenter avant chirurgie du côlon! Phase II Chimio néo-adjuvanteavant chirurgie d un K côlon résécablemais «gros» Chimio néo-adj. 4 cures FOLFOX (+/-Cetuxsi KRAS WT) CHIR Puis FOLFOX adj. 8 cures R n = 165 (99 KRAS WT/ 66 KRAS muté) Chez les KRAS WT 2 ème rando : FOLFOX vs FOLFOX + cetux Pas de chimio néo-adj CHIR d emblée Puis FOLFOX adj. 12 cures Objectif I : Taux de réponse tumorale histopatho majeure de la tumeur primitive Coord: M. Karaoui

8 Inclusion ECKINOXE PRODIGE 22 Côlon M0 pré-op Cancer colique histologiquement prouvé ( 15 cm de la marge anale), Non métastatique Cancer localement avancé : T3 haut risque/t4, et/ou N2 (ctt1n2, ctt2n2, ctt3faiblen2, ctt3fortn2, ctt4n2, ctt3fortn0, ctt4n0, ctt3fortn1, ctt4n1) Cancer colique non compliqué (occlusion, perforation hémorragie) Age 70 ans Pas d antécédent de résection colorectale C3 pour cancer Pas de chimiothérapie ou radiothérapie antérieures Absence Cancers synchrones Listes non exhaustives

9 Diapositive 8 C3 Pas de protocole. Critère fait à partir du synopsis mais pas de critère de non inclusion CANCERO-PU.RECH; 24/01/2012

10 Essais en Oncologie Digestive Côlon Stade Métastatique

11 Essais en Oncologie Digestive Côlon -Stade métastatique ère 1 ère ligne

12 METHEP2 -PRODIGE 14 Côlon M+ L1 / métas hépatiques quasi exclusives Phase II III Quelle chimio intensive pour les métas hépatiques non résécablesd emblée R n = 256 Objectif I : Taux de résection (R0 ou R1) des métas hépatiques Tri Chimio + Th. Ciblée Si KRAS µ : FOLFIRINOX + Bev Si KRAS WT : FOLFIRINOX + Cétux Bi Chimio + Th. Ciblée Chimio : Rando. FOLFIRI ou FOLFOX Th. Ciblée : Bevsi KRAS µ / Cetuxsi KRAS WT Evalua ation tumorale après C4, C8, C12 CHIRUR RGIE si possible Coord : M. Ychou

13 METHEP-2 Inclusion Adk colorectal en place si il est résécable ou préalablement réséqué au moins 3 semaines avant la rando ou 4 semaines avant le début du traitement. Méta hépatiques synchrones ou métachrones (> 3 mois après le diagnostic de la tumeur primitive) non résécables d emblée à visée curative(validé en RCP) Soit non résécabilité technique Soit non résécabilité carcinologique (>5 nodules et bilatéraux) Métastases hépatiques sans autres sites sauf en cas de métastases pulmonaires résécables < 2cm de diamètre et en nombre < 3 sur scanner TAP MaIadie mesurable selon les critères Recist V1.1 Absence de traitement antérieur des métastases hépatiques ChimioT adjuvante après résection de la tumeur colorectale à base de 5FU+/-oxaliplatine autorisée si arrêtée depuis plus d 1 an Exclusion Maladie non métastatique et/ou non mesurable avec les critères recist V1.1 Tumeur primitive non résécable (ex T4) ou résection incomplète R2 ATCD de maladie inflammatoire intestinale Patients ayant reçu un ttt antérieur par Ac anti-egfr ou Ac anti-vegf ou par irinotécan ATCD de cancer considérés comme non guéris ATCD d AVC ou d embolie pulmonaire datant de moins de 6 mois avant l inclusion Maladies concomitantes significatives telles que coagulopathie, insuffisance respiratoire ou cardiaque congestive, angine de poitrine non médicalement contrôlée, d infarctus du myocarde dans les 6 mois précédents, HTA et arythmies non contrôlées, infections sévères Listes non exhaustives

14 Essais en Oncologie Digestive Côlon -Stade métastatique ème 2 ème ligne

15 ACCORD 22 PRODIGE 18 Colorectal M+, L2 KRAS WT Phase III Intérêt du maintien du Bevacizumaben 2 ème ligne (après une 1 ère ligne avec Beva) Folfiri/Folfox+ bevacizumab Après une 1 ère ligne Chimio - Beva R n = 132 Objectif I : Survie sans progression à 4 mois Folfiri/Folfox + Cetuximab Coord: J. Bennouna

16 ACCORD 22 PRODIGE 18 Côlon-rectum M+, L2 Inclusion Adénocarcinome colorectal métastatique en progression après une 1 ère ligne de 5Fu + oxaliplatine/irinotecan + bevacizumab Traitement adjuvant (folfox) autorisé si le délai entre la chimio adjuvante et la 1 ère ligne de chimio est supérieur à 6 mois. Kras sauvage Au moins 1 cible métastatique mesurable selon les critères Recist V1.1 Radiothérapie autorisés si terminée depuis au moins 15 jours et si les cibles mesurables sont en dehors du champ d irradiation. Exclusion Métastases cérébrales connues Patients déjà traités par antiegfr Pas d escalade de dose dans les traitements antérieurs Affections des coronaires ou IdM dans les derniers 6 mois Déficit connu en DPD Sub occlusion intestinale, maladie inflammatoire chronique de l intestin, résection étendue du grêle Prothèse colique Ulcère gastroduodénal évolutif, plaie ou fracture osseuse Atct de fistules abdominales, trachéo-oesophagiennes et d autres natures de grade 4, de perforation gastrointestinale ou d abcès intra-abdominal dans les 6 derniers mois. HTA non contrôlée, atcdt de crise hypertensive ou d encéphalopathie hypertensive Evénement thromboembolitique dans les 6 derniers mois Autre cancer dans les 5 ans précédents, excepté un carcinome baso-cellulaire de la peau, un carcinome in situ du col de l'utérus traité(s) sauf si considéré en rémission complète.

17 Essais en Oncologie Digestive Côlon -Stade métastatique ème > 2 ème ligne

18 Phase IIIb CONSIGN (Regorafenib BAY734506) Colorectal M+, L2 a Places limitées, au prorata de la vitesse d inclusion CCR en échec des thérapies standard (incluant beva et anti-egfr si WT Après 2 lignes avec oxa-iri-beva- Cetux ou Pmab si KRAS WT Inclusion n =2000 En international REGORAFENIB 160 mg /j PO. 3 sem./4 Ouverture courant octobre TKI multi-cibles(pdgfr, ckit, VEGFR2-3, RAF, RET ) Objectif I : accès au médicament, tolérance, SSP Coord:

19 Essais en Oncologie Digestive Côlon -Stade métastatique CHIP

20 CHIP PRODIGE 7 Carcinose péritonéale colorectale Phase III Intérêt de la CHIP par rapport à la résection chirurgicale sans CHIP des carcinoses péritonéales R Chirurgie CHIP n = 264 Chirurgie Sans CHIP Objectif I : Survie globale Coord: F. Quenet

21 PRODIGE 7 Inclusion AdénoK colorectal en place ou non, avec carcinose péritonéale Score de sugarbaker 25 (évalué en per-op) Absence de métastases (exception pour ganglions retro péritonéales et méta ovariennes) Exclusion Carcinose autre que colorectale (en particulier les carcinome appendiculaire) Antécédent de CHIP Score de sugarbaker > 25 Atcd de cancer (sauf un carcinome baso-cellulaire cutané ou un carcinome in situdu col utérin) ayant récidivé dans les 5 dernières années Listes non exhaustives

22 CHIP PROPHYLOCHIP Colorectal, haut risque de rechute péritonéale Phase III Intérêt de CHIP adjuvante Surveillance Tumeur I ive réséquée + Perforée Ou M ovaire réséquée Ou Carc. P. limitée réséquée Chir & Chimio post-op R n = 130 Pas de délai entre R et CHIP mais bilan d extension neg valable 2 mois avant R CHIP Puis surveillance Objectif I : Survie sans récidive à 3 ans Coord: D. Elias

23 PROPHYLOCHIP Inclusion ADK colique ayant présenté lors de l exérèse de la tumeur primitive un des 4 critères suivants : Une carcinose péritonéale minime réséquée en même temps que la tumeur primitive métastase ovarienne une perforation de la tumeur primitive une effraction «iatrogènique» de cette tumeur Patient ayant reçu un TRT adjuvant ou de type métastatique (6 mois de chimiot) Pas de signe décelable de récidive tumorale à la fin des 6 mois de chimio (scan + marqueurs) âge < 70 ans Exclusion Les cancers d autre origine que colorectale, en particulier les carcinomes appendiculaires Neuropathie périphérique de grade 3; sauf les patients présentant des neuropathies de grade 3 et qui recevront la CHIP avec de la mitomycine. ATCD de cancer (sauf un carcinome baso-cellulaire cutané ou un carcinome in situdu col utérin) ayant récidivé dans les 5 années précédant l'entrée dans l'essai Patient présentant des métastases autres qu ovariennes au moment du diagnostic

24 Rectum Essais en Oncologie Digestive

25 GRECCAR-4 rectum localement évolués non métastatiques Phase II Evaluer une chimio néoadjuvante Et une RCT intensifiée Objectif I : Taux de Résection R0 FOLFIRINOX (chimio induction) R très bons répondeurs R bons / mauvais répondeurs Chirurgie d emblée Radio-Chimio Pré-op Capé-50 Gy Radio-Chimio Pré-op Capé-50 Gy Radio-Chimio Pré-op Capé-60 Gy Ch hirurgie radicale dans les 6 à 8 semaines sui ivant la fin de la radiochimiothérapie Coord: Ph. Rouanet

26 GRECCAR-4 Inclusion Adénocarcinome rectal Tumeur primitive évaluée par IRM : Tumeur it3 c (extension extramurale 5-15 mm), avec IRM objectivant une CRM prédictive 2 mm ou une EMS 5 mm Tumeur classée it4 (seulement randomisée dans le bras mauvais répondeur) IRM objectivant une CRM prédictive 1 mm quelque soit le T. Pas de métastases Exclusion Tumeur opérable d'emblée. Tumeur primitive non mesurable ou non mésurée par IRM avant l'inclusion. Radiothérapie pelvienne antérieure. Insuffisance rénale ou hépatique sévère. Insuffisance cardiaque et/ou coronarienne symptomatique pouvant contre-indiquer la prise de 5-FU. Infection évolutive active. Autre cancer dans les 5 ans précédents, excepté un carcinome baso-cellulaire de la peau, un carcinome in situ du col de l'utérus traité(s) sauf si considéré en rémission complète. Listes non exhaustives

27 Œsophage Essais en Oncologie Digestive

28 Essais en Oncologie Digestive Œsophage-opérable néo-adjuvant

29 FFCD 0901 Œsophage ou cardia opérable (Adénocarcinome) Phase II monobras Efficacité du cetuximab dans le schéma de chimio péri-opératoire inclusion LV5FU2-Platine + erbitux 6 cures pré-op+ 6 cures post-op n =63 Objectif I : Survie sans progression Coord: C. Mariette

30 FFCD 0901 Œsophage ou cardia opérable (Adénocarcinome) Inclusion Adénocarcinomede l estomac ou de la JOG (type I, II ou III de Siewert), Prouvéhistologiquement, Au moins de stade, II ou III à l échoendoscopie(ustnm) Patient jugé opérable à visée curative d emblée Maladie mesurable selon RECIST V ans âge75 ans Indice de performance OMS 2 Absence de cirrhose connue Exclusion Linite gastrique (les formes à cellules indépendantesnon linitiquessont incluables) Antécédent de radiothérapie abdominale ou thoracique Pneumopathie interstitielle Toute affection évolutivenon équilibrée: insuffisance hépatique, insuffisance rénale, insuffisance respiratoire, insuffisance cardiaque congestive NYHA III- IV, angor instable, infarctus du myocarde, arythmies significatives au cours des 12 derniers mois Listes non exhaustives

31 Estomac Essais en Oncologie Digestive

32 Essais en Oncologie Digestive Estomac-Stade «opérable» néo-adjuvant

33 ADCI : FFCD 1103 Estomac résécable M0, à cellules indépendantes (ADCI) Phase II / III Intérêt de la chimio péri-op pour les cancers gastriques ADCI Pas de Chimio néo-adj. CHIR d emblée Puis chimio adj ECF R n = 84 Chimio néo-adj. ECF ou FOLFOX Puis CHIR Puis chimio adj ECF Objectif I : Survie globale à 2 ans Coord: C. Mariette

34 ADCI : FFCD 1103 Estomac résécable M0, à cellules indépendantes (ACDI) Inclusion Adénocarcinome de l estomac ou de la JOG de type III de Siewertavec présence de cellules indépendantes sur les biopsies Tumeur résécable Stage tumoral II et III Pas de métastases viscérales, ni de carcinose Age 80 ans Perte de poids 15% Exclusion Traitement antérieur (chimiot et radiot) pour un cancer gastrique Autre cancer dans les 5 ans précédents, excepté un carcinome baso-cellulaire de la peau, un carcinome in situ du col de l'utérus traité(s) Affection évolutive non équilibrée Atct de radiot thoracique ou abdominale. Listes non exhaustives

35 Essais en Oncologie Digestive Estomac-Stade métastatique ère 1 ère ligne

36 ONARTUZUMAB (Acanti-MET) Estomac M+ 1 ère ligne HER2- C-Met + Phase III (double aveugle) Évaluer l efficacité d un Ac anti-met pour les K gastriques surexprimant le c-met R n = 800 Objectif I : Survie Globale FOLFOX + Onartuzumab Onartuzumab : Ac anti-cmet FOLFOX + placebo 12 semaines, + Orna. Jusqu à PD 12 semaines, + placebo. Jusqu à PD Envoi anapath : Expression HER2 / c-met centralisée Ouverture courant octobre Promotion : ROCHE (étude YO28322)

37 ONARTUZUMAB (Acanti-MET) Estomac M+ 1 ère ligne Inclusion Age 18 ans Espérancede vie>3 months IP OMS 0 or 1 ADK de l estomac ou du cardia avancé ou M+ prouvé histologiquement Maladie mesurable ou évaluable. Absence de chimiothérapieantérieure pour ce cancer. Echantillons tumoraux disponibles pour déterminer le statut Met en laboratoire centralisé Exclusion TumeurHER2-positive tumor (primitive ou méta) Chimiothérapie antérieure sauf adjuvante ou néo-adjuvante finie depuisau moins6 mois. Traitement antérieur par thérapie ciblée anti-hgf ou Met Autre cancer dans les 3 ans précédents, excepté un carcinome basocellulairede la peau, un carcinome in situ du col de l'utérus traité(s) Listes non exhaustives

38 IPILIMUMAB estomac Estomac post L1 Phase II En fin de 1 ère ligne Par 5FU-Capé. Ou par FOLFOX ou CAPOX R n = 152 anti CTLA4 Induction : 10 mg/kg/ 3 semaines, 4 fois Entretien : / 12 semaines (réinduction optionelle) CTLA4 : Ag associé aux LT cytotoxiques (immunothérapie) 5FU ou Capécitabine ou rien Objectif I : Survie sans progression (selon critères immuno: irssp) Promotion : labo BMS coord: E. Boucher

39 IPILIMUMAB estomac Estomac post L1 Inclusion Adénocarcinome de l estomac, de l œsophage ou du cardia localement avancée ou métastatique Traité pat chimio XP ou Capoxou FOLFOX et en réponse ou stable. Au moins 1 cible métastatique mesurable Exclusion HER2 positif Métastases cérébrales HIV, hépatite B ou C active Maladie auto-immune sévère ATCD de cancer dans les 5 ans Corticothérapie ou autre immunosuppresseurs chroniques (> 2 mois) ATCD de neuropathie Listes non exhaustives

40 Essais en Oncologie Digestive Estomac-Stade métastatique ème 2 ème ligne

41 GATSBY Estomac ou cardia M+ (surexpression HER2)2 ème ligne HER2 +++ Phase II/III R n = 100 (+ 237 ph III) T-DM1 3.6 mg/kg / 3 sem. T-DM1 2.4 mg/kg / 3 sem. TAXANE (docé ou pacli.) Phase III * Docé 75 mg/m 2 / 3 semaines ou Pacli 80 mg/m2 hebdo T-DM1 Envoi anapath : Expr. HER2 centralisée Meilleure poso issue de la phase Ouverture II courant vs octobre TAXANE (docé ou pacli.) Objectif I : tolérance (ph II) ; survie (ph III) Promotion : Labo ROCHE

42 GATSBY Estomac ou cardia M+ (surexpression HER2)2 ème ligne Inclusion ADK estomac ou cardia HER2 positif histologiquement prouvé. Tumeur sur-exprimant HER2 Progressif sous ou après une 1 ère ligne 1 ligne de chimio (avec ou sans thérapie anti-her2) ou en rechute moins de 6 mois après l adjuvant. Echantillons tumoraux disponibles pour détermination HER2 en laboratoire centralisé Exclusion Méta SNC Neuropathie périphérique Grade > 2 (NCI CTCAE v4.03) ATCD d anthracyclinesavec doses cumulées : a) Doxorubicin> 500 mg/m 2 b) Epirubucin> 720 mg/m 2 Cardiopulmonary dysfunction Listes non exhaustives

43 TNE Essais en Oncologie Digestive

44 Essais en Oncologie Digestive TNE Intestinale ère 1 ère ligne

45 SUNLAND TNE intestinale G1 ou G2 / progressive Phase II (double aveugle) Efficacité du sunitiniben 2 ème ligne (ou +) SUNITINIB 37.5 mg/j + Lanréotide 120mg/4 sem L1 R n = 104 Objectif I : Survie sans progression PLACEBO + Lanréotide 120mg/4 sem Coord:E. Raymond

46 SUNLAND TNE intestinale G1 ou G2 / progressive Inclusion Age 18 ans, IP OMS 0-1 TNE intestinale bien diff. G1 ou G2 prouvé histologiquement. Localement avancé ou M+, non curable par chirurgie Maladie mesurable Exclusion TE peu différenciées TE pancréas ou carcinoïde bronchique ou digestive obstructive Cardiopathie carcinoïde incontrôlée. Traitement anti-tumoralspécifique en cours (sfanalogue SMS) ou datant de moins de 4 à 6 semaines Traitement antérieur par ITK ou anti- VEGF (bevacizumab, sorafenib, or sunitinib) ; mais antiangiogène non-vegf (everolimus or temsirolimus) autorisés. Autre cancer dans les 5 ans précédents, sf baso-cellulaire ou in situ du col de l'utérus Listes non exhaustives

47 EVACEL FFCD 1104 Everolimus post-chimioembolisation des TED intestinales Phase II Intérêt de l évérolimus post-tace Inclusion n = 72 Ouverture courant novembre TACE : 100 mg de doxorubicine (dans 5 ml). 10 ml de lipiodol idéalement Particules sphériques : de 100 à 700 microns jusqu à stase complète. Pas de microsphères chargées TACE (1 à 2 séances) puis Everolimus 10 mg/j À partir de J7, x 24 mois Objectif I : Survie sans progression hépatique Coord:E. Mitry

48 EVACEL FFCD 1104 Everolimus post-chimioembolisation des TED intestinales Inclusion Age 18 ans, IP OMS 0-1 TNE intestinale (tube dig.) histologiquement prouvée Grade 1 ou 2 Métas essentiellement hépatiques mesurables & progressives Indication de chimioembolisation à visée anti-tumorale Délaiminimum par rapport au traitement antérieur: 28 jours Exclusion TE duodéno-pancréatique TE peu différenciéeet/ou grade 3 Indication d une embolisationou d une chimioembolisation à visée symptomatique seule Traitement antérieurpar embolisationou TACE Traitement antérieur par inh du mtor (analogues SMS autorisés) Métasos symptomatique(s) Pneumopathie interstitielle, diabètenon contrôlé Traitement chronique par cor^coïdesou immunosuppresseur Listes non exhaustives

49 Essais en Oncologie Digestive TNE Pancréas ère 1 ère ligne

50 BEZ235 TNE pancréas G1 ou G2 / progressive Phase II BEZ mg X 2 /j Ouverture courant octobre Jusqu à progression L1 (pas d everolimus) R BEZ325 : Inhibiteur mtor +inh PI3K n = 200 Everolimus 10 mg/j X 2 Jusqu à progression Objectif I : Survie sans progression Coord: R. Guimbaud

51 BEZ235 TNE pancréas G1 ou G2 / progressive Inclusion Age 18 ans, IP OMS 0-1 TNE Pancréas histologiquement prouvée Grade 1 ou 2 Progression dans les 12 derniers mois Maladie mesurable Exclusion TNE peu différenciée, TNE grade 3, adénocarcinoïde, carcinoïdeàcellules caliciformes et carcinome àpetites cellules Traitement antérieurpar inhpi3k et/ou mtor Plus de 2 lignes systémiques TACE ou RF dans les 2 mois précédents Analogues de la SMS concomitant Maladie cardiaque active, HTA sévère, diabète non équilibré Traitement chronique par cor^coïdesou immunosuppresseur ; traitement interférant avec l isoenzyme CYP3A4 Autre cancer dans les 3 ans précédents, sf baso-cellulaire ou in situ du col de l'utérus Listes non exhaustives