Le paludisme 29/10/2009. Schizontes hépatiques. Infection due à Plasmodium

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1 Le paludisme Infection due à Plasmodium Quatre espèces de Plasmodium infectent l homme : P. malariae P. ovale P. vivax P. falciparum P. falciparum est l espèce responsable de complications pouvant être fatales Schizontes hépatiques Sporozoïtes Sporozoïtes pénétrant dans un hépatocytes 1

2 Érythrocytes infectés Trophozoïtes Jeune schizonte Schizonte âgé Éclatement schizonte Gamétocyte Éclatement oocyste 2

3 Transmission permanente = paludisme stable = acquisition d une protection partielle Transmission saisonnière = paludisme instable = fréquence des accès sévères Paludisme: 700, millions de morts / an >75% Enfants Africains millions Cas fébriles/an Enfants Africains <5 ans PLASMODIUM < 20% accèdent aux services de santé ETRE HUMAIN MOUSTIQUE [Breman, Am J Trop Med Hyg 64(1,2):1-11, 2001] ENVIRONNEMENT Maladie Endémique Désigne une maladie qui sévie en permanence dans une région ou une communauté données. Qui a une distribution géographique limitée. Se dit d'un taxon dont la présence est limitée sur une région géographique particulière. Holoendémique Désigne une transmission constante et élevée, entraînant une immunisation importante dans tous les groupes d'âge, et particulièrement chez les adultes. Hyperendémique Désigne une transmission intense et saisonnière. L'immunité est insuffisante pour empêcher l'effet de la maladie sur tous les groupes d'âge. Mésoendémique Désigne une maladie présente chez les petites communautés rurales avec une intensité variable selon les circonstances locales. Hypoendémique Désigne une transmission faible avec des effets peu important sur la population. 3

4 Patchwork des situations épidémiologique du paludisme Formes de paludisme Paludisme simple Sujet primo-infectés sans signes de complications Sujet semi immun sans signes de complications Agent responsable P. falciparum P. Vivax P. Ovale P. malariae Traitement Hospitalisation facultative Chloroquine pour les 3 espèces mineures Traitement fonction du degré de résistance aux antipaludiques dans le pays considéré Paludisme compliqué Sujet primo-infectés avec signes de complications Sujet semi immun avec signes de complications Agent responsable P. Falciparum P. vivax Formes de paludisme Traitement Hospitalisation obligatoire Quinine IV Dérivé de l artémisinine injectable Critères OMS (2000) définissant l accès palustre compliqué Présence de formes asexuées de P falciparum + une ou plusieurs des manifestations suivantes : CRISES CONVULSIVES REPETEES ALTERATION DE LA CONSCIENCE (Score de Glasgow < 9) PROSTRATION DETRESSE RESPIRATOIRE Dyspnée acidosique OEDEME PULMONAIRE Radiologique ANEMIE GRAVE (Hte ( 15%) ; Hb ( 5g/dL) INSUFFISANCE RENALE (Diurèse < 400 ml ou < 12 ml/kg/24 heures ou Créatininémie > 265 micromol/l) HYPOGLYCEMIE (< 2,2 mmol/l ou 0,40 g/l) COLLAPSUS CIRCULATOIRE (TAS < 70 mmhg) HEMORRAGIE DIFFUSE (ou CIVD) HEMOGLOBINURIE MASSIVE ACIDOSE SANGUINE (ph artériel < 7,25 ou bicarbonates < 15 mmol/l) HYPERLACTACTEMIE (> 6 mmol/l) ICTERE (Bilirubine sérique totale > 50 micromol/l ou 3 mg/100ml) HYPERPARASITEMIE (plus de 5% d hématies parasitées, ou parasitémie > trophozoïtes par microlitre de sang périphérique) Consequences de la chimiorésistance Le temps moyen de recrudescence devient plus court Espace temps entre deux crises de paludisme Réponse parasitologique et clinique au traitement plus longue Niveau et temps de clairance parasitaire et symptomes Plus de traitements par an Plus d épisodes cliniques dans le temps et prévalence augmentée parmi la population Augmentation de la gravité des complications (anémies, paludisme cérébral) 4

5 Un accès palustre est toujours non compliqué au départ Un retard de prise en charge peut être fatal, surtout: Chez les individus primo-infectés (enfants, voyageurs) En cas de rechute ou inefficacité suite à une résistance du parasite au traitement Formes cliniques de palustre grave Complications liées au paludisme sont très polymorphes atteintes neurologiques (neuropaludisme) anémie sévère détresse respiratoire hypoglycémie insuffisance rénale acidose métabolique œdèmes pulmonaires non cardiaques Paludisme grave Neuropaludisme et anémie sévère : complications fréquemment rencontrées en Afrique Fatal dans 20 à 30% des cas Responsable de 25 % de décès chez les enfants de moins de 5 ans en zones d endémie palustre Populations cibles : Sujets neufs venant en zone d endémie Enfants de moins de 5 ans et femmes enceintes (zone d endémie) Neuropaludisme Anémie palustre grave Age de l hôte Age specific patterns of severe malaria at five sites.( Snow and Marsh, 1998) 5

6 Physiopathologie du paludisme grave (1) Invasion des érythrocytes et croissance parasitaire Consommation et dégradation de protéines intracellulaires (Hb) Altération membrane GRP: changement de ses propriétés de transport exposition des antigènes de surface cachés insertion de nouvelles protéines parasitaires (PfEMP, GLURP, RESA, etc ) GRP présente ainsi un contour irrégulier, plus antigénique et moins déformable Physiopathologie du paludisme grave (2) GRP vont connaître différents sorts: Destruction par les mécanismes du SI (niveau splénique) Adhésion aux cellules endothéliales (phénomène de cytoadhérence) Ligand parasitaire : P. falciparum erythrocyte major protein 1» (PfEMP1) Récepteurs endothéliaux: CD36, ICAM-1, VCAM-1, ELAM-1, chondroïtine sulfate et E-selectin Certains GRP éclatent et libèrent des parasites (mérozoïtes) Hémolyse Libération mélange complexe comprenant: pigment malarique ou hème substances parasitaires (facteur parasitaire inducteur de la NOS) protéines de membranes des mérozoïtes glycoprotéines et les glycolipides (glycosylphosphatidylinositol ou GPI) Obstruction mécanique Obstruction des capillaires profonds à cause d une séquestration des parasites Physiopathologie du paludisme grave (4) Glycoprotéines et glycolipides (GPI) : Induction production TNF-, IFN-, IL-1, IL-6 etc (monocytes, macrophages, lymphocytes, granulocytes, plaquettes et cellules endothéliales) TNF-, IFN- actions antiparasitaires: directe indirecte via, stimulation: phagocytose production de radicaux libres oxygénés cytotoxiques (NO, H 2 O 2 etc ) 6

7 Physiopathologie du paludisme grave (5) La libération des toxines parasitaires peut induire: Surproduction de pyrogènes endogènes (TNF- ) Facteurs prédisposant: virulence des souches parasitaires susceptibilité génétique de l hôte Important processus inflammatoire Les médiateurs de l'inflammation Tumor Necrosis Factor (TNF). TNF appartient à la famille des molécules Fas (Apo-1, CD95)-ligand et CD40-L Le TNFa lui-même existe sous deux formes moléculaires, membranaire et soluble. Il existe trois types de récepteurs : TNFRI (p55), TNFRII (p75) et LTbR (ou TNFRrp). Les activités biologiques des TNF sont multiples: propriétés antitumorales, antivirales et antiparasitaires en synergie avec I'IFNg. C'est un pyrogène par action directe et par induction de la synthèse d'il-1. Il a une activité procoagulante et induit la formation de médiateurs de l inflammation (leucotriènes, PAF acéther...). Enfin le TNF favorise l'expression des molécules d'adhérence sur les monocytes et l'endothélium. Il est responsable de la cachexie des maladies chroniques inflammatoires. Le TNFa est la première cytokine libérée lors d'une réaction inflammatoire, Physiopathologie du paludisme grave (6) Activation des cellules endothéliales induction surexpression des molécules d adhésion Conséquence : Amplification des phénomènes de cytoadhérence : GRP et autres cellules sanguines (monocytes, plaquettes etc ) Formation des rosettes Ligand parasitaire : PfEMP1 La variation antigénique de la Pfemp1 joue un rôle central dans l interaction hôte-parasite et la pathogénèse du paludisme grave (Miller et al., 2002) 7

8 Coupe schématique d un microvaisseau et des interactions possible entre récepteurs endothéliaux, globules rouges parasités ou non, leucocytes et plaquettes (Mazier et coll., 2000) Conséquences amplification processus inflammatoire (1) formation de rosette et cytoadhérence Obstruction de la microcirculation sanguine Amplification processus inflammatoire Anoxie Acidose métabolique (glycogenolyse en anaérobiose) Induction de la production de radicaux libres (NO) etc dommages importants dans les organes atteints Phénomènes entraînant le dysfonctionnement des organes affectés et les complications Conséquences amplification processus inflammatoire (2) Neuropaludisme destruction barrière hémoméningée nécrose hémorragique et changement de perméabilité des vaisseaux cervicaux amplification processus inflammatoire augmentation péroxydation des protéines et des lipides Surproduction de NO par les cellules endothéliales pression intracrânienne et perturbation neurotransmission syndrome de détresse respiratoire aiguë acidose lactique (dégradation glucose en anaérobiose) anorexie hypoglycémie échec de la gluconéogenèse hépatique (inhibition glucose-6 phosphatase et de la phosphoenolpyruvate carboxylase) augmentation de la consommation du glucose par l hôte et le parasite 8

9 Conséquences amplification processus inflammatoire (1) Éclatement des érythrocytes parasités Anémie sévère : Augmentation: séquestration et destruction érythrocytes parasités au niveau de la rate Phagocytoses érythrocytes parasités Hémolyse Carence en fer et acide folique Destruction érythrocytes sains par auto-immunité ou hypersplénisme Inhibition de l érythropoïèse Pathogenèse du paludisme grave : Résumé Deux phénomènes agissant simultanément : Obstruction mécanique Processus inflammatoire Obstruction mécanique Obstruction des vaisseaux sanguins liée a séquestration des globules rouges parasités et autres cellules sanguines Plusieurs phénomènes principalement impliqués : Cytoadhérence Formation de rosette Diapédèse GRP et monocytes Complications par inflammation Initiée par les macrophages La circulation sanguine transporte des monocytes qui n ont pas de fonctions macrophagiques Les monocytes s activent lors de leur passage dans les tissus et deviennent des macrophages: Ex. Cellules gliales dans le cerveau 9

10 Processus inflammatoire Destruction tissulaire liée à une réaction immunologique importante Une pathologie multifactorielle Plusieurs molécules impliquées : cytokines (TNF-, IFN-, IL-1, IL-4, IL-10, IL-12, IL-18, TGF- ) radicaux libres oxygénés (NO, H 2 O 2 ) molécules d adhésion (ICAM-1, VCAM, CD36 ) Plusieurs cellules impliquées : Macrophages, monocytes, lymphocytes, plaquettes Paludisme grave associé à une réponse immune excessive Le devenir clinique du paludisme chez les enfants africains dépend des facteurs: - hôte - parasitaire - environnementaux socio-culturels 10