Incidence du cancer du sein. CO et risque de cancer du sein

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1 G.Plu-Bureau, J.C. Thalabard Après un bref rappel de l évolution de l incidence du cancer du sein en France au cours du temps, nous discuterons les deux associations CO, THS et risque de cancer du sein ainsi que l évolution au cours du temps de certains facteurs de risque de cancer du sein, tout en mettant en perspective ces relations avec l augmentation observée de l incidence du cancer du sein. Incidence du cancer du sein En 2000, le nombre estimé de cancers du sein en France est de nouveaux cas. Il n était que de en 1980 [ 1 ]. L incidence a donc doublé en 20 ans. Le cancer du sein se situe par sa fréquence au premier rang de tous les cancers. Il représente 35,7 % de l ensemble des nouveaux cas de cancers chez la femme [ 1 ]. Le risque de développer un cancer du sein augmente avec l année de naissance et cela quelle que soit la cohorte de naissance. Ainsi, le risque de cancer du sein d une femme née en 1953 est 2,6 fois supérieur à celui d une femme née en Entre 1978 et 2000, le taux annuel moyen d évolution de l incidence est de 2,42 %. Par ailleurs, la France se situe parmi les pays européens ayant un taux d incidence relativement élevé équivalent à des pays tels que le Danemark, l Angleterre, la Finlande ou la Suède, mais légèrement en dessous des États-Unis. La dépendance plus spécifique avec certaines tranches d âges reste cependant difficile à estimer. CO et risque de cancer du sein En 1996, le Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (CGHFBC) a réalisé une méta-analyse sur des données individuelles de 54 études épidémiologiques, incluant cas de cancers du sein et femmes témoins correspondant à environ 9 0 % des données épidémiologiques disponibles sur cette association [ 2 ]. Le tableau Ir é s u m e les résultats de cette étude et montre que les femmes en cours d utilisation d une CO augmentent discrètement leur risque de cancer du sein. Cette augmentation décroît progressivement après l arrêt d utilisation et disparaît complètement 10 ans après cet arrêt. Aucun sousgroupe à risque particulier ne montre des résultats différents que ceux observés globalement. Cependant les femmes dont le cancer du sein est dépisté alors qu elles utilisent une CO ont des cancers plutôt de meilleur pronostic (moins d envahissement ganglionnaire et/ou de métastases à distance). L information concernant les différents types de pilules n était disponible que pour 27 études. Tableau I. Risque relatif de cancer du sein en fonction des c a r a c t é r i s t i q u e s d utilisation de la contraception orale. Caractéristique d utilisation Risque relatif p de la CO ± SD En cours 1,24 ± 0,038 0, Arrêt depuis 1-4 ans 1,16 ± 0,032 0, Arrêt depuis 5-9 ans 1,07 ± 0,024 0, 009 Arrêt depuis 10 ans 1,01 ± 0,023 N S NS : non significatif. SD : déviation standard es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004

2 La contraception orale est-elle en cause dans l augmentation de l incidence du cancer du sein? La plupart des femmes avait commencé leur CO avant 1970 et l avait interrompue avant La majorité des CO utilisées n est plus prescrite actuellement. Globalement aucune modification du risque n était observé en fonction du type de pilule, et en particulier de la dose d estrogènes entrant dans sa composition. Tableau II. Nombre de cancers du sein estimé en fonction de l utilisation d une CO pour femmes utilisatrices en Europe. Â g e U t i l i s a t r i c e s Non Nombre cumulé u t i l i s a t r i c e s en excès ± SD , 5 4 0,5 ±0, , ,5 ± 0, , ,7 ± 1, ,1 ± 2, ,0 ± 3, ,0 ± 5,0 SD : déviation standard. Cependant, pour les femmes ayant interrompu leur CO depuis plus de 10 ans, plus la dose d estrogènes était élevée, plus le risque de cancer du sein était faible (p < 0,02). Très peu de femmes avaient utilisé des CO contenant des progestatifs de troisième génération. Deux hypothèses peuvent être émises au vu de ces résult a t s : 1) un biais de dépistage, les femmes utilisant une CO étant mieux surveillées donc mieux dépistées par rapport aux femmes non utilisatrices ;2) un rôle promoteur de la CO vers des tumeurs biologiquement moins agressives. Ces résultats doivent être replacés dans le contexte plus global de l utilisation d une contraception et des bénéfices et risques potentiels liés à cette utilisation. Ainsi la CGHFBC a calculé un nombre de cancers du sein attribuable en fonction de l âge des patientes utilisatrices de CO (tableau II). L incidence du cancer du sein reste en effet faible aux âges d utilisation de la CO et n augmente que secondairement. Les publications postérieures à celle du groupe de CGHFBC n ont pas contredit ces résultats. La Wo m e n s Care Study [ 3 ], par exemple, analyse des femmes âgées de 35 à 64 ans dont 76 à 78 % ont utilisé au moins une fois dans leur vie une CO. Les résultats ne montrent aucune augmentation de risque de cancer du sein quelle que soit la durée d utilisation, odd ratio à 1,0 (0,8-1,3) pour les durées d utilisation supérieures à 15 ans. Les résultats concernant les fortes doses d estrogènes (50 µg ou plus) sont associés à une diminution du risque pour les femmes ayant arrêté leur CO (OR : 0,8 (0,7-0,9) alors que les résultats concernant les femmes ayant utilisé des pilules plus faiblement dosées en estrogène ne montrent aucune modification du risque. Si l on tient compte du type de progestatif contenu dans les pilules, aucune modification du risque n est observé avec les pilules actuellement prescrites (deuxième ou troisième génération). Les effectifs dans le groupe des femmes ayant utilisé des dérivés gonanes sont plus importants que dans la méta-analyse d Oxford, conduisant à une estimation plus puissante de ces risques. En ce qui concerne les dérivés estranes, les femmes utilisant au moment du diagnostic de cancer du sein une pilule contenant du diacétate d éthynodiol ont un risque de 3,5 (1,1-10,7 ; intervalle de confiance à 95 %). Cependant, l effectif de ce sous-groupe est très faible (15 femmes dans le groupe des cas et 4 femmes dans le groupe témoin). L i n t e r- prétation est donc délicate. Ces résultats soulignent bien l importance du climat hormonal 26 es journées de la SFSPM, Nancy, novembre

3 G.Plu-Bureau, J.C. Thalabard global de la contraception orale. Aucune modification du risque n est observée si l on tient compte de l utilisation de la CO par rapport à la première grossesse menée à terme [3]. Globalement ces données sont donc assez rassurantes vis-à-vis du risque de cancer du sein. Traitement hormonal substitutif et risque de cancer du sein En ce qui concerne le THS, des résultats concernant des essais randomisés, de niveau de preuve considéré comme élevé sont maintenant disponibles, contrairement à la CO, où un essai randomisé n est pas envisageable. L étude HERS a été le premier essai randomisé publié [4]. Cet essai de prévention secondaire d accident coronarien comportait comme critère de jugement principal la récidive ou le décès par cardiopathie ischémique. Toutes les autres pathologies, dont le cancer du sein, avaient bien sûr été répertoriées chez les femmes de l étude (1 380 femmes dans le groupe traité et dans le groupe placebo). Les femmes étaient toutes ménopausées, âgées de 44 à 79 ans. Le THS utilisé comportait 0,625 mg d estrogènes conjugués équins associés à 2,5 mg d acétate de médroxyprogestérone (MPA) utilisé en continu. L étude WHI (Wo m e n s Health Initiative) a analysé ce même schéma thérapeutique chez femmes (8506 femmes dans le groupe traité et 8102 dans le groupe placebo) [ 5 ]. Il s agissait pour cette étude d un essai de prévention primaire chez des femmes ménopausées, âgées de 50 à 79 ans à l entrée dans l étude et ne présentant pas de symptômes fonctionnels importants afin de limiter le nombre de femmes susceptibles de modifier leur traitement durant la période de suivi. Les résultats de ces deux essais sont tout à fait concordants, puisque le risque de cancer du sein associé à ce THS est augmenté de 27 % dans l essai HERS (risque relatif : 1,27 ; IC 9 5%: 0,8-1,9), après une moyenne de suivi de 6,8 années, et de 24 % dans l essai WHI après une moyenne de suivi de 5,6 années (RR : 1,24 ; IC 95 % : 1,0-1,5). Si l on tient compte du THS utilisé avant l inclusion dans l étude, aucune augmentation de risque à 6 ans n est observée chez les femmes n ayant jamais utilisé de THS antérieurement [ 6 ]. Le risque global ne tenant pas compte de la durée est de 1,09 (IC 9 5 % : 0,86-1,39). Cependant, le test de tendance est significatif (p = 0,02). Cette significativité est expliquée par le fait que les risques diminuent les deux premières années puis augmentent légèrement durant la quatrième et la cinquième année. Mais au total, le nombre de cancers du sein n est pas différent dans les deux groupes analysés. Ces résultats, surprenants, sont interprétés par les auteurs comme un retard au diagnostic chez les femmes traitées, ce qui serait potentiellement lié à une augmentation de la densité mammaire mammographique rendant le diagnostic précoce plus difficile. Récemment, l étude WHI a publié les résultats concernant le THS estrogénique seul où aucune augmentation de risque de cancer du sein n a été observée [7]. Une méta-analyse sur données individuelles, publiée en 1997, avait largement contribué à déterminer le lien entre l utilisation d un THS et risque de cancer du sein [ 8 ]. Cinquante-deux études avaient ainsi été réunies et avaient permis d estimer un risque global portant sur plus de femmes présentant un cancer du sein et plus de femmes témoins. Les femmes utilisant un traitement depuis plus de 5 ans au moment du diag n o s t i c es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004

4 La contraception orale est-elle en cause dans l augmentation de l incidence du cancer du sein? de cancer du sein, ou l ayant arrêté depuis moins de 5 ans, avaient une augmentation de risque d environ 30 % par rapport aux femmes n ayant jamais utilisé ce type de traitement. Les résultats des deux essais randomisés sont donc tout à fait concordants avec ce résultat. Évolution de l âge à la première grossesse menée à terme L âge tardif de la première grossesse est un facteur de risque reconnu de cancer du sein. Classiquement, le risque est plus élevé chez les femmes qui n ont jamais eu de grossesse menée à terme. Par ailleurs, le risque s accroît avec l âge à la première grossesse. Ainsi les faibles risques sont représentés par les femmes ayant eu une grossesse menée à terme avant 20 ans tandis que les plus hauts risques (risque relatif multiplié par 2 à 4) sont représentés par les femmes ayant eu leur première grossesse après 30 ans. L âge de la première grossesse menée à terme a considérablement augmenté. Les données du dernier recensement national montrent un âge moyen de la première grossesse menée à terme à 28 ans. Cependant cette augmentation aurait tendance à nettement diminuer. En effet, les données du réseau sentinelle Audipog [9] sont plus rassurantes. Ce réseau avait mis en évidence cette évolution démographique en observant que la proportion de primipares ayant moins de 25 ans n avait fait que diminuer de 1994 à 1999, passant de 35 à 21 % des femmes qui accouchent. Une nette remontée de cette proportion semble amorcée depuis l an 2000 : 25 % en 2000 et 27 % en Indirectement, si l on suppose que l accès large aux différentes méthodes contraceptives et notamment la CO, méthode la plus largement utilisée chez les femmes jeunes, contribue à retarder l âge à la première grossesse menée à terme, alors une partie de l augmentation de l incidence du cancer du sein pourrait être expliquée. Effet combiné de plusieurs facteurs thérapeutiques ex o g è n e s : CO et THS La question qui nous intéresse, plus directement ici, est de savoir si l utilisation cumulée de thérapeutiques hormonales au cours de la vie pourrait contribuer à expliquer cette augmentation d incidence considérable du cancer du sein en 20 ans. Plusieurs études ont analysé séparément ces deux risques [ ], très peu ont exploré leurs effets combinés. Tr o i s Figure 1. Risque relatif lié à l utilisation d une CO et d un THS d après l étude de Brinton et al., es journées de la SFSPM, Nancy, novembre

5 G.Plu-Bureau, J.C. Thalabard études seulement ont calculé des effets durées et montrent des résultats discordants [ ]. Les résultats de l étude la plus ancienne [ 1 4 ] sont résumés sur la figure 1. Ils montrent que l augmentation de risque ne concerne que le petit sous-groupe de femmes ayant utilisé une CO pendant plus de 10 ans et un THS pendant plus de 3 ans (RR : 3,19 ; IC9 5 %: 1,4-7,4). Ce risque n est estimé que sur 25 femmes âgées de moins de 55 ans. L étude de Giske Ursin publiée en 2002 n a pas observé de différence de risque lié à l utilisation d un THS dans les sous-groupes de femmes présentant des facteurs de risque potentiels spécifiques et notamment les anciennes utilisatrices de CO [ 1 5 ]. Ainsi, le risque de cancer du sein lié à l utilisation d un THS combiné estroprogestatif pendant 5 ans est identique pour les femmes ayant ou n ayant pas utilisé antérieurement une contraception orale (RR : 1,32 ; IC 9 5 % : 1,03-1,70) et 1,20 (1,00-1,44) respectivement. Enfin, l étude de Sandra Norman [ 1 6 ], la plus récente, a montré, au contraire, une augmentation de risque liée au THS combiné plus importante chez les femmes n ayant jamais utilisé de CO (odds ratio par année d utilisation 1,05 (1,01-1,10) que chez les femmes ayant utilisé une CO (odds ratio : 1,00 ; IC 95 % : 0,97-1,03) par année d utilisation (interaction p = 0,021). Ces données discordantes ne permettent donc pas de répondre clairement à la question posée [ 1 7 ]. Le nombre de femmes dans ces études ayant utilisé longtemps à la fois la contraception orale puis un traitement hormonal substitutif, reste encore assez réduit. D autres études à large échelle sont donc nécessaires pour répondre à la question. Par ailleurs peu d études analysent ces effets en tenant compte du moment de prise des dif é r e n t s traitements avec une méthode statistique appropriée permettant la prise en compte de la dépendance temporelle. Si l hypothèse d un effet de la contraception orale disparaissant après 10 ans d arrêt d utilisation est correcte, ces données sont fondamentales à prendre en compte dans l analyse des ef e t s du THS chez les femmes ménopausées et des effets combinés en général. Le fait de ne pas avoir de période assez longue sans traitement hormonal entre la fin de la contraception orale et le début du THS serait alors potentiellement une situation à haut risque de cancer du sein. Conclusion Le cancer du sein est une maladie multifactorielle. Les facteurs hormonaux représentent une part importante des facteurs de risque de cancer du sein. L e ffet de l augmentation de l âge à la première grossesse pourrait potentiellement contribuer à expliquer l augmentation de l incidence du cancer du sein. En ce qui concerne les thérapeutiques hormonales exogènes, que ce soit la CO ou le THS, les résultats semblent moins clairs et notamment l effet combiné de ces deux traitements. Des études restent nécessaires pour tenter d expliquer la part potentielle respective de ces thérapeutiques dans l augmentation de l incidence du cancer du sein en France depuis 20 ans. Références bibliographiques [1] Trétarre B. Evolution de l incidence et de la mortalité par cancer en France de 1978 à Sein Rapport INVS 2004: [2] Collaborative group on Hormonal Factors in breast cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative es journées de la SFSPM, Nancy, novembre 2004

6 La contraception orale est-elle en cause dans l augmentation de l incidence du cancer du sein? renalysis of individual data on women with breast cancer and women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;347: [3] Marchbanks PA, McDonald JA, Wilson HG et al Oral contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med 2002;346: [4] Hulley S, Furberg C, Barrett-Connor E, Cauley J et al. Noncardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy- Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). JAMA2002;288: [5] Writing Group for the Wo m e n s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women. Principal results from the WHI randomized controlled trial. JAMA ; : [6] Chlebowski RT, Hendrix SI, Langer RD et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women. JAMA2003;289: [7] The Women s Health Initiative steering committee. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: The Women s Health Initiative Randomized controlled trial. JAMA2004;291: [8] Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy: collaborative reanalysis of data from 51 epidemiological studies of women with breast cancer and 108,411 women without breast cancer. Lancet 1997;35: [9] Mamelle N, Claris B, Marès Pet al. La santé périnatale en 2002 en France: résultats du réseau sentinelle A u d i p o g. [10] Standford JL, Brinton LA, Hoover RN. Oral contraceptives and breast cancer: results from an expanded casecontrol study. Br J Cancer 1989;60: [11] Mills PK, Beeson L, Phillips RLet al. Prospective study of exogenous hormone use and breast cancer in seventhday Adventists. Cancer 1989;64: [12] Standford JL, Weiss NS, Voigt LF et al. Combined estrogen and progestin hormone replacement therapy in relation to risk of breast cancer in middle-aged women. JAMA1995;274: [13] Schuurman AG, Van den Brandt PA, Goldbohm RA. Exogenous hormone use and the risk of postmenopausal breast cancer: results from the Netherlands Cohort study. Cancer Causes Controls 1995;6: [14] Brinton LA, Brogan DR, Coates RJ et al. Breast cancer risk among women under 55 years of age by joint effects of usage of oral contraceptives and hormone replacement therapy. Menopause 1998; 5: [15] Ursin G, Tseng C, Paganini-Hill A et al. Does menopausal hormone replacement therapy interact with known factors to increase risk of breast cancer. J Clin Oncol 2002;20: [16] Norman SA, Berlin JA, Weber A L et al. Combined effect of oral contraceptive use and hormon ere p l a c e m e n t therapy on breast cancer risk in postmenopausal women. Cancer Causes Control 2003; 14: [17] Fentiman IS. Oral contraceptives, hormone replacement therapy and breast cancer. Int J Clin Pract 2002; 56: es journées de la SFSPM, Nancy, novembre