Ms Claire CROPET Centre Léon Bérard Phone: +33 (0)

Transcription

1 Etude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, comparant Olaparib vs Placebo chez des patientes présentant un cancer avancé de l ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine de stade FIGO IIIB-IV, séreux ou endométrioïde de haut grade, traitées en première ligne par chimiothérapie associant un sel de platine et un taxane avec le bevacizumab pendant la chimiothérapie puis en entretien. RESUME DU PROTOCOLE PAOLA-1 Platine, Avastin and OLAparib in 1 st line GINECO-OV125b ENGOT-ov25 EudraCT N Phase III Type de patient Cancer avancé de l ovaire, Stade FIGO IIIB IV, Haut Grade Version /03/2015 Traitement Olaparib Investigateur principal : Biostatisticien : Chefs de Projet : Promoteur: Pr Isabelle Ray-Coquard Centre Léon Bérard 28 rue Laennec, Lyon Cedex 08-FRANCE Phone : +33 (0) isabelle.ray-coquard@lyon.unicancer.fr Ms Claire CROPET Centre Léon Bérard Phone: +33 (0) claire.cropet@lyon.unicancer.fr Mme Virginie Thouviot and Ms. Frédérique Grapin Phone: + 33 (0) Fax: + 33(0) vthouviot@arcagy.org; fgrapin@arcagy.org ARCAGY-GINECO Hôpital Hôtel-Dieu, B2 5 ème Etage 1, place du Parvis Notre-Dame Place Jean-Paul II Paris Cedex 04 - FRANCE Paola1_Résumé_version 1.21_1218/0312/20154 N EudraCT

2 Résumé du protocole Titre de l étude Nom de l étude Promoteur N EudraCT Groupes Participants Investigateur Principal Nombre de patients et de centres participants Indication Méthodologie de l étude Calendrier de l étude Etude de phase III, multicentrique, randomisée, en double aveugle, comparant Olaparib vs Placebo chez des patientes présentant un cancer avancé de l ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine de stade FIGO IIIB-IV, séreux ou endométrioïde de haut grade, traitées en première ligne par chimiothérapie associant un sel de platine et un taxane avec le bevacizumab pendant la chimiothérapie puis en entretien. Paola 1 : Platine, Avastin and OLAparib in 1 st line ARCAGY-GINECO Sponsor ID ARCAGY-GINECO ENGOT & International GCIG consortium Pr Isabelle Ray-Coquard MD, PhD Europe 612 patientes dans environ 200 centres Cohorte spécifique japonaise (Association de Recherche contre les CAncers dont Gynécologiques) 24 patientes supplémentaires seront recrutées dans environ 10 centres japonais. Patientes présentant un cancer avancé de l ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine de stade FIGO IIIB-IV, séreux ou endométrioïde de haut grade traitées en première ligne par chimiothérapie associant un sel de platine et un taxane avec le bevacizumab pendant la chimiothérapie puis en entretien pour une durée totale de 15 mois. Phase III multicentrique, randomisée et en double aveugle. Première inclusion : Q Période d inclusion : 18 mois Durée de la période de traitement : 24 mois Date estimée de la fin de traitement du dernier patient : Q Date estimée du dernier suivi du dernier patient: Q OBJECTIF PRINCIPAL: Objectifs de l étude Déterminer l efficacité en termes de survie sans progression (PFS1), évaluée par l investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) version 1.1, de l olaparib comparé à du placebo en traitement d entretien chez des patientes présentant un cancer de épithélial de l ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine, de haut grade et qui sont en réponse clinique complète ou partielle après avoir reçu une chimiothérapie associant un sel de platine et un taxane avec le bevacizumab pendant la chimiothérapie et prévu pour être poursuivi en phase d entretien après la chimiothérapie pour une durée totale de 15 mois. Page 2 sur 13

3 OBJECTIFS SECONDAIRES: 1. Déterminer : Le délai de survenue de la progression la plus précoce (imagerie, CA-125 ou décès) Le délai entre la randomisation et l initiation du traitement à la rechute Le délai entre la randomisation et la seconde rechute (PFS2) Le délai entre la randomisation et l initiation du traitement de la 2 nde rechute La survie globale 2. Evaluer la sécurité et la tolérance du traitement d entretien par olaparib comparé au placebo. 3. Comparaison de la qualité de vie des patientes entre celles qui recevront l olaparib et celles qui auront le placebo. 4. Evaluer l impact pharmaco-économique du traitement et de la maladie. OBJECTIFS EXPLORATOIRES : 1. Analyse des sous-groupes d'efficacité (PFS1 et OS) en se basant sur des facteurs pronostiques potentiels pertinents, y compris les facteurs de stratification. 2. Corrélation entre l évaluation gériatrique, l efficacité et la tolérance de l olaparib comparé au placebo, chez les patientes > 70 ans. 3. Explorer l efficacité de l olaparib par l évaluation de la survie globale en tenant compte de l impact de la prise d un inhibiteur de PARP ou d autres traitements d investigation potentiellement actifs, après l étude. 4. Analyse de biomarqueurs biologiques: déterminer la fréquence de la mutation somatique BRCA au niveau de la tumeur et la comparer avec la fréquence de mutation germinale. Déterminer une signature de déficit de recombinaison homologue corrélée avec l efficacité de l olaparib. 5. Explorer si les mécanismes de résistance à l olaparib peuvent être identifiés au niveau des échantillons de sang ou des échantillons tumoraux. Echantillon de tissu tumoral et de sang obligatoires au bilan initial ; échantillon de tissu tumoral ou de cellules tumorales du liquide d ascite (si disponible) et échantillon de sang à la progression (optionnel). 6. Recherches exploratoires futures sur les facteurs qui peuvent influencer la réponse au traitement (avec une notion élargie de la réponse prenant en compte l efficacité mais également la tolérance et la sécurité du traitement), réalisées sur les échantillons tumoraux collectés et stockés au moment de l'entrée dans l étude ou sur des échantillons de biopsie de tumeur recueillis au cours de l'étude dans le cadre de la prise en charge de la maladie. 7. Collecter et stocker l'adn (selon les procédures locales et éthiques de chaque pays) pour des recherches exploratoires sur les gènes ou les variations génétiques qui pourraient influencer la réponse au traitement (c est-à-dire, la distribution, la sécurité, la tolérance et l'efficacité) et/ou favoriser le développement de la maladie (optionnel). Page 3 sur 13

4 CRITERE D INCLUSION Population de l étude I-1. Age 18 ans. I-2. Signature du consentement éclairé et capacité de se conformer à la prise du traitement et au suivi. I-3. Diagnostic histologique d un cancer séreux ou endométrioïde de l ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine de stade FIGO IIIB, IIIC ou IV (classification 1988), de haut grade, ou tout autre cancer épithélial non mucineux chez une patiente présentant une mutation germinale délétère BRCA1 ou 2. I-4. Patiente ayant reçu avant randomisation un traitement de chimiothérapie de 1ère ligne comprenant un sel de platine et un taxane. a. La chimiothérapie à base de sel de platine et de taxane doit consister en 6 à 9 cycles. Cependant, en cas d arrêt prématuré du sel de platine pour cause de toxicités non hématologiques (neurotoxicités, hypersensibilité etc.), un minimum de 4 cycles aura dû être administré. b. L administration par voie intraveineuse ou intra péritonéale de la chimiothérapie par sel de platine est autorisée. La stratégie néo-adjuvante est également autorisée. En cas d administration hebdomadaire du sel de platine, 1 cycle de traitement correspond à 3 semaines de traitement. La chirurgie d exérèse d intervalle est également autorisée. I-5. Les patientes doivent avoir reçu avant randomisation un minimum de 3 cycles de bevacizumab en concomitance avec au moins les 3 derniers cycles de chimiothérapie par sel de platine. Le traitement par bevacizumab doit être administré à la dose de 15 mg/kg toutes les 3 semaines pour une durée totale de 15 mois. I-6. Avant randomisation, les patientes doivent être en non évidence de maladie (NED) ou en réponse complète ou partielle. Il ne doit y avoir aucune évidence de progression clinique, radiologique ou sérologique (CA-125) durant le traitement de 1 ère ligne et avant randomisation dans l étude. I-7. Les patientes doivent être randomisées au moins 3 semaines et pas plus tard que 9 semaines après la dernière dose de chimiothérapie et toutes les toxicités majeures de la chimiothérapie doivent être < grade 1 (CTC-AE), excepté l alopécie et les neuropathies périphériques. I-8. Les patientes doivent avoir une fonction médullaire et organique normale : a. Hémoglobine 10.0 g/dl, sans transfusion au cours des 28 jours précédent la randomisation. b. Neutrophiles 1.5 x 10 9 /L. c. Plaquettes 100 x 10 9 /L. d. Bilirubine 1.5 x la limite supérieure de la norme (LSN) du Laboratoire. e. Aspartate aminotransférase (ASAT)/ alanine aminotransférase (ALAT) 2,5 x LSN du laboratoire, ou 5 x LSN du laboratoire si présence de métastases hépatiques. f. Créatinine 1.5 x LSN du laboratoire et clairance à la créatinine > 50 ml/min. g. Temps de thromboplastine activée (TTPa) et International Normalized Ratio < 1.5 LSN du laboratoire pour les patientes non traitées par anticoagulant. L utilisation d anticoagulant par voie orale ou parentérale est autorisée tant que l INR et le TTPa sont dans les limites de la norme et que la dose d anticoagulant est stable depuis au moins 2 semaines. Page 4 sur 13

5 h. Protéinurie sur bandelette urinaire < 2+. Les patientes dont la protéinurie à la sélection est 2+ doivent faire l objet d un recueil des urines de 24h et présenter une protéinurie < 1g/24h pour être éligibles. i. Pression artérielle normale ou hypertension traitée et contrôlée (Tension systolique 140 mmhg et/ou diastolique 90 mmhg). I-9. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status 0-1 I-10. Disponibilité d un échantillon tumoral prélevé lors du geste chirurgical initial fixé dans le formol et inclus en paraffine, pour une analyse centralisée de la mutation BRCA, en vue de la stratification pour la randomisation. I-1. Patiente ménopausée ou statut ménopausal pour les patientes en âge de procréer. I-2. Pour la France seulement: patiente affiliée au système de sécurité sociale. CRITERES D EXCLUSION E-1. Cancer non-épithélial de l ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine (tumeurs germinales) E-2. Tumeurs de l ovaire à bas potentiel de malignité (tumeurs borderline), carcinome à cellules claires, ou mucineux. E-3. Patiente présentant un cancer synchrone de l endomètre excepté si les critères suivants sont rencontrés : a. stade < II, b. Age < 60 ans au moment du diagnostic d un cancer de l endomètre de stade IA ou IB, de grade 1 ou 2, ou un adénocarcinome endométrioïde stade IA de grade 3, ou âge > 60 ans au moment du diagnostic d un cancer de l endomètre endométrioïde de stade IA de grade 1 ou 2. Les adénocarcinomes à cellules claires ou les carcinosarcomes de l endomètre ne sont pas éligibles. E-4. Autres tumeurs malignes au cours des 5 dernières années à l exception de cancer cutané non mélanomateux de la peau, de cancer in situ du col de l utérus, et de carcinome canalaire in situ (CCIS), traités de manière adéquate. Les patientes ayant des antécédents de cancers diagnostiqués il y a plus de 5 ans doivent être en rémission complète. Les patientes ayant présenté un cancer du sein triple négatif sont éligibles si le traitement de leur maladie est terminé depuis au moins 3 ans et qu elles sont en rémission complète. E-5. Antécédent de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde aigüe. E-6. Patiente ayant présenté un délai de plus de 2 semaines pour cause de toxicité hématologique au cours d au moins un cycle de chimiothérapie. E-7. Patiente ayant été traitée par radiothérapie dans les 6 semaines du début du traitement. E-8. Chirurgie majeure dans les 4 semaines du début du traitement. Les patientes doivent avoir récupéré complètement des effets de la chirurgie. E-9. Antécédent d allogreffe de moelle osseuse. E-10. Antécédent de traitement par inhibiteur de PARP, dont l olaparib. E-11. Administration simultanée d un autre traitement de chimiothérapie ou d une autre thérapie anticancéreuse (hormonothérapie, radiothérapie). E-12. Utilisation chronique récente (10 jours avant le début du traitement) d aspirine (dose > 325 mg/j). Page 5 sur 13

6 E-13. Utilisation concomitante d un inhibiteur du cytochrome CYP3A4 comme le ketoconazole, itraconazole, ritonavir, indinavir, saquinavir, telithromycine, clarithromycine ou le nelfinavir. E-14. Antécédent de crise hypertensive (CTC-AE grade 4) ou d encéphalopathie hypertensive. E-15. Maladie cardiovasculaire cliniquement significative dont : a. Infarctus du myocarde ou angor instable dans les 6 mois précédent la randomisation. b. Insuffisance cardiaque congestive (ICC) grade 2 selon la New York Heart Association (NYHA). c. Arythmie cardiaque grave nécessitant un traitement (excepté la fibrillation auriculaire ou la tachycardie supra ventriculaire paroxystique); d. Pathologie vasculaire périphérique de grade > 3 (ex. symptomatique, interférant avec les activités quotidiennes et nécessitant une intervention ou une correction) E-16. Antécédent d accident vasculaire cérébral, d accident ischémique transitoire ou d hémorragie sous arachnoïdienne dans les 6 mois précédent la randomisation. E-17. Antécédent de troubles hémorragiques dans les 6 mois précédent la randomisation. E-18. Evidence de diathèse hémorragique ou d une coagulopathie importante (en l absence de coagulation). E-19. Antécédent ou suspicion de métastases cérébrales ou de compression de la moelle épinière. Un examen radiologique par scanner ou une IRM est obligatoire dans les 4 semaines avant la randomisation, en cas de suspicion de métastases cérébrales. Un IRM de la moelle épinière est obligatoire en cas de suspicion de compression de la moelle épinière. E-20. Antécédent ou preuve à l examen neurologique d une pathologie du système nerveux central sauf si traitée efficacement par un traitement médical standard. E-21. Blessure traumatique significative dans les 4 semaines avant la randomisation. E-22. Problème de cicatrisation, ulcère ou fracture osseuse. E-23. Antécédent de fistule abdominale, perforation gastro-intestinale ou de saignement gastro-intestinal, liée à la prise d un traitement anti VEGF, dans les 6 mois qui précède le début du traitement. E-24. Présence d une occlusion intestinale, ou maladie sub-occlusive liée au cancer. E-25. Les patientes présentant de l air dans l abdomen sans raison évidente (paracentèse ou conséquence de la chirurgie récente). E-26. Evidence de toute autre maladie, trouble fonctionnel, anomalies à l examen clinique ou anomalies des examens de laboratoires qui contre indiqueraient la prise du traitement à l étude ou qui pourraient engendrer des risques pour la patiente. E-27. Patiente enceinte ou allaitant. E-28. Participation à une autre étude clinique avec un produit d investigation durant la chimiothérapie et avant la randomisation. E-29. Incapacité à prendre un médicament par voie orale ou patiente présentant des troubles gastro-intestinaux interférant avec l absorption du médicament à l étude. E-30. Patiente présentant une hypersensibilité connue à l olaparib ou l un de ces constituants. E-31. Patiente immunodéprimée, avec par exemple une hépatite active connue (hépatite A ou B) du fait du risque de transmission ou patiente présentant une sérologie HIV positive connue. Page 6 sur 13

7 Phase III multicentrique randomisée, en double aveugle avec placebo pour évaluer l efficacité de l olaparib en traitement de maintenance chez des patientes présentant un cancer séreux ou endométrioïde de haut grade de l ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine ayant répondu à un traitement de chimiothérapie associant un sel de platine et un taxane avec du bevacizumab en concomitance avec la chimiothérapie et en maintenance pour une durée totale de 15 mois. 636 patientes (dont 24 au Japon) seront randomisées par un système IVRS ou IWRS (Interactive Voice Response System /Interactive web system) selon un ratio 2:1 et recevront : Olaparib per os 300 mg, 2 fois par jour Placebo per os 300 mg, 2 fois par jour Les patientes éligibles sont celles qui auront été nouvellement diagnostiquées (confirmation histologique) pour un cancer avancé (stade FIGO IIIB-IV) de l ovaire, des trompes de Fallope ou du péritoine, séreux ou endométrioïde de haut grade et qui seront en non évidence de maladie (NED) ou rémission complète ou partielle après avoir reçu une première ligne de chimiothérapie associant un sel de platine et un taxane avec du bevacizumab en concomitance avec la chimiothérapie et prévu pour être poursuivi en maintenance pour une durée totale de 15 mois. Avant randomisation : Les patientes doivent être en non évidence de maladie (NED), réponse complète (RC) ou réponse partielle (RP). Plan de l étude Les patientes doivent avoir reçu 6 à 9 cycles de chimiothérapie associant un sel de platine et un taxane dont les 3 derniers au moins avec du bevacizumab. Les patientes seront randomisées au moins 3 semaines et pas plus de 9 semaines après la dernière dose de chimiothérapie. Toutes les toxicités doivent être < grade 1 CTC-AE (à l exception de l alopécie et des neuropathies périphériques) La randomisation sera stratifiée selon : La réponse au traitement de 1ère ligne comme définie ci-dessous : Pas d évidence de la maladie avec une résection complète de la maladie à la chirurgie d exérèse initiale. Pas d évidence de la maladie avec une résection complète de la maladie à la chirurgie d exérèse d intervalle. Pas d évidence de la maladie ou réponse clinique complète chez les patientes ayant eu une résection chirurgicale incomplète (à la chirurgie initiale ou d intervalle) ou n ayant pas eu de chirurgie d exérèse. Rémission partielle Statut mutationnel BRCA au niveau du tissu tumoral Mutation délétère Absence de mutation délétère Page 7 sur 13

8 Produit d investigation, dose et mode d administration Comparateur, dose et mode d administration Durée de l étude L olaparib se présente sous forme de comprimés pelliculés verts contenant 150 mg ou 100 mg d olaparib. Les patientes prendront le traitement à la dose de 300 mg deux fois par jour, soit deux comprimés de 150 mg à avaler deux fois par jour. Les comprimés à 100 mg seront utilisés en cas de réduction de dose. Le placebo se présente sous forme de comprimés pelliculés verts d aspect identique à celui des comprimés d'olaparib à prendre selon les mêmes instructions que celles données pour l olaparib. Les patientes recevront le traitement de l étude pour une durée maximale de 2 ans ou jusqu à progression radiologique de la maladie évaluée par l investigateur en utilisant les critères RECIST et même en cas d élévation du marqueur tumoral (CA-125) et tant que d autres critères d arrêt prématuré ne sont pas rencontrés. Après arrêt du traitement, les options de traitement se feront à la discrétion de l investigateur. La levée d aveugle ne se fera qu après avoir atteint l objectif «d évaluation de la survie globale», sauf en cas de nécessité. 1- ANALYSE PRINCIPALE D EFFICACITE Le critère d évaluation principal est la survie sans progression (PFS1) défini comme étant le délai entre la date de randomisation et la date de première progression (selon les critères RECIST v1.1) ou la date de décès quelqu en soit la cause s il survenait avant la première progression. Analyse statistique La PFS1 sera estimée selon la méthode de Kaplan-Meier et sera décrite en termes de médiane et de hasard ratio entre les deux bras, l intervalle de confiance bilatéral à 95% sera fourni pour ces estimations. Le test du Log-Rank bilatéral (avec un seuil de significativité de 5%) stratifié selon la réponse à la première ligne de traitement et le statut gbrca ainsi que la régression de Cox stratifiée seront utilisés pour la comparaison des PFS1 des deux bras de l étude. L analyse finale aura lieu quand 372 événements de PFS1 se seront produits. Page 8 sur 13

9 2- ANALYSE INTERMEDIAIRE Sécurité Le profil de tolérance sera évalué sur les 42 premières patientes randomisées dans l étude et recevant olaparib ou placebo (prise orale de 300 mg/j) selon un ratio 2 :1, en maintenance avec le bevacizumab (à la dose de 15 mg/kg/3 semaines). L analyse se fera après que les 42 patientes aient reçu 2 cycles de traitement (un cycle = 21 jours). Les données de l analyse intermédiaire seront revues par un comité indépendant, IDMC (Independent Data Monitoring Committee), qui fera ensuite ces recommandations au Promoteur de l étude, ARCAGY-GINECO, quant à la poursuite du recrutement dans l étude. Efficacité Une analyse intermédiaire de la PFS1 sera réalisée quand approximativement 50% ( 187 événements) du nombre final d événements de PFS1 sera atteint. La revue des données sera réalisée par un comité indépendant de revue des données (IDMC), et les détails seront fournis dans la charte de l IDMC. Les seuils définis par les p-values de l analyse d efficacité intermédiaire serviront de ligne directrice à l IDMC ainsi que toute autre information pertinente de l essai, notamment les données de tolérance, pour décider s il est approprié de faire des recommandations autres que continuer l essai comme prévu. Afin de s ajuster à l introduction d une analyse intermédiaire d efficacité, l approche de Lan et DeMets qui se rapproche de la fonction de dépense de O Brien et Fleming sera utilisée (Lan et DeMets 1983) pour contrôler fortement l erreur de type I. Le seuil de significativité bilatéral de l analyse intermédiaire sera calculé grâce au nombre d événements au moment de l analyse intermédiaire. Par exemple, si exactement 50% du nombre final de décès se sont produits au moment de l analyse intermédiaire, le seuil de significativité sera de 0.3% à l analyse intermédiaire et, en tenant compte de la corrélation attendue entre le taux d événements à l analyse intermédiaire et à l analyse finale, le seuil de significativité à l analyse finale sera approximativement de 4.9% (le seuil final de significativité sera déterminé une fois que la corrélation exacte sera connue). 3- ANALYSES SECONDAIRES Délai entre la randomisation et la 2 nde progression (PFS2) et la survie globale La PFS2 et l OS seront estimés selon la méthode de Kaplan-Meier, et seront comparées entre les deux bras avec un seuil de significativité de 5% (Test du Log-Rank et régression de Cox stratifiée). Afin de contrôler fortement l erreur de type I, une procédure de test multiple sera appliquée : suivant une stratégie de test hiérarchique, la PFS est testée en premier, la PFS2 est testée uniquement si l hypothèse nulle pour la PFS est rejetée, et l OS est testée uniquement si une significativité statistique est trouvée pour la PFS et la PFS2. De même que pour l analyse de PFS1, l approche de Lan et DeMets avec les seuils d O Brien et Fleming (approche conservatrice) sera utilisée pour contrôler fortement l erreur de type I tout au long des analyses intermédiaires et finale de la PFS2 et de l OS. Une analyse intermédiaire de la PFS2 et de l OS sera réalisée au moment de l analyse de la PFS1 (372 événements de PFS ; approximativement 289 événement de PFS2 sont attendus à ce Page 9 sur 13

10 moment), en utilisant la fonction de dépense alpha de Lan-DeMets avec les seuils d O Brien et Fleming (approche conservatrice). Une autre analyse de la PFS2 et de l OS sera réalisée lorsque les données de PFS2 seront matures à approximativement 54% (approximativement 329 événements) ; ceci étant prévu environ 52 mois après l inclusion du premier patient dans l étude. Une mise à jour finale des résultats de survie globale sera réalisée quand les données d OS seront matures à approximativement 60%. Délai jusqu à la progression la plus précoce (RECIST, CA-125 ou décès), jusqu à la date de début du traitement de la 1 ère rechute (TFST), jusqu à la date de début du traitement de la 2 nde rechute (TSST) Le temps jusqu à première progression selon RECIST ou CA125 ou Décès, TFST, et TSST seront analysés selon la même méthodologie que celle décrite pour l analyse finale de la PFS1. Aucun ajustement ne sera utilisé puisque ces critères sont considérés comme critères secondaires de soutien Analyse de la qualité de vie reportée par les patientes La qualité de vie sera analysée de façon descriptive. Des statistiques descriptives, des graphiques et des listings seront présentés pour évaluer l effet de la maintenance par olaparib sur les symptômes, la qualité de vie reportée par les patientes La relation entre qualité de vie reportée par les patientes, progression et événements indésirables sera évaluée. Analyse de pharmacoéconomie Des analyses appropriées de l utilisation des ressources, incluant les hospitalisations et leur raison, seront entreprises afin d étudier l impact de la maladie et du traitement sur l utilisation des ressources pour aider à l évaluation économique du traitement par olaparib plus bevacizumab. Analyse de données de sécurité L évaluation de la tolérance reposera principalement sur la fréquence des événements indésirables (AE). Des statistiques descriptives seront fournies afin de caractériser et évaluer la tolérance des patients au traitement. Les événements indésirables d intérêt particulier pour l olaparib devront être analysés en plus de l analyse de tolérance reposant sur la classification Système/Organe/Class. La période d analyse de la tolérance est définie depuis la première dose de traitement à l étude reçu jusqu à 30 jours suivant la dernière administration de traitement à l étude. Page 10 sur 13

11 4- ANALYSE DES OBJECTIFS EXPLORATOIRES Des analyses en sous-groupe de la PFS seront réalisées pour évaluer la cohérence entre les effets du traitement et les facteurs pronostics potentiels ou attendus, notamment les facteurs de stratification. Une analyse ne sera pas réalisée si le nombre d événement est trop faible pour obtenir une analyse significative d un sous-groupe particulier (moins de 20 événements dans un sous-groupe). Pour l évaluation gériatrique, les analyses d efficacité, de tolérance et de qualité de vie, seront comparées entre la population des patients < 70 ans et celle des >= 70 ans, et selon le score GVS. D autres détails sur l analyse reposant sur l évaluation gériatrique seront décrits dans le plan d analyse statistique. Une analyse exploratoire de la survie globale ajustée sur l impact d un traitement anti PARP ou de la participation à un essai anti PARP ultérieur pourra être faite si une proportion suffisante de patients est dans ce cas. Les détails seront précisés dans le plan d analyse statistique. Pour les biomarqueurs, les résumés appropriés des variables exploratoires et des listings de données seront fournis et comparés entre les deux bras de traitement. Des méthodes graphiques seront largement utilisées dans l exploration des caractéristiques et relations des variables. Page 11 sur 13

12 Numéro de visite PENDANT LE TRAITEMENT FIN DU TRAITEMENT SUIVI JUSQU A PFS Visites suivantes Visite de fin de Jour 1 de la visite suivante Jour 1 de la visite suivante traitement Visites à faire toutes les 12 A l arrêt du Toutes les 3 semaines Toutes les 6 semaines 30 jours semaines jusqu à 3 ans g Jours traitement Pendant les 6 premiers mois, Du 6ème mois jusqu à 2 ans après la or arrêt du traitement or arrêt du traitement dernière dose 1ère progression (PFS1) Examens à réalsier (optionnel) SUIVI JUSQU A PFS 2 Suivis à la discrétion de l investigateur PFS2 SURVIE GLOBALE Suivis à la discrétion de l investigateur Fenêtre de visite ±1j ±3j ±7j ±7j ±3j ±7j ±7j ±7j Examen clinique, ECOG performance status X X X X X X X Signes vitaux (Incluant TA), Poids, X X X X X X ECG Randomisation X ab Analyse urinaire c X a X X X Hématologie/coagulation bd /biochimie e X a X X X X X X X Echantillon sanguin pour une analyse de biomarqueursavant début du traitement (obligatoire) X Evènements indésirables X a X X X X X X X Evaluation tulorale CA-125 X a Toutes les 12 semaines Toutes les 12 semaines Toutes les 12 semaines collecté Scanner/IRM Toutes les 24 semaines f Toutes les 24 semaines f Toutes les 24 semaines f collecté Qualité de vie (EQ-5D-5L, EORTC) X h X Evaluation oncogériatrique (ADL, IADL, HADS) si patientes > 70 ans Pharmaco-économie X X X X X i Toutes les 12 semaines h Pendant 2 ans Pendant 2 ansx Traitements concomitants X X X X X X X X X Toutes les 12 semaines h Pendant 2 ans Toutes les 12 semaines h Pendant 2 ans Toutes les 12 semaines Pendant 2 ans X X Pendant 2 ans Pendant 2 ans Pendant 2 ans Olaparib / placebo j X 2 fois par jour Toxicité d intérêt particulier (syndrome myélodysplasique, leucémie aigüe, autres cancers) Echantillon de tumeur et/ou d ascite à la X X X X X X X X X X X progression (si disponible) k X Echantillon sanguin à la progression (optionnel) X Traitements anticancéreux ultérieurs X X Survie globale X a Examens à répéter si non fait dans les 7 jours du début du traitement. b Examens à répéter durant le traitement seulement, si cliniquement indiqué. c Au bilan initial, durant le traitement par bevacizumab et après le traitement par bevacizumab, si cliniquement indiqué. d Coagulation (aptt, INR) e Biochimie: - Au bilan initial seulement: albumine et lactique déshydrogénase [LDH] - Au bilan initial et durant le traitement : créatinine, bilirubine totale, phosphatase alcaline [PAL], aspartate transaminase [AST], alanine transaminase [ALT] f Une imagerie (scanner/irm) doit être réalisée systématiquement toutes les 24 semaines ou à une visite intervallaire de 12 semaines en cas de suspicion de progression de la maladie, révélée notamment par un doublement du taux de CA-125 par rapport au nadir ou la norme supérieur du laboratoire (critères GCIG), ou par une altération de l état générale de la patiente. Il n est pas recommandé d évaluer le CA-125 en dehors des visites d évaluation de la maladie. Evaluation tumorale Visite toutes les 12 semaines n n+1 n+2 n+3 n+4 n+ - Examen clinique x x x x x - CA-125 x x x x x - CT scan / MRI x Si requis x Si requis x Page 12 sur 13

13 g Après la 3ème année, examen clinique, CA-125, scanner/irm, doivent être réalisés: - Tous les 6 mois de la 3ème à la 5ème année - Tous les ans de la 5ème année à la fin de l étude h Les questionnaires seront collectés toutes les 12 semaines pendant 2 ans à partir de la première administration du traitement, et, de préférence au mieux avant que la patiente ne connaisse le résultat de ses évaluations lors de la visite.avant les résultats d évaluation de la patiente. i Questionnaires à réaliser avant le début du traitement j Le traitement de l étude doit être initié dans les 7 jours de la randomisation. k En cas d indication d un drainage du liquide d ascite ou d une chirurgie d exérèse secondaire ou d une biopsie à la rechute. Page 13 sur 13