Cancers de la cavité buccale et des voies aérodigestives

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1 Cancers de la cavité buccale et des voies aérodigestives supérieures (145) M. Zanaret, J.L. Blanc, R. Giudicelli, T. Pignon et M.A. Chrestian Mai 2005 Objectifs : Diagnostiquer une tumeur de la cavité buccale et une tumeur des voies aéro-digestives supérieures 1. Rappel anatomo-pathologique La muqueuse des voies aéro-digestives supérieures est revêtue d un épithélium malpighien qui repose sur un tissu conjonctif dont l épaisseur, la richesse en lymphatiques sont variables selon la topographie. On y observe également des glandes séromuqueuses tantôt regroupées pour former des glandes salivaires accessoires ( palais), tantôt plus éparpillées et rencontrées dans tout le reste des muqueuses oropharyngées et laryngée. Du tissu lymphoïde est également présent, généralement regroupé en follicules lymphoïdes disposés dans la muqueuse, sous l épithélium. Ce tissu lymphoïde prédomine au niveau des amygdales, des végétations adénoïdes et du cavum. Le tissu de soutien associe un tissu conjonctif banal riche en vaisseaux et filets neveux, a du tissu musculaire et adipeux Tous ces tissus sont susceptibles d être le siège d une pathologie spécifique et de donner naissance à des tumeurs bénignes ou malignes. Par ordre de fréquence, on reconnaît : 1.1. Des carcinomes malpighiens (90%) : ils se présentent, le plus souvent, comme des carcinomes infiltrants dont les lobules, détachés de l épithélium de surface, pénètrent plus ou moins profondément dans le chorion muqueux. Parfois, lors du bilan d une laryngite chronique, les carcinomes malpighiens peuvent être décelés au stade de carcinome intra-épithelial (l épithélium de surface est désorganisé, et comporte des cellules néoplasiques, mais la basale épithéliale n est pas franchie ), on parle alors de carcinome in situ. A un stade plus précoce encore de la carcinogenèse, on décrit des lésions de dysplasie épithéliale de haut grade : l épithélium malpighien est généralement épaissi et kératinisé, il comporte quelques cellules irrégulières, dyskératosiques dispersées dans les différentes couches du corps muqueux ; la basale épithéliale est très tourmentée et sinueuse ( hyperacanthose ) ; c est ce que l on observe dans les laryngites hypertrophiques blanches. Les carcinomes malpighiens peuvent se présenter sous plusieurs formes histologiques en relation avec leur agressivité et leur sensibilité aux différentes thérapies : Carcinome malpighien bien différencié kératinisant (carcinome épidermoïde) fait de cellules néoplasiques malpighiennes matures avec images de kératinisation groupées en lobules irréguliers et anarchiques qui s étendent de proche en proche et envahissent plus ou moins profondément le chorion. Ce type tumoral est classiquement d évolution lente. DCEM 2 - Module n 10 1

2 Carcinome peu différencié : les cellules tumorales ressemblent aux cellules des couches basales de l épithélium malpighien. Les lobules néoplasiques ont un caractère beaucoup plus agressif avec images d invasion vasculaire et lymphatique et extension dans les gaines nerveuses expliquant leur extension à distance du foyer tumoral principal Carcinome indifférencié : les cellules tumorales, dans ce type, sont totalement indifférenciées, basophiles, pauvre en cytoplasme, comportant un noyau clair et nucléolé; elles sont souvent étroitement associées à des lymphocytes. Reconnaître l origine épithéliale de cette tumeur et la distinguer d un lymphome malin est parfois difficile. Ce type tumoral, souvent associé à la présence de virus d Epstein-Barr ( EBV ) dans l organisme est appelé UCNT (Undifferenciated carinoma of Nasopharyngeal Tract) dans la littérature internationale. Il est classique au niveau du cavum, mais peut être également observé au niveau de l oropharynx et des amygdales Des lymphomes malins non-hodgkiniens (LMNH) développés à partir du tissu lymphoïde (10%) Il s agit d une variété de tumeurs constituée de cellules lymphoïdes à un stade ou un autre de leur maturation et de leur différenciation. Sur le plan architectural, les lymphomes peuvent être nodulaires ou diffus. Sur le plan cytologique, l aspect des cellules sur les appositions, ainsi que l immunophénotype effectué sur des fragments tissulaires congelés permettra de préciser le type cytologique exact et déterminer ainsi le pronostique et le type de traitement adapté. La distinction entre un lymphome malin et une hyperplasie lymphoïde, voire même un carcinome anaplasique est parfois extrêmement difficile Les tumeurs de glandes salivaires accessoires sont exceptionnelles; elles sont situées au niveau du palais et répondent le plus souvent à des cylindromes Diverses tumeurs conjonctives ont été décrites, elles sont exceptionnelles. 2. Cancer du larynx Les cancers du larynx sont liés pour une très grande majorité au tabagisme et en partie à l alcoolisme. Le dépistage précoce permet un traitement conservateur, améliorant ainsi la qualité de vie des malades. Le pronostic est le moins grave des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) Rappel anatomique Le larynx est situé au niveau du carrefour aéro-digestif supérieur. DCEM 2 - Module n 10 2

3 Physiologie La situation du larynx lui confère un rôle important dans les fonctions de phonation, respiration et déglutition. La mobilité glottique (cordes vocales et aryténoïdes) est assurée par les nerfs récurrents, branches du pneumogastrique (nerf crânien X). La sensibilité du larynx est en grande partie assurée par le nerf laryngé supérieur Eléments constitutifs Le larynx est constitué d une charpente ostéo-cartilagineuse : de haut en bas, on décrit : l os hyoïde, le cartilage thyroïde, le cartilage cricoïde. Les cartilages aryténoïdes sont situés à la partie postérieure du larynx, et reposent sur le cricoïde. Ils ont un rôle fondamental dans la physiologie laryngée en assurant la mobilité des cordes vocales. Le cartilage épiglottique surplombe les cordes vocales à la partie antérieure du larynx. Les éléments de la charpente ostéo-cartilagineuse sont reliés entre eux par des structures membraneuses. La musculature laryngée extrinsèque amarre le larynx aux structures voisines (pharynx, langue et squelette). La musculature laryngée intrinsèque, également constituée de plusieurs muscles, a pour rôle d assurer la mobilité laryngée. La commissure antérieure correspond à la partie antérieure du plan glottique, où s insèrent les cordes vocales Morphologie Le larynx est divisé en trois étages : L étage glottique, correspondant à un plan virtuel passant par les cordes vocales. Il comprend les cordes vocales et les aryténoïdes. L étage sus-glottique, composé des ventricules, des bandes ventriculaires et de l épiglotte. L étage sous-glottique, situé entre le plan glottique et la trachée Les lymphatiques Le réseau lymphatique est assez riche au niveau des étages sus et sous-glottiques et de la margelle laryngée. Il est par contre inexistant au niveau du plan glottique (une tumeur limitée à la corde vocale ne s accompagne pas d adénopathie, et ne nécessite pas de traitement systématique des aires ganglionnaires). Certaines régions du larynx présentent un drainage lymphatique bilatéral : sous-glotte, vestibule et margelle. DCEM 2 - Module n 10 3

4 Vue postérieure de l endolarynx (L hémilarynx gauche est montré sans la muqueuse) 2.2. Anatomie pathologie et épidémiologie Fréquence Les cancers du larynx représentent 25% des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) et 4 à 5% de la totalité des cancers observés en France Sexe-Age L age moyen du diagnostic se situe entre 45 et 70 ans. La moyenne d âge est de 59 ans pour les hommes Anatomopathologie Histologie Le cancer du larynx est, en règle, un cancer malpighien. Deux formes histologiques sont particulières au larynx : Le carcinome malpighien à cellules fusiformes : que l on peut confondre avec un sarcome des tissus mous. La tumeur souvent polypoïde et pédiculée, est faite de cellules néoplasiques fusiformes ; l examen histologique soigneux permet de trouver une transition entre ces cellules fusiformes et des cellules malpighiennes néoplasiques ; le profil immunohistochimique est celui d un carcinome (kératine+). Ces tumeurs, en raison de leur caractère pédiculé, envahissent tardivement la muqueuse laryngée et sont donc de bon pronostic Le carcinome verruqueux : est un carcinome malpighien hyper-différencié et kératinisant, très pauvre en anomalies cytonucléaires et de diagnostic très difficile que l on reconnaît généralement ( sur le plan histologique ) à son caractère invasif. Ce type tumoral est d évolution très prolongée et tardivement métastatique. Lorsque le diagnostic est précoce et que la tumeur est peu invasive, elle est confondue avec le papillome kératosique, ce qui justifie une exérèse systématique et une surveillance étroite de ce type de lésion. DCEM 2 - Module n 10 4

5 Localisations des tumeurs malignes laryngées La corde vocale Les cordes vocales, du moins dans leur tiers moyen ne connaissent pas de drainage lymphatique si bien qu il est exceptionnel que les cancers de la corde vocale s accompagnent d une adénopathie métastatique. Ceci explique leur évolution longtemps locale. Le risque de métastase ganglionnaire est plus important en cas d atteinte de la commissure antérieure du larynx Le ventricule Situé entre la face supérieure de la corde vocale et le plancher de la bande ventriculaire, cette localisation s étend préférentiellement au cartilage thyroïde. Le risque de métastase ganglionnaire est de 60% car le réseau lymphatique se draine vers les ganglions jugulocarotidiens supérieurs et moyens, de façon bilatérale La sous-glotte Le risque de métastase ganglionnaire est de 10 à 40% surtout au niveau des chaînes récurrentielles. Cette localisation est de mauvais pronostic Le vestibule laryngé (épiglotte, bandes ventriculaires) Dans cette localisation, le risque de métastase bilatérale est de 60% Facteurs favorisants Le tabagisme est le facteur essentiel. L alcoolisme associé est plus incriminé dans les carcinomes du vestibule laryngé. Il peut s agir de la dégénérescence d une laryngite chronique, en particulier les laryngites hypertrophiques blanches qui peuvent être le siège d une dysplasie pouvant se transformer en carcinome in situ, puis carcinome micro-invasif. Enfin, le papillome kératosique dégénère très fréquemment en carcinome. Sa dégénérescence toujours redoutée doit faire vérifier l absence de transformation maligne par une exérèsebiopsie Symptomatologie Les symptômes révélateurs varient quelques peu en fonction du site initial de la tumeur. Les signes d appel les plus fréquemment rencontré sont : La dysphonie, précoce et progressant de manière insidieuse. La dyspnée, plus tardive. Elle témoigne d une volumineuse tumeur apparaissant d abord à l effort puis de façon continue. C est souvent le seul signe d appel d un cancer sous-glottique. La dysphagie, essentiellement retrouvée dans les cancers du vestibule laryngé ou les très volumineuses tumeurs laryngées. Elle s accompagne alors d une odynophagie et d une otalgie réflexe. Une adénopathie cervicale, en apparence isolée, peut révéler un cancer laryngé et doit faire pratiquer un examen ORL complet des VADS. Plus rarement, des crachats hémoptoïques jamais isolés, une sensation de corps étranger DCEM 2 - Module n 10 5

6 2.4. Diagnostic clinique Examen des VADS L examen du larynx repose sur la laryngoscopie indirecte au miroir sous bon éclairage. Une fibroscopie laryngée au naso-fibroscope est utile chez les patients inexaminables au miroir. La vérification complète du larynx est indispensable devant les signes d appel cités, surtout si le sujet est un grand fumeur. Elle précisera le siège et l extension, l aspect macroscopique de la tumeur, la mobilité des cordes vocales et des aryténoïdes. Les conclusions de l examen doivent être colligées sur un schéma daté Examen cervical La palpation des aires ganglionnaires cervicales est systématique. L exploration cervicale précise le nombre d adénopathie, leur volume et leur localisation. L existence d une adénopathie cervicale métastatique aggrave le pronostic et modifie les modalités du traitement Bilan général Le bilan général recherche la présence de métastases pulmonaires, hépatiques, osseuses et cérébrales. Le bilan pré-thérapeutique doit aussi apprécier l état cardio-respiratoire, la fonction rénale et l état nutritionnel souvent altéré, ainsi que l état de la denture, cliniquement et par un cliché panoramique dentaire. Au terme de ce bilan, la tumeur peut être classée selon la classification TNM. Classification TNM LARYNX Classification T (Tumor) (La classification T est spécifique à chacun des 3 étages du larynx) A l étage sus-glottique T1 : Tumeur limitée à la région avec mobilité normale.. T1a : tumeur limitée à la face laryngée de l épiglotte, ou à un repli ary-épiglottique, ou à une cavité ventriculaire, ou à une bande ventriculaire.. T1b : tumeur envahissant l épiglotte et s étendant aux cavités ou aux bandes ventriculaires. T2 : Tumeur limitée au larynx avec extension à une ou plusieurs parties adjacentes à l organe. ou à la glotte, avec mobilité glottique normale. T3 : Tumeur limitée au larynx, mais avec fixation et/ou autre indice d infiltration profonde. T4 : Tumeur débordant franchement le larynx. A l étage glottique T1 : Tumeur limitée à la région, avec mobilité normale.. T1a : tumeur limitée à une seule corde vocale.. T1b : tumeur envahissant les deux cordes vocales. T2 : Tumeur limitée au larynx avec extension aux régions sus et sous-glottiques, la mobilité étant normale ou diminuée. T3 : Tumeur limitée au larynx avec fixation d une ou des deux cordes vocales. T4 : Tumeur débordant franchement le larynx. A l étage sous-glottique T1 : Tumeur limitée à la région.. T1a : tumeur limitée à une seul coté de la région sous-glottique. DCEM 2 - Module n 10 6

7 . T1b : tumeur s étendant aux deux cotés de la région. T2 : Tumeur limitée au larynx avec extension à une ou deux cordes vocales, la mobilité étant normale ou diminuée. T3 : Tumeur limitée au larynx avec fixation d une ou des deux cordes vocales. T4 : Tumeur avec destruction du cartilage et/ou avec extension franche au-delà du larynx. Classification N (Nodes) N0 : absence de ganglion cliniquement métastatique. N1 : adénopathie homolatérale, unique, de diamètre 3 cm. N2 :.N2a : adénopathie homolatérale, unique, diamètre > à 3 cm et 6 cm..n2b : adénopathies homolatérales multiples de diamètre 6 cm..n2c : adénopathies bi ou controlatérales de diamètre 6 cm. N3 : adénopathie(s) de diamètre > 6 cm. Classification M (Metastasis) M0 : pas de signe de métastase à distance. M1 : présence de métastase(s) à distance Pan-endoscopie des VADS L endoscopie laryngée est une microlaryngoscopie en suspension sous anesthésie générale. Elle précise le siège et l extension tumorale, et permet de multiplier les biopsies de la tumeur afin de préciser l extension au territoire voisin. L endoscopie doit être complète afin de dépister une seconde localisation cancéreuse synchrone des voies aérodigestives supérieures : elle comprend une pharyngolaryngoscopie, une trachéobronchoscopie et une oesophagoscopie Diagnostic radiologique La tomodensitométrie pharyngo-laryngée permet de préciser certaines extensions tumorales et en particuliers les extensions en profondeur à la loge hyo-thyro-épiglottique. Un cliché panoramique dentaire permet un bilan de la denture, et fait partie du bilan préthérapeutique. Le bilan d imagerie métastatique comprend une tomodensitométrie pulmonaire, et une échographie hépatique. En cas de signes d appel, d autres examens peuvent être réalisés : scintigraphie osseuse, TDM cérébrale 2.6. Les formes cliniques selon le siège Le cancer de la corde vocale Cette localisation se manifeste longtemps avec comme seul symptôme une dysphonie. La présence d adénopathie est exceptionnelle Le cancer de la commissure antérieure Cette localisation peut prendre l aspect d un polype antérieur limité. Ce cancer envahit très rapidement le cartilage thyroïde. Les métastases ganglionnaires sont plus fréquentes et son pronostic est de ce fait plus grave. Son traitement est presque toujours chirurgical. DCEM 2 - Module n 10 7

8 Le cancer du vestibule laryngé Le premier symptôme est une dysphagie avec odynophagie irradiant à l oreille. Le bilan endoscopique et tomodensitométrique précise la destruction du cartilage épiglottique et l envahissement de la loge pré-épiglottique Le cancer sous glottique Il s agit d un cancer latent, se révélant classiquement tardivement par une dyspnée Le cancer des trois étages du larynx Ce type de lésion correspond à un cancer laryngé évolué Diagnostic différentiel Cancer des régions voisines L endoscopie sous anesthésie générale permet un examen complet de l endolarynx et des VADS Laryngite chronique La difficulté est de dépister la transformation maligne d une laryngite hypertrophique blanche qui correspond à une lésion pré-cancéreuse. Un pelage-biopsique des cordes vocales sous microlaryngoscopie endoscopique en suspension est nécessaire, parfois de manière répétée, si la réponse histologique révèle des foyers de dysplasie sévère Le papillome corné Cette lésion correspond à un état pré-cancéreux. Elle a un aspect verruqueux et blanchâtre et son traitement est chirurgical Immobilité d une corde vocale Devant toute paralysie laryngée unilatérale, les diagnostics de cancer sous glottique et du ventricule doivent être évoqués Traitement Dans tous les cas : arrêt de l intoxication alcoolo-tabagique Les méthodes thérapeutiques La radiothérapie La radiothérapie externe à visée curatrice utilise les photons de très haute énergie <10 Mv qu'ils soient produits par les accélérateurs linéaires ou par le télécobalt. Selon la technique employée, il est souvent utile d'associer des électrons. La dose totale distribuée varie en fonction de la situation clinique. Les tumeurs en place doivent recevoir une dose minimale de 70 Gy pour être stérilisées tandis que les aires ganglionnaires cervicales et sus claviculaires sont redevables de doses de 45 à 50 Gy lorsqu'elles sont cliniquement indemnes. En post-opératoire, la radiothérapie est systématiquement effectuée sur le lit tumoral et les aires ganglionnaires cervicales bilatérales à la dose de 50 Gy, un complément de dose de l'ordre de Gy est systématiquement proposé dans les zones de résection passant en DCEM 2 - Module n 10 8

9 tissus tumoral ou bien au niveau des gîtes ganglionnaires en rupture capsulaire à l'examen anatomopathologique. Dans tous les cas cette irradiation est fractionnée à raison d'une dose quotidienne de 1,8 à 2 Gy, cinq fois par semaine. Les effets secondaires aigus de cette radiothérapie sont essentiellement muqueux, salivaires et cutanés. Il faut proposer aux patients des soins locaux préventifs pour éviter au maximum l'arrêt non programmé du traitement car cela fait perdre des chances de stérilisation tumorale (un arrêt d'une semaine fait perdre environ 10% de chance de contrôle local). Les complications tardives de la radiothérapie surviennent à partir de trois mois après la fin du traitement. Il s'agit essentiellement d'une xérostomie plus ou sévère qui peut avoir un retentissement non négligeable sur l'état nutritionnel du patient, une fibrose cervicale plus ou moins prononcée, et plus rarement une ostéo-radionécrose. Celle ci survient généralement après un traumatisme sur un os irradié. Le plus fréquent étant l'extraction dentaire. Il faut donc faire une mise en état préalable de la denture pour éviter la survenue de ces complications dentaires et d ostéo-radionécrose mandibulaire La chimiothérapie C est une polychimiothérapie d induction utilisant l association 5 Fluoro-Uracile et Cisplatine. En cas de réponse complète sur une lésion T3, il est possible d éviter une laryngectomie totale. La toxicité de la chimiothérapie est hématologique, rénale et neurologique pour le cisplatine et muqueuse pour le 5 fluoro_uracile La chirurgie Chirurgie tumorale L exérèse tumorale peut intéresser tout ou partie des structures laryngées : on parle donc de laryngectomie totale ou partielle La laryngectomie totale La laryngectomie totale correspond au traitement des tumeurs étendues (T3 et T4). L intervention enlève la totalité du larynx. La trachée est suturée à la peau de manière définitive réalisant une trachéostomie. Un apprentissage de la voix œsophagienne est nécessaire dans les suites opératoires. En postopératoire, un défaut de cicatrisation avec fistule entre le néo-pharynx et la cicatrice cutanée (ou trachéale) peut être observé. Il s agit d un pharyngostome dont le traitement initial est médical par des soins locaux. Les inconvénients fonctionnels majeurs de cette intervention sont le trachéostome définitif et la perte de la fonction vocale Les laryngectomies partielles Tout en respectant les règles de chirurgie carcinologique, les laryngectomies partielles vont permettre de conserver les fonctions du larynx, notamment la phonation. L autre avantage est l absence de trachéostome définitif. La trachéotomie pratiquée pendant l intervention est temporaire (quelques jours postopératoires). Le principal inconvénient de ce type d intervention est représenté par les troubles de la déglutition postopératoires survenant lors de la reprise alimentaire. Il s agit de fausses- DCEM 2 - Module n 10 9

10 routes pouvant être responsables de pneumopathies d inhalation. Lorsqu elles existent, elles sont secondaires aux modifications anatomo-physiologiques du carrefour aérodigestif. De nombreuses techniques ont été décrites : la laryngectomie horizontale supra-glottique, la laryngectomie partielle verticale, la cordectomie laser Chirurgie ganglionnaire La chirurgie des aires ganglionnaires cervicales consiste en un évidemment (curage) ganglionnaire cervical qui peut être réalisé selon deux modes. L évidemment cervical traditionnel emporte toutes les chaînes ganglionnaires d un coté, la veine jugulaire interne, le muscle sterno-cléido-mastoïdien, le nerf spinal. L évidemment cervical fonctionnel appelé conservateur n emporte que les chaînes ganglionnaires et les lames cellulo-aponévrotiques en épargnant les autres structures. Etant donné le drainage lymphatique bilatéral des cancers sus-glottiques, de la margelle ou de la sous-glotte, le geste chirurgical ganglionnaire est bilatéral de principe, sauf pour les cancers limités de la corde vocale Les indications Radiothérapie exclusive Elle est proposée pour les tumeurs peu volumineuses (T1) de la corde vocale ou du vestibule laryngé avec une mobilité laryngée conservée, en l absence d adénopathie palpable. Dans le cas où il s'agit d'une localisation cordale exclusive, il n'est pas nécessaire d'irradier les ganglions du cou Chirurgie partielle du larynx Elle est proposée pour des tumeurs limitées à mobilité conservée de la corde vocale ou du vestibule (T1, T2) L association radio-chirurgicale Réservé aux tumeurs T3 et T4, elle consiste en une laryngectomie totale associée à un évidemment ganglionnaire bilatéral suivi de radiothérapie. Pour les tumeurs T3, la pratique d une chimiothérapie d induction première entre dans le cadre d un protocole de préservation d organe, afin d éviter la laryngectomie totale. Au terme de la chimiothérapie d induction, si la réponse a été complète, une radiothérapie est réalisée. Si la réponse est incomplète, l indication de laryngectomie totale est posée L association radio-chimiothérapie Les volumineuses tumeurs (T3, T4, N2 ou N3) inaccessibles à un traitement chirurgical relèvent d'une association de radiothérapie et de chimiothérapie concomitante. L'association de ces deux traitements augmente l'efficacité de la radiothérapie exclusive au prix d'une toxicité accrue Evolution et pronostic Tout stade et toute localisation confondue, le pronostic est globalement de 50 à 60% de survie à 5 ans. Les cancers T1 et T2 de la corde vocale ont un taux de guérison de 90% à 5 ans après traitement par laryngectomie partielle ou radiothérapie. DCEM 2 - Module n 10 10

11 Les cancers du vestibule laryngé ont un taux de guérison de 60% à 5 ans, et les cancers sousglottiques de 35%. La présence d adénopathie diminue de moitié ces pourcentages. Le pronostic est souvent aggravé par l apparition d une seconde localisation des VADS ou d une métastase viscérale. Le malade doit être surveillé longtemps et régulièrement dans ce sens. 3. Cancer de l oropharynx 3.1. Rappel anatomique L oropharynx est situé en arrière de la cavité buccale, au-dessus du larynx et de l hypopharynx et au-dessous du rhinopharynx. Il comprend les sites anatomiques suivants : La paroi pharyngée postérieure et les parois pharyngées latérales, représentées essentiellement par les deux loges amygdaliennes contenant les deux amygdales palatines. La base de langue et la région des vallécules, le sillon amygdalo-glosse Le voile du palais Les limites de l oropharynx sont définies par ses parois : Paroi supérieure : Elle est constituée par le voile du palais mou qui s insère au bord postérieur de la voûte. Paroi antérieure : Elle est formée par la base de langue (située en arrière du V lingual). Celle-ci se prolonge en bas et en arrière par les sillons glosso-épiglottiques (ou vallécules). Paroi postérieure : Il s agit de la paroi pharyngée qui se prolonge sans limite nette avec en haut la paroi postérieure du cavum et en bas la paroi postérieure de l hypopharynx. Paroi latérale : Elle est représentée par la loge amygdalienne. Elle contient l amygdale palatine, limitée en avant par le pilier antérieur du voile et en arrière par le pilier postérieur. Le drainage lymphatique de l oropharynx se fait essentiellement vers le groupe jugulocarotidien. Le ganglion le plus fréquemment envahi est le ganglion sous-digastrique Anatomie pathologie et épidémiologie Fréquence Les cancers de l oropharynx représentent 25% des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) et 3% de la totalité des cancers Sexe-Age La prédominance masculine est très nette (>90%). L age moyen au moment du diagnostic se situe entre 55 et 60 ans. DCEM 2 - Module n 10 11

12 Anatomopathologie Trois types de tissu s observent dans l oropharynx : l épithélium malpighien, le tissu lymphoïde et les glandes salivaires accessoires. Le cancer peut se développer à partir de chacune de ces structures. Le carcinome épidermoïde est de loin le plus fréquent (90% des cancers). Le lymphome malin non-hodgkinien (LMNH) développé à partir du tissu lymphoïde amygdalien est rare (10%). Il s agit d une tumeur constituée de cellules lymphoïdes à un stade ou un autre de maturation et de différenciation. Sur le plan architectural, les lymphomes peuvent être nodulaires ou diffus; sur le plan cytologique, l aspect des cellules sur les appositions, et l immunophénotype effectué sur des fragments tissulaires congelés permettra de préciser le type cytologique exact et déterminer ainsi le pronostique et le type de traitement adapté. La distinction entre un lymphome malin et une hyperplasie lymphoïde, voire même un carcinome anaplasique est parfois extrêmement difficile. Le cylindrome ou carcinome adénoïde kystique développé à partir des glandes salivaires accessoires du voile du palais est tout à fait exceptionnel. Les carcinomes de l oropharynx sont très lymphophiles et s accompagnent souvent d une adénopathie métastatique cervicale Facteurs favorisants L alcool et le tabac sont les facteurs essentiels de la carcinogenèse des carcinomes malpighiens du pharynx comme de la cavité buccale Symptomatologie L attention est le plus souvent attirée par une symptomatologie pharyngée unilatérale persistante. Les signes cliniques d appel les plus classiques sont : Une simple gêne à la déglutition, Une pseudo-angine qui traîne depuis plusieurs semaines, Une odynophagie (douleur à la déglutition des aliments) accompagnée ou non d une otalgie réflexe unilatérale, Des crachats striés de sang plus rarement, Très souvent une adénopathie cervicale révélatrice Diagnostic clinique L examen clinique ORL se base sur l inspection sous bon éclairage et la palpation Examen des VADS L examen à l abaisse-langue de l oropharynx permet de mettre en évidence le caractère ulcérant, infiltrant ou bourgeonnant de la tumeur ainsi que son caractère limité ou extensif. Toutes ces informations sont reportées sur un schéma daté. A la palpation, les épithéliomas sont indurés et saignent classiquement au contact. Il faut préciser l extension tumorale : vers la base de langue et la jonction linguale par le toucher, en arrière vers la paroi oropharyngée postérieure, en bas vers l hypopharynx, DCEM 2 - Module n 10 12

13 en l avant vers la commissure intermaxillaire, la face interne de la joue et la partie postérieure du plancher buccal, en dehors vers la région parapharyngée et l angle de la branche montante de la mandibule. L examen de la tumeur se termine par une biopsie sous anesthésie locale ou sous anesthésie générale lors du bilan endoscopique secondaire Examen cervical La palpation des aires ganglionnaires cervicales est systématique. Dans près de 70% des cas, il existe un envahissement ganglionnaire au premier examen. Le siège le plus fréquent est sous-digastrique homolatéral Bilan général Le bilan général recherche la présence de métastases pulmonaires, hépatiques, osseuses et cérébrales. Le bilan pré-thérapeutique doit aussi apprécier l état cardio-respiratoire, la fonction rénale et l état nutritionnel souvent altéré, ainsi que l état de la denture cliniquement et par un cliché panoramique dentaire. Au terme de ce bilan, la tumeur peut être classée selon la classification TNM. Classification TNM OROPHARYNX Classification T (Tumor) T1 : Tumeur de grand axe inférieur ou égal à 2 cm. T2 : Tumeur de grand axe compris entre 2 et 4 cm. T3 : Tumeur de grand axe supérieur ou égal à 4 cm. T4 : Tumeur extensive (muscle, os, peau ) Classification N (Nodes) N0 : absence de ganglion cliniquement métastatique. N1 : adénopathie homolatérale, unique, de diamètre 3 cm. N2 : N2a : adénopathie homolatérale, unique, diamètre > à 3 cm et 6 cm. N2b : adénopathies homolatérales multiples de diamètre 6 cm. N2c : adénopathies bi ou controlatérales de diamètre 6 cm. N3 : adénopathie(s) de diamètre > 6 cm. Classification M (Metastasis) M0 : pas de signe de métastase à distance M1 : présence de métastase(s) à distance Pan-endoscopie des VADS Réalisée sous anesthésie générale, la pan-endoscopie des VADS précise la taille et l extension tumorale. Elle permet de multiplier les biopsies de la tumeur afin de préciser l extension au territoires voisins. L endoscopie doit être complète afin de dépister une seconde localisation cancéreuse toujours possible des voies aérodigestives supérieures : pharyngolaryngoscopie, trachéobronchoscopie et oesophagoscopie. DCEM 2 - Module n 10 13

14 3.5. Diagnostic radiologique La tomodensitométrie permet de préciser l extension vers la région parapharyngée et l infiltration des muscles ptérygoïdiens. Elle confirme le degré d extension dans la langue. Un cliché panoramique dentaire permet, outre le bilan de la denture, de dépister une rare extension osseuse. Le bilan d imagerie métastatique comprend une tomodensitométrie pulmonaire, et une échographie hépatique. En cas de signes d appel, d autres examens peuvent être réalisés : scintigraphie osseuse, TDM cérébrale 3.6. Les formes cliniques particulières LMNH Le lymphome malin non-hodgkinien peut se présenter sous la forme d une hypertrophie unilatérale amygdalienne entraînant une gène pharyngée, d une voie couverte, ou d une adénopathie cervicale concomitante. Le diagnostic est confirmé par la biopsie qui doit être immédiatement adressée au laboratoire sans fixation pour permettre de réaliser des appositions sur lames, et de prélever une partie du fragment pour congélation permettant un typage ultérieur des lymphocytes tumoraux. Le bilan d extension est complété avant d entreprendre le traitement après classification de la maladie Le cylindrome Le cylindrome du voile du palais est d une symptomatologie extrêmement discrète car son évolution est très lente. Ce type de tumeur est très infiltrant, très ulcérant et envahit fréquemment les régions voisines Diagnostic différentiel Hypertrophie de l amygdale Devant une hypertrophie unilatérale de l amygdale, il faut éliminer un phlegmon de l amygdale, ou une angine de Vincent. Dans ces cas, l antibiothérapie amène la disparition de la symptomatologie Refoulement de l amygdale Une adénopathie cervicale ou une tumeur parapharyngée peuvent refouler l amygdale en dedans. Il n y a pas de modification architecturale de la muqueuse et le bilan tomodensitométrique redresse le diagnostic Localisation tuberculeuse ou syphilitique Dans leurs formes ulcérantes, ces pathologies peuvent simuler un cancer mais ces localisations sont rares. La biopsie pratiquée au moindre doute permet de les éliminer Traitement «Dans tous les cas : arrêt de l intoxication alcoolo-tabagique» DCEM 2 - Module n 10 14

15 Les méthodes thérapeutiques La radiothérapie Les principes de la radiothérapie externe de l'oropharynx sont identiques à ceux déjà exposés pour le larynx. La curiethérapie par fils d'iridium, mis en place au bloc opératoire sous anesthésie générale, peut être également employée dans certaines de ces localisations (amygdale, sillon amygaloglosse, base de langue ) lorsque la tumeur est de petite taille (T1, T2) La chimiothérapie C est une polychimiothérapie d induction utilisant l association 5 Fluoro-Uracile et Cisplatine La chirurgie Chirurgie tumorale Elle est fonction du site tumoral, de la taille de la tumeur et de l extension tumorale. Le plus souvent, il s agit d une chirurgie codifiée et large : la bucco-pharyngectomie transmandibulaire (BPTM) qui enlève la loge amygdalienne et/ou l hémibase de langue en conservant la mandibule. Cette dernière n est sacrifiée qu en cas d envahissement osseux. Une trachéotomie est systématiquement réalisée pour la sécurité ventilatoire de la période post-opératoire (quelques jours). La reconstruction fait appel au lambeau musculo-cutané de grand pectoral Chirurgie ganglionnaire La chirurgie des aires ganglionnaires cervicales consiste en un évidemment (curage) ganglionnaire cervical qui peut être réalisé selon deux modes. L évidemment cervical traditionnel emporte toutes les chaînes ganglionnaires d un coté, la veine jugulaire interne, le muscle sterno-cléido-mastoïdien, le nerf spinal et la glande sous maxillaire. L évidemment cervical fonctionnel appelé conservateur n emporte que les chaînes ganglionnaires et les lames cellulo-aponévrotiques en épargnant les autres structures. Etant donné la lymphophilie des cancers oropharyngés, un geste chirurgical ganglionnaire est systématiquement associé à la résection tumorale. Chez les patients No, l évidemment est homolatéral fonctionnel. Un geste bilatéral ne sera effectué que de nécessité (adénopathie bilatérale, extension tumorale à la base de langue vers la ligne médiane) Les indications Dans les carcinomes amygdaliens - Pour les tumeurs bourgeonnantes T1 et T2 une irradiation externe exclusive est indiquée, parfois on peut proposer l'association d'une radiothérapie externe et d'une curiethérapie - Pour les volumineuses tumeurs T3 et T4 et pour les tumeurs T2 ulcérantes et infiltrantes, ou lorsque la tumeur siège dans le sillon amygdalo-glosse, une bucco-pharyngectomie est proposée devant la moindre radio-sensibilité de ces carcinomes. La résection chirurgicale est suivie d une irradiation externe. (association thérapeutique radio-chirurgicale) Dans les carcinomes de la base de langue Une association radio-chirurgicale est le plus souvent indiquée. Elle consiste en une chirurgie première tumorale et ganglionnaire, suivie d une irradiation postopératoire. DCEM 2 - Module n 10 15

16 Dans les carcinomes du voile du palais Le traitement consiste en une radiothérapie externe ou une association curiethérapieradiothérapie externe Dans les cylindromes du voile du palais ou de la base de langue Une résection chirurgicale est entreprise quand elle est possible suivie d une radiothérapie Dans les volumineuses tumeurs inaccessibles à la chirurgie Les volumineuses tumeurs (T3, T4, N2 ou N3) inaccessibles à un traitement chirurgical relèvent d'une association de radiothérapie et de chimiothérapie concomitante. L'association de ces deux traitements augmente l'efficacité de la radiothérapie uniquement s'ils sont effectués dans le même temps. Ce bénéfice est obtenu au prix d'une toxicité accrue Les LMNH de la loge amygdalienne Suivant le type, le grade et l extension du lymphome, le traitement repose sur une chimiothérapie et/ou une radiothérapie Evolution et pronostic Tout patient atteint de carcinome de l oropharynx est menacé d une récidive locale ou ganglionnaire ainsi que de l apparition d une métastase. A tout moment il reste menacé de l apparition d une seconde localisation cancéreuse au niveau des voies aéro-digestives supérieures. La survie des épithéliomas de l amygdale est de 30 à 40% à 5 ans tous T et N confondus. Le pronostic des carcinomes de la base de langue est plus sombre. Les risques de récidive et d apparition d une deuxième localisation au niveau des VADS, ou d une métastase imposent une surveillance tous les trois mois les deux premières années, tous le six mois jusqu à 5 ans, puis annuelle. 4. Cancer de l hypopharynx 4.1. Rappel anatomique Le pharynx est un conduit musculo-membraneux. Trois régions sont individualisables : le rhinopharynx, l oropharynx, et l hypopharynx. L hypopharynx est l étage inférieur du pharynx. Situé sous l oropharynx, il se prolonge en bas avec l œsophage (par l intermédiaire de la bouche œsophagienne) et correspond à l étage laryngé. L hypopharynx fait communiquer d une part la cavité buccale avec l œsophage, d autre part les fosses nasales avec le larynx. Il existe de chaque coté du larynx une poche muqueuse en forme d entonnoir faisant partie de l hypopharynx : les deux sinus piriformes. L hypopharynx a grossièrement une forme de fer à cheval à concavité antérieure sur une coupe transversale. Le larynx vient s encastrer dans cette concavité. La paroi postérieure de l hypopharynx correspond aux corps vertébraux C3 à C6. La région rétrocricoïdienne correspond à la face postérieure du chaton cricoïdien. L hypopharynx est constitué de trois régions : DCEM 2 - Module n 10 16

17 Les sinus piriformes, au nombre de deux, de part et d autre du larynx. La région rétro-crico-arythénoïdienne, qui correspond à la face postérieure du larynx. La paroi postérieure de l hypopharynx, qui correspond à la muqueuse tapissant la partie antérieure des corps vertébraux C3 à C6. La bouche œsophagienne, faisant autant partie de l hypopharynx que de l œsophage. Il s agit d un anneau sphinctérien. L hypopharynx et surtout les sinus piriformes sont riches en vaisseaux lymphatiques, ce qui explique la grande lymphophilité des cancers de l hypopharynx. La majeure partie du sinus piriforme et la partie haute de la paroi pharyngée postérieure se drainent vers les ganglions de la chaîne jugulo-carotidienne. La partie basse de l hypopharynx, la région rétro-cricoarythénoïdienne et la bouche œsophagienne se drainent vers la chaîne récurentielle Anatomie pathologie et épidémiologie Fréquence Les cancers de l hypopharynx représentent 15% des cancers des voies aérodigestives supérieures (VADS) et 1 à 2% de la totalité des cancers observés en France Sexe-Age La prédominance masculine est nette (>95%) avec un age moyen de 60 à 65 ans Anatomopathologie Histologie Il s agit dans la grande majorité des cas d un carcinome malpighien souvent agressif sur le plan histologique. Les autres types tumoraux (adénocarcinome ou d un sarcome) sont extrêmement rares Points de départ et extension Les cancers des sinus piriformes les plus classiques envahissent à la fois l angle, la paroi interne et la paroi externe du sinus piriforme réalisant une forme haute. Les formes basses atteignent le fond du sinus piriforme puis la bouche œsophagienne. Les formes dépassées envahissent les régions voisines : larynx, oropharynx, base de langue, bouche de l œsophage. Le cancer de la paroi postérieure se développe à bas bruit. Il envahit rarement le plan vertébral mais remonte vers l oropharynx ou se développe vers le bas pour atteindre la bouche œsophagienne. Enfin, le cancer rétrocricoïdien envahit rapidement la bouche œsophagienne Facteurs favorisants L alcool et le tabac sont les facteurs essentiels de la carcinogenèse des carcinomes malpighiens du pharynx. Certains cancers rétrocricoïdiens sont associés à un syndrome anémique hyposidérémique (syndrome de Plummer-Vinson), plus fréquent chez les Anglo-saxons ou scandinaves de sexe féminin. DCEM 2 - Module n 10 17

18 4.3. Symptomatologie Le cancer du sinus piriforme reste volontiers latent et se manifeste tardivement. L attention est le plus souvent attirée par une symptomatologie pharyngée unilatérale persistante. Les signes cliniques d appel les plus classiques sont : Une dysphagie puis odynophagie, une douleur pharyngée à la déglutition des aliments, une otalgie réflexe unilatérale et homolatérale à la lésion. Une adénopathie cervicale révèle la tumeur asymptomatique dans un tiers des cas. Enfin, une dyspnée ou une dysphonie sont des signes d appel plus tardifs Diagnostic clinique Examen des VADS L examen de l hypopharynx se fait en laryngoscopie indirecte au miroir. L examen au miroir précise l aspect de la tumeur, son siège et son extension. Il apprécie la mobilité des cordes vocales et des aryténoïdes. La fixation d un hémilarynx signifie une infiltration importante du mur pharyngo-laryngé, imposant une pharyngo-laryngectomie totale. La nasofibroscopie permet d examiner les patients difficiles à exposer et de compléter l examen au miroir. Le reste de l examen des VADS permettra de rechercher d emblée une seconde localisation néoplasique simultanée. Les conclusions de l examen doivent être colligées sur un schéma daté Examen cervical La palpation des aires ganglionnaires cervicales est systématique. Il existe des ganglions palpables dans près de 3 cas sur 4. L exploration cervicale précise le nombre d adénopathie, leur volume et leur localisation Bilan général Le bilan général recherche la présence de métastases pulmonaires, hépatiques, osseuses et cérébrales. Le bilan pré-thérapeutique doit aussi apprécier l état cardio-respiratoire, la fonction rénale et l état nutritionnel souvent altéré, ainsi que l état de la denture cliniquement et par un cliché panoramique dentaire. Au terme de ce bilan, la tumeur peut être classée selon la classification TNM. Classification TNM - HYPOPHARYNX Classification T (Tumor) T1 : Tumeur limitée à une région de l hypopharynx. T2 : Tumeur envahissant plus d une région de l hypopharynx ou une région voisine, sans fixation de l hémilarynx. T3 : Tumeur envahissant plus d une région de l hypopharynx ou une région voisine, avec fixation de l hémilarynx.. T4 : Tumeur étendue aux cartilages ou aux parties molles. Classification N (Nodes) N0 : absence de ganglion cliniquement métastatique. N1 : adénopathie homolatérale, unique, de diamètre 3 cm. N2 :.N2a : adénopathie homolatérale, unique, diamètre > à 3 cm et 6 cm. DCEM 2 - Module n 10 18

19 .N2b : adénopathies homolatérales multiples de diamètre 6 cm..n2c : adénopathies bi ou controlatérales de diamètre 6 cm. N3 : adénopathie(s) de diamètre > 6 cm. Classification M (Metastasis) M0 : pas de signe de métastase à distance M1 : présence de métastase(s) à distance Pan-endoscopie des VADS Réalisée sous anesthésie générale, la pan-endoscopie des VADS précise la taille et l extension tumorale. Elle permet de multiplier les biopsies de la tumeur afin de préciser l extension aux territoires voisins, et particulièrement au sinus piriforme ainsi et à la bouche œsophagienne. Elle doit être complète: pharyngolaryngoscopie, trachéobronchoscopie et oesophagoscopie Diagnostic radiologique La tomodensitométrie pharyngo-laryngée permet de préciser certaines extensions tumorales et en particuliers les extensions en profondeur à la loge hyo-thyro-épiglottique. Le cliché panoramique dentaire fait partie du bilan pré-thérapeutique. Le bilan d imagerie métastatique comprend une tomodensitométrie pulmonaire, et une échographie hépatique. Selon les signes d appel, d autres examens sont être réalisés : scinti osseuse, TDM cérébrale Les formes cliniques selon le siège Le cancer de la paroi postérieure de l hypopharynx Son diagnostic est souvent tardif car la symptomatologie est frustre. Les adénopathies sont souvent bilatérales Le cancer rétro-cricoïdien Ce type de localisation évolue très rapidement vers la bouche œsophagienne et son pronostic est grave. Son siège impose souvent une pharyngo-laryngectomie totale circulaire Diagnostic différentiel Œdème du sinus piriforme Il faut dans cette situation éliminer avant tout un corps étranger enclavé Sinus piriforme rempli de salive Il faut éliminer un cancer de l œsophage dans les situations de stase salivaire dans l hypopharynx Les tumeurs bénignes Les tumeurs type fibrome ou lipome, sont éliminées sur les données de la laryngoscopie et de l analyse histologique Traitement «Dans tous les cas : arrêt de l intoxication alcoolo-tabagique». DCEM 2 - Module n 10 19

20 Les méthodes thérapeutiques La radiothérapie Les modalités de la radiothérapie externe à visée curatrice sont identiques à celles décrites pour le cancer du larynx La chimiothérapie C est une polychimiothérapie d induction utilisant l association 5 Fluoro-Uracile et Cisplatine. Elle peut être proposée comme traitement palliatif La chirurgie Chirurgie tumorale La pharyngo-laryngectomie totale Cette intervention enlève la totalité du larynx et la partie de l hypopharynx atteint. La trachée est suturée à la peau de manière définitive réalisant une trachéotomie. Un apprentissage de la voix œsophagienne est nécessaire dans les suites opératoires. En postopératoire, un défaut de cicatrisation avec fistule entre le néo-pharynx et la cicatrice cutanée (ou trachéale) peut être observé. Il s agit d un pharyngostome dont le traitement est médical par des soins locaux La pharyngo-laryngectomie circulaire Cette intervention enlève la totalité du larynx et de l hypopharynx nécessitant une reconstruction pharyngée. Plusieurs techniques ont été proposées : transplant colique ou gastrique, transplant jéjunal, lambeau antébrachial microanastomosé (lambeau chinois) La chirurgie conservatrice ou chirurgie partielle pharyngo-laryngée Il s agit d une chirurgie d exérèse tumorale permettant la conservation de la fonction vocale et de la filière respiratoire. Elle s adresse à des tumeurs limitées du sinus piriforme chez des sujets possédant une bonne fonction respiratoire. En effet, la modification du aérodigestif est responsable lors de la reprise de la déglutition, de fausses-routes fréquentes mais habituellement transitoires, avec risque de pneumopathie d inhalation. Ce type d intervention est donc contre-indiqué chez l insuffisant respiratoire Chirurgie ganglionnaire La chirurgie des aires ganglionnaires cervicales consiste en un évidemment (curage) ganglionnaire cervical qui peut être réalisé selon deux modes. L évidemment cervical traditionnel emporte toutes les chaînes ganglionnaires d un coté, la veine jugulaire interne, le muscle sterno-cléido-mastoïdien, le nerf spinal. L évidemment cervical fonctionnel appelé conservateur n emporte que les chaînes ganglionnaires et les lames cellulo-aponévrotiques en épargnant les autres structures. Etant donné la lymphophilie des cancers hypopharyngés, un geste chirurgical ganglionnaire est systématiquement associé à la résection tumorale. Chez les patients No, l évidemment est homolatéral fonctionnel. Un geste bilatéral ne sera effectué que de nécessité (adénopathie bilatérale, extension à la ligne médiane). DCEM 2 - Module n 10 20

21 Les indications Dans les cancers du sinus piriforme Les petits cancers T1 et T2 limités au sinus piriforme pourront être traités par une chirurgie partielle pharyngo-laryngée ou une radiothérapie. Les cancers classés T3 et T4 ou atteignant le sinus piriforme cartilagineux seront traités par une association radio-chirurgicale : pharyngo-laryngectomie totale avec évidemment ganglionnaire cervical suivi d une radiothérapie. Certaines équipes appliquent des protocoles de préservation d organe en débutant le traitement des T3 par une chimiothérapie d induction. Au terme de cette chimiothérapie, les patients en réponse complète bénéficient d une radiothérapie, les autres sont traités par pharyngo-laryngectomie totale. En cas d atteint de la bouche œsophagienne, il faut réaliser une pharyngo-laryngectomie circulaire associée à une oesophagectomie et un évidement uni ou bilatéral puis une reconstruction par transplant Dans les cancers de la paroi postérieure de l hypopharynx Le traitement consiste le plus souvent en une radiothérapie externe sur le site tumoral et les aires ganglionnaires Dans les cancers rétrocricoïdiens En l absence d envahissement de la bouche œsophagienne, le traitement comprend une laryngectomie totale + évidemment ganglionnaire bilatéral et une irradiation postopératoire. En cas d extension tumorale à la bouche œsophagienne, le traitement comprend une pharyngo-laryngectomie circulaire + évidement cervical, et une irradiation postopératoire Les cancers inaccessibles à la chirurgie Les volumineuses tumeurs (T3, T4, N2 ou N3) inaccessibles à un traitement chirurgical relèvent d'une association de radiothérapie et de chimiothérapie concomitante. L'association de ces deux traitements augmente l'efficacité de la radiothérapie exclusive au prix d'une toxicité accrue Evolution et pronostic Non traité La lésion envahit le larynx et la bouche de l œsophage entraînant dyspnée et aphagie. Des métastases ganglionnaires peuvent ulcérer la peau et comprimer les nerfs entraînant des douleurs importantes. Le malade peut décéder de cachexie (métastases viscérales) ou de rupture carotidienne secondaire à l envahissement cervical Traité, l évolution reste de mauvais pronostic La survie à 5 ans des tumeurs T1 et T2 est de 30%. La survie à 5 ans des tumeurs rétrocricoïdiennes est de 15%. Celle des cancers de la paroi postérieure de l hypopharynx est de 5%. En cas de rémission loco-régionnale, le pronostic reste grave car le malade peut développer une seconde localisation ou une métastase viscérale. Le risque de reprise évolutive est DCEM 2 - Module n 10 21