contraception 2010 Evolution des contraceptifs oraux 15/01/2010 B. LETOMBE (Lille) F. MASIA (Nîmes) P. MARES (Nîmes) Bénéfices additionnels

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1 Nouveautés en contraception 2010 Evolution des contraceptifs oraux Bénéfices additionnels B. LETOMBE (Lille) F. MASIA (Nîmes) P. MARES (Nîmes) Efficacité Safety Sécurité

2 Pilules minidosées Schéma de prise standard (pause 7j): pour effets secondaires MAIS progressive de FSH après 3 ou 4 jours d arrêt : Stimulation de la croissance des follicules ovariens» E2 endogène Effets secondaires estrogéno-dépendants possibles efficacité possible si oublis au début de plaquette Pour imiter i un cycle physiologique i Pour une meilleure acceptation de la méthode MAIS : risques d oublis à la reprise (étude Coraliance, 42% des oublis pendant la 1 semaine et 18% le premierjourdelaplaquette) prévalence des effets indésirables plus importante pendant l intervalle libre sans hormone. 4 2

3 Symptômes survenant chez les utilisatrices de la CO pendant les 21 jours de prise ou pendant l intervalle Hormone Symptoms treatment (21 days) % Hormone-Free Interval (7 days) % P-value Pelvic pain <0.001 Headaches <0.001 Breast tenderness <0.001 Bloating/swelling <0.001 Use of pain medications <0.001 Pourquoi réduire l intervalle libre? Etude WILLIS Etude prospective réalisée chez 12 femmes sous Jasmine 1 cycle: schéma classique 21jours /7jours 2 cycle: 21 jours actifs et intervalle raccourci à 3 ou 4 jours Dosages quotidiens réalisés pour chaque cycle pendant l intervalle libre à partir de J21 En réduisant l intervalle libre : Pas d élévation de FSH Pas de reprise de secrétion d E2 endogène n= 262 Traitement = pilules schéma 21/7 35µg EE ou < Durée = 3cycles 5 Evaluation : relevé journalier des symptômes Sulak et al Willis et al Willis et al

4 YAZ Seule pilule à la drospirénone avec un schéma24/4 Composition : YAZ (20µg EE / 3mg DRSP) Propriétés de la drospirénone Faible dose d Ethinyl Estradiol Un nouveau schéma d administration Prise en continu meilleure observance Réduction à 4 jours de l intervalle libre sans comprimé actif évite la reprise de l activité ovarienne réduit les fluctuations hormonales au cours du cycle de traitement prolonge l effet de la drospirénone 7 Efficacité / tolérance de YAZ Efficacité i contraceptive (1) Etudes internationales :IP brut=0,80 IP corrigé =0,44 Etude européenne :IP brut =0,49 IP corrigé =0,22 Tolérance cyclique (2) : comparable à celle d une autre pilule l à 20µg prise en référence Tolérance générale (3) : Sous YAZ, les paramètres hémostatiques et métaboliques sont comparables à ceux observés avec une prise classique de 21 jours. 1 RCP YAZ 2 dossier AMM 3 Klipping C, Marr J Contraception 2005 ; 71 :

5 YAZ, au-delà de la contraception... Aux USA Etudes cliniques dans le cadre du PMDD YAZ commercialisée en avril 2006 Contraception orale Obtient une 2 indication en octobre 2006* Traitement du PMDD* Obtient une 3 indication en janvier 2007 * Traitement de l acné modérée * PMDD = PreMenstrual Dysphoric Disorder (Troubles Dysphoriques de la Phase Lutéale Tardive) * INDICATIONS uniquement aux USA, non approuvées en France 10 5

6 Contraception et acné modérée 2 études randomisées versus placebo réalisées chez 1072 femmes sur 6 cycles Femmes de ans avec acné faciale modérée Dans les 2 études, réduction significativement supérieure des lésions sous YAZ (p<0.0001) Amélioration la plus marquée chez les femmes de 14 à 22 ans Il était une fois l éthinylestradiol...40 ans d exclusivité 1938 Synthèse de l éthinylestradiol (EE) 1961 Premier contraceptif oral à l éthinylestradiol disponible en Europe (1) Puis, réduction progressive des doses en éthinylestradiol pour améliorer la SECURITE des CO en maintenant un bon contrôle du cycle (2) Koltun et al. Contraception 2008;77: ,, Maloney et al. Obstetrics and Gynecology2008 vol 112N 4: , nouveauté dans la composante estrogénique des pilules 1. Serfaty D. Abrégé Contraception, 3 e édition A curriculum vitae Schering From a chemist s shop to a multinational enterprise p. 47 6

7 Quelles sont les raisons de remplacer l EE des pilules par un autre estrogène? «The strong hepatic estrogenic actions of ethinylestradiol are very likely to be the cause of the cardiovascular morbidity related to the use of combined oral contraceptives» H. Hoffman et al., Drugs of today, 1999 ; 35 (suppl. C) p Bioactivity of ethinylestradiol (EE) >>> estradiol (E2) - COCs containing E2 instead EE may - hepatic impact - metabolic impact - vascular impact Effets biologiques de E2 V vs. EE Les effets biologiques ne peuvent être comparés que sur chaque organe cible spécifique Les effets biologiques de 2 mg de valérate d estradiol sont comparables ou inférieurs à ceux de 20 µg EE selon les cibles Effets Biologiques E2 V versus EE Effet sur la FSH 2 mg E2 V légèrement < à 20 µgee (1) Stimulation de l endomètre 2 mg E2 V légèrement < à 20 µgee (1) Maturation des cellules vaginales 2 mg E2 V légèrement < à 20 µgee (1) Synthèse des protéines hépatiques 2mgE2 V <EE10µg (2-3) 1. Etude B709 dossier AMM p 32, 34, 36) 2. Lindberg et al. Thromb Haemost 1989; 61(1): Mashchak et al. Am J Obstet Gynecol 1982; 144(5):

8 Contraceptifs à base d estradiol : Essais antérieurs décevants Tentatives antérieures d utilisation de l estradiol en contraception orale avec différents progestatifs (désogestrel, acétate de noréthindrone, acétate de cyprotérone) et différents schémas (monophasiques, biphasiques...) (1-5) Le DIENOGEST en contraception, un nouveau progestatif Groupe cyanométhyl à la Double liaison i place d un groupe supplémentaire éthinyl en position 17 Inhibition de l ovulation efficace Avantages métaboliques attendus Profils de saignements non satisfaisants : 30 à 50% de saignements intermenstruels 1. Csemiczky et al. Contraception 1996; 54(6): Hirvonen et al. Maturitas 1988; 10(3): Wenzl et al. R, Fertil Steril 1993; 60(4): Hirvonen et al. Maturitas 1995; 21(1): Astedt et al. Br Med J 1977; 1(6056): 269. DIENOGEST (DNG) : progestatif original HYBRIDE (1,2) DNG : progestatif qui associe à la fois les propriétés des dérivés norstéroïdes et des dérivés de la progestérone 1. Gräser and Oettel. Drugs of today 1996, 32 (suppl. H.) Oettel et al. Drugs Today 1995; 31(7):

9 Le DIENOGEST en contraception : un progestatif original DIENOGEST : progestatif «hybride», il combine des propriétés des dérivés des norstéroïdes et des dérivés de la progesterone Biodisponibilité importante La PRECISION d un schéma de prise dynamique en continu 26 comprimés actifs + 2 comprimés inactifs Prise en continu sur 28 jours Pas de liaison à la SHBG Inhibition de l ovulation dès la dose de 1 mg Spécificité d action sur l endomètre Effet anti-androgénique androgénique Pas d impact sur les autres récepteurs (estrogénique, glucocorticoïde, minéralocorticoïde) * "Step down" : dosage décroissant de valérate d estradiol, "step up" : dosage croissant de diénogest. 9

10 Une prise facilitée pour vos patientes Préparation de la plaquette Qlaira 1. Sélectionner la bande autocollante correspondant au jour de prise du 1 er comprimé. ellaone, nouveauté en contraception d urgence 2. Placer l autocollant à l endroit indiqué sur la plaquette. "Coller l'étiquette calendrier ici" Prendre Qlaira 3. Prendrelecomprimén 1jaunefoncé«début» 4. Prendre 1 comprimé par jour en suivant le sensde la flèche jusqu au 28 e comprimé «fin». - Les saignements de privation commencent au 2 e comprimé rouge foncé ou aux comprimés blancs. - Commencer la nouvelle plaquette sans faire de pause même si les saignements ne sont pas terminés. Premier représentant d une nouvelle classe thérapeutique : les SPRM (Modulateurs Sélectifs des Récepteurs de la Progestérone) Premier produit développé spécifiquement pour la contraception d urgence Mécanisme d action principal : inhibe ou retarde l ovulation 10

11 ellaone, mécanisme d action ellaone, efficacité 0-72 heures Etude ellaone n est pas un progestatif, c est le 1er SPRM commercialisé Principal mécanisme d action blocage ou le retard de la croissance folliculaire blocage ou le retard de l ovulation la fécondation ne pouvant se produire que si le rapport sexuel a eu lieu dans les 5 jours précédant l ovulation, un retard dans la survenue de celle-ci empêchera la fécondation... Levonorgestrel agit contre l émergence du pic de LH, ulipristal acétate peut agir plus tardivement sur la rupture folliculaire, c'est-à-dire immédiatement avant l ovulation. Cette différence pharmacodynamique majeure pourrait expliquer la différence des résultats cliniques obtenus par les deux molécules. 11

12 ellaone, efficacité heures Etude Des études cliniques à la pratique clinique L Ulipristal acétate retarde significativement la rupture folliculaire, même quand il est administré au début du pic de LH Les 2 études comparatives ont montré une tendance à une efficacité supérieure de l ulipristal acétate vs levonorgestrel Comment projeter ces données en pratique clinique réelle? 12

13 A retenir ellaone en pratique Comparé au lévonorgestrel: L ulipristal acétate est presque 2 fois plus efficace pour une prise entre 0-72 heures et heures L ulipristal acétate est presque trois fois plus efficace s il est pris dans les 24h L'efficacité de l ulipristal acétate ne diminue pas chez les femmes ayant une IMC comprise entre 26 et 34 L efficacité de l ulipristal acétate reste stable jusqu à 5 jours après un rapport sexuel non protégé, ce qui correspond à la durée de survie des spermatozoïdes dans les voies génitales féminines RCP, Juin CHMP assessment report for ellaone (EMEA/261787/2009) Data on file 13

14 ellaone en pratique ellaone Allaitement On ne sait pas si ellaone est excrété dans le lait humain ou animal En tant que composé lipophile, il pourrait théoriquement être excrété é dans le lait humain Après la prise d ellaone l allaitement n est pas recommandé pendant 36 heures RPC, Juin

15 Conclusions ellaone Le premier médicament d une nouvelle classe thérapeutique (SPRM) spécialement développé pour la contraception d urgence Nouvelle efficacité vs levonorgestrel : L ulipristal acétate est presque 2 fois plus efficace pour une prise entre 0-72 heures et heures L ulipristal acétate est presque trois fois plus efficace pour une prise dans les 24h L'efficacité de l ulipristal acétate ne diminue pas chez les femmes ayant une IMC comprise entre 26 et 34 L efficacité d ellaone reste constante jusqu à 5 jours après un rapport sexuel non protégé, ce qui correspond à la durée de survie des spermatozoïdes dans les voies génitales féminines ellaone est aussi bien toléré que le levonorgestrel RCP, Juin 2009 CHMP assessment report for ellaone (EMEA/261787/2009) Data on file 29 15