ou en sommes-nous et ou allons-nous?

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1 Dossier thematique Cholangiocarcinoma: where are we and where are we going? : ou en sommes-nous et ou allons-nous? doi: /hpg Olivier Farges H^opital Beaujon, p^ole des maladies de l appareil digestif, service de chirurgie hepato-bilio-pancreatique, 100 boulevard du general Leclerc, Clichy, France <olivier.farges@bjn.aphp.fr> & Une augmentation recente de l incidence de certains cancers biliaires et en particulier des cholangiocarcinomes intrahepatiques a ete notee. Existe-t-il une explication? Plusieurs etudes epidemiologiques ont effectivement rapporte, au cours des annees 2000, une augmentation parfois tres importante de l incidence des cholangiocarcinomes intrahepatiques. Cette observation ne paraissait pas tres choquante car elle coïncidait avec le developpement d outils anatomopathologiques, en particulier l immunomarquage par les cytokeratines CK7, qui permettait de distinguer ces tumeurs de ce que l on appelait autrefois les metastases d adenocarcinomes de primitifs inconnus, donnant ainsi l impression que cette tumeur etait plus frequente qu on ne le pensait. L annonce de cette augmentation d incidence a eu pour corollaire de stimuler une multitude de travaux, que ce soit l analyse de cohortes nationales, des etudes prospectives contr^olees testant des chimiotherapies ou tout recemment des etudes genomiques [1], ce qui a ete tres benefique car cette tumeur etait un peu le parent pauvre des tumeurs hepatiques. L element troublant cependant etait que dans d autres pays, dont la France, cette incidence semblait diminuer. Il s avere en fait que ces fluctuations d incidence ne sont probablement qu artificielles et refletent simplement la façon, variable d un pays a l autre, selon laquelle la classification OMS de ces tumeurs est interpretee et donc la façon selon laquelle ces tumeurs sont codees [2]. Il est vrai que la distinction n est pas toujours facile entre : i) les cancers hilaires, c est-a-dire les tumeurs qui naissent au niveau de la convergence biliaire du canal hepatique ou du canal hepatique gauche, qui par definition appartiennent aux voies biliaires extrahepatiques ; ii) les cancers juxtahilaires, qui definissent les tumeurs parenchymateuses hepatiques qui empietent sur ces canaux ; iii) les cholangiocarcinomes peripheriques ou intrahepatiques qui sont strictement intraparenchymateux et situes a distance de la convergence. Les fluctuations d incidence ne sont probablement qu artificielles mais leur annonce a stimule une multitude de travaux & Cette distinction entre cholangiocarcinomes hilaires, juxtahilaires et peripheriques est-elle importante en pratique? Oui car la question, dans la perspective d une exerese qui reste la seule chance de guerison, est de savoir s il faut faire une resection biliaire, une resection hepatique ou les deux. Il faut pour cela tenir compte des rapports intimes entre la convergence biliaire ou la vesicule et le parenchyme hepatique et, inversement, de la capacite de certaines tumeurs parenchymateuses a s etendre a la convergence biliaire c est-a-dire aux voies biliaires extrahepatiques. Pour citer cet article : Farges O. : ou en sommes-nous et ou allons-nous? Hepato Gastro 2013 ; 20 : doi : /hpg

2 Dossier thematique Pour les cancers de la voie biliaire principale etendue a la convergence biliaire, cette question a ete resolue il y a plus de 10 ans [3]. Il est anatomiquement et techniquement impossible d enlever un cancer de la convergence biliaire sans associer une hepatectomie a la resection de la voie biliaire principale. La convergence biliaire, m^eme si elle est consideree comme extrahepatique, est en fait engainee dans ce qu on appelle la plaque hilaire et donne naissance a de multiples petits canaux destines au segment 4 et au segment 1. Il ne s agit d ailleurs pas d une petite hepatectomie mais d une hepatectomie majeure, qui dans la majorite des cas enleve plus de la moitie du foie. Pour les cancers de la vesicule biliaire, il faut comprendre qu il n y a pas de peritoine entre la vesicule et le parenchyme hepatique au niveau du lit vesiculaire, si bien que des qu une tumeur est de stade T1b, c est-a-dire depasse la lamina propria et atteint la musculeuse, il existe un risque d invasion parenchymateuse qui est d environ 25 %. C est la raison pour laquelle une hepatectomie en bloc doit ^etre associee a la cholecystectomie pour les tumeurs de stade T superieur ou egal a T1b. Pour les cholangiocarcinomes intrahepatiques, les choses sont egalement assez claires en Asie mais le sont un peu moins en Occident. On y a longtemps considere que ces tumeurs se comportaient comme des tumeurs parenchymateuses et qu il suffisait de les enlever par une hepatectomie. En fait, certaines de ces tumeurs, parce qu elles sont situees a proximite de la convergence biliaire ou qu elles s etendent sur un mode infiltrant dans la gaine des pedicules qui la vascularisent, se comportent davantage comme des tumeurs biliaires que comme des tumeurs parenchymateuses. Un simple scanner sousestime considerablement cette extension et c est sur des cliches d IRM que cette analyse doit ^etre faite. Cette extension est inconstante, mais lorsqu elle existe et atteint la convergence ou s en approche, ces tumeurs doivent ^etre traitees comme des cancers du hile [4]. La question, pour le chirurgien, est de savoir s il doit faire une resection biliaire, une resection hepatique ou les deux l evolution spontanee d un cancer hilaire), la reponse differe en Asie, ou un drainage biliaire est recommande avec un grade B et est systematiquement realise, et en Occident, ou un drainage biliaire n est pas recommande, avec le m^eme grade B [5]. A vrai dire, et contrairement a la chirurgie pancreatique, aucune etude prospective contr^olee specifique aux hepatectomies n est disponible et celle qui est en cours en Chine n apportera probablement pas de reponse formelle. Pour comprendre cette apparente discordance, il faut revenir brievement sur les avantages et les inconvenients d un eventuel drainage biliaire preoperatoire. L avantage, theorique, est de reduire les consequences systemiques de l ictere, d ameliorer l etat nutritionnel et la permeabilite de la paroi qui n a lieu que si le drainage est interne/externe, c est-a-dire retablit un flux biliaire dans l intestin, et de permettre au foie de se regenerer plus rapidement apres hepatectomie. En effet, un foie qui n a pas de drainage biliaire est un foie qui s atrophie. Les inconvenients, reels, sont de provoquer systematiquement une contamination bacterienne et parfois fongique des voies biliaires, qui va majorer le risque de sepsis postoperatoire, de favoriser un essaimage tumoral peritoneal ou parietal en particulier si le drainage est realise par voie percutane et de compromettre la fiabilite des examens d imagerie du fait des artefacts que creent la presence du drain. Une etude recente concilie peut-^etre ces deux recommandations en suggerant que le drainage biliaire est benefique avant une hepatectomie droite et probablement deletere avant une hepatectomie gauche [6]. En tout cas, aucun drainage biliaire ne doit ^etre fait avant qu une imagerie complete par scanner et cholangio-irm ait ete realisee. Si un drainage est realise, il ne doit porter que sur le futur foie restant en evitant autant que possible l opacification, c est-a-dire la contamination bacterienne de l ensemble du foie. Aucun drainage biliaire ne doit ^etre fait avant qu une imagerie complete par scanner et cholangio-irm ait ete realisee & Pour ces tumeurs hilaires ou juxtahilaires, faut-il systematiquement drainer les voies biliaires en cas d ictere avant de realiser une hepatectomie? Si l on exclut les patients ayant une angiocholite resistant au traitement medical (cette situation est tres rare dans & Revenons aux cholangiocarcinomes intrahepatiques peripheriques. Leur evolution tumorale est-elle tres differente de celle des carcinomes hepatocellulaires? Oui, a tel point que depuis 2010, il existe une classification TNM qui leur est specifique alors que, jusque-la, la m^eme 216 -

3 Dossier thematique Entretien avec l expert classification etait appliquee indifferemment a toutes les tumeurs primitives du foie, c est-a-dire au CHC et au cholangiocarcinome peripherique. En fait, les caracteristiques anatomopathologiques qui influent sur le pronostic de ces deux tumeurs sont tres differentes. Pour le CHC par exemple, la taille de la tumeur est un element determinant du pronostic et l on distingue les tumeurs de moins de 2 cm, de 2 a 5 cm et de plus de 5 cm. Le CHC est en effet souvent borde par une capsule, qui commence a ^etre envahie ou a disparaître au fur et a mesure que la tumeur grossit. Pour le cholangiocarcinome au contraire, la taille n est pas prise en compte. Ceci peut paraître paradoxal mais il y a deux raisons a cela. La premiere est qu il est en pratique exceptionnel de decouvrir un cholangiocarcinome intrahepatique de petite taille et la plupart des tumeurs mesurent plus de 5 cm au moment de leur diagnostic. La seconde est que le cholangiocarcinome n est pas borde par une capsule et progresse dans le parenchyme et le long des espaces portes sur un mode infiltrant, en partie independamment de sa taille. La frequence de l extension ganglionnaire est egalement tres differente pour les deux tumeurs. Elle est exceptionnelle pour les CHC, estimee a moins de 5 % lorsqu il existe une hepatopathie sous-jacente ce qui est la regle alors que cette frequence est estimee a pres de 40 % pour les cholangiocarcinomes intrahepatiques. Cette nouvelle classification TNM souffre cependant encore de quelques ecueils. Le stade T2b par exemple definit les tumeurs multiples. Il existe cependant une tres grande difference entre la simple presence de nodules satellites situes a proximite de la tumeur principale, tres frequente, et la presence de nodules a distance qui temoignent en regle d une irresecabilite de la lesion. Le stade T4 definit quant a lui les tumeurs ayant une invasion periductale, c est-a-dire infiltrante, mais celle-ci n a pas encore de definition precise. Les caracteristiques anatomopathologiques de l hepatocarcinome et du cholangiocarcinome qui influent sur le pronostic sont tres differentes & Pourquoi ces cholangiocarcinomes intrahepatiques sont-ils souvent decouverts a un stade avance? La premiere raison est qu il n existe pas de politique de depistage car, contrairement au CHC qui se developpe en regle sur une cirrhose, les facteurs de risque du cholangiocarcinome sont tres mal connus. La cause la plus classique et la mieux etudiee est l infection des voies biliaires intrahepatiques par certaines distomatoses mais celles-ci ne sont rencontrees a l etat endemique qu en Asie. D autres causes sont classiques telles que la lithiase intrahepatique, la cholangite sclerosante primitive, le kyste du choledoque et les anomalies de jonction des canaux biliopancreatiques, mais ces causes classiques ne sont presentes que chez moins de 5 % des patients. Des etudes plus recentes ont etabli un lien entre les hepatopathies chroniques et en particulier l infection par le VHB et le VHC mais, la encore, celles-ci n expliquent au mieux que 15 % des cas. Un lien existe aussi avec le syndrome metabolique mais c est le propre de la plupart des cancers digestifs. La deuxieme raison est que les cholangiocarcinomes n ont longtemps pas de traduction clinique, a l exception des assez rares formes (environ 10 %) qui envahissent rapidement la convergence biliaire parce qu elles sont situees a sa proximite et se traduisent par un ictere. L apparition de sympt^omes, m^emes vagues, temoigne d ailleurs souvent d une tumeur localement evoluee, non ou peu resecable. La troisieme raison est qu il n existe pas de profil epidemiologique specifique puisque cette tumeur se developpe indifferemment chez l homme et chez la femme avec un pic de frequence aux environs de la soixantaine. Il faut donc s efforcer d evoquer le diagnostic devant la decouverte fortuite d une tumeur hepatique d allure fibreuse. Les causes classiques ne sont presentes que chez moins de 5 % des patients et les cholangiocarcinomes intrahepatiques n ont longtemps aucune traduction clinique. Il faut donc s efforcer d evoquer le diagnostic devant la decouverte fortuite d une tumeur hepatique d allure fibreuse & Sachant que ces tumeurs sont souvent evoluees au moment de leur diagnostic, mais que l exerese est le seul traitement a visee curative, quelle est la place de la chimiotherapie dans cette prise en charge chirurgicale? Avant 2010, il n y avait guere de choix. Les cancers biliaires etaient juges peu sensibles a la chimiotherapie et l attitude qui prevalait etait souvent de «pousser» les indications d exerese du fait de l absence d alternative

4 Dossier thematique En 2010 tout change car, pour la premiere fois, deux etudes prospectives contr^olees, l une anglaise et l autre japonaise, demontrent l efficacite de la chimiotherapie en situation palliative chez les patients ayant un cancer biliaire [7]. Point essentiel pour repondre a votre question, la mediane de survie chez les patients recevant un traitement par gemcitabine et cisplatine etait de 12 mois. Autrement dit, si un traitement chirurgical a visee curative ne permet pas d obtenir la mediane de survie de 12 mois atteinte par la chimiotherapie en situation palliative, il n est aujourd hui guere justifie. On peut considerer que c est le cas dans deux circonstances : lorsque la tumeur est N+ et lorsque l exerese est R1 ou que les marges sont de moins de 2 mm [8]. Dans ces deux circonstances au moins, il est donc necessaire de developper d autres approches et le plus logique est de se laisser guider par ce qui a ete fait pour le cancer du pancreas. La premiere est donc de tester l efficacite d une chimiotherapie adjuvante, ce qui est le plus logique car ces informations ne sont en principe obtenues qu apres analyse de la piece d exerese. Des essais sont en cours et il faut inciter les chirurgiens, les gastroenterologues et les oncologues a inclure ces patients dans des etudes contr^olees [9]. C est tres important car beaucoup de retard a ete pris pour ces tumeurs. La seconde est, par analogie avec ce qui a ete fait pour le cancer du pancreas, de mettre en place des etudes permettant de tester des protocoles neoadjuvants pour les tumeurs que l on jugerait localement avancees, ce que l on a appele les tumeurs borderline pour la resection. Il existe differentes pistes, en particulier la chimiotherapie classique, peut-^etre les therapies ciblees qui semblent plus actives sur les cholangiocarcinomes intra- qu extrahepatiques [10] ou la radioembolisation [11] dont certains resultats preliminaires sont tres prometteurs. Le plus logique pour la chimiotherapie est de se laisser guider par ce qui a ete fait pour le cancer du pancreas & Le cancer de la vesicule biliaire est le cancer biliaire le plus frequent. Quels progres ont ete realises dans sa prise en charge? Paradoxalement, pas beaucoup. L analyse de plusieurs bases de donnees medicales administratives a montre que, contrairement au CHC ou aux metastases hepatiques de cancer colorectal, la survie des patients operes pour un cancer vesiculaire ne s etait pas amelioree au fil du temps et etait globalement d environ 20 % a 5 ans. La premiere raison en est que la plupart des patients ayant un cancer de la vesicule biliaire n ont pas le traitement chirurgical qui leur est adapte. En effet, moins de 10 % des patients (et ce chiffre reste le m^eme depuis 20 ans) ont un geste plus extensif qu une simple cholecystectomie [12] alors que ce n est que pour les tumeurs T1s et T1a, c est- a-dire pour les tumeurs qui n atteignent pas la musculeuse, que ce traitement est suffisant. Dans tous les autres cas, une exerese emportant le lit vesiculaire, c est-a-dire une certaine epaisseur de parenchyme hepatique, est justifiee car elle apporte un benefice sur la survie. Quelle epaisseur? Personne ne sait vraiment mais au minimum 10 mm et idealement peut-^etre 30 mm en regard de la tumeur [13]. La deuxieme raison est que la plupart des patients n ont pas une evaluation TNM precise si bien qu il est tres difficile d apprecier de façon fiable leur survie ou le benefice d un eventuel traitement adjuvant. En pratique, en effet, seulement 5 % des patients ont au cours de leur intervention un curage ganglionnaire (alors que l AJCC preconise l analyse d au moins 3 ganglions). Tres souvent (et ceci est commun a tous les cancers biliaires), ces patients n ayant pas eu de curage sont reputes ^etre N0 alors qu ils devraient ^etre classes Nx. Or, beaucoup de ces patients ont en fait des metastases ganglionnaires meconnues car la survie des patients Nx est plus proche de celle des patients N+ que des patients reellement N0 [12]. La troisieme raison est que la description qui est faite de la tumeur, que ce soit macroscopiquement ou microscopiquement, est dans la plupart des cas tres incomplete. Il est de ce fait toujours impossible de savoir si une tumeur situee au niveau du collet plut^ot qu au niveau du fond vesiculaire, ou si une tumeur situee au niveau du versant peritoneal, plut^ot qu au niveau du versant hepatique de la vesicule, justifie d une prise en charge differente. Moins de 10 % des patients ont un geste plus extensif qu une simple cholecystectomie alors que ce n est que pour les tumeurs T1s et T1a, c est-a-dire pour les tumeurs qui n atteignent pas la musculeuse, que ce traitement est suffisant & Est-ce que la cœlioscopie a change quelque chose? Vous abordez en fait deux questions. La premiere est de savoir si l augmentation du nombre de cholecystectomies realisees depuis le developpement de la cœlioscopie (et qui est une augmentation d environ 218 -

5 Dossier thematique Entretien avec l expert 50 %) est associee a une reduction du nombre de cancers biliaires. La reponse est non [14] et ceci est un argument de plus pour ne pas realiser de cholecystecomies prophylactiques chez des patients asymptomatiques en dehors de 2 situations : 1) le polype adenomateux de plus de 10 mm, et 2) les anomalies de jonction des canaux biliopancreatiques. Contrairement a ce que l on pensait a une epoque, les vesicules porcelaines ou les macrocalculs de plus de 3 cm ne sont plus consideres comme des facteurs de risque de cancer vesiculaire averes. La seconde question est de savoir si un cancer de la vesicule biliaire peut ^etre opere par laparoscopie. La reponse est oui, sous reserve que le geste soit le m^eme que celui qui aurait ete realise par laparotomie. Il faut cependant garder en memoire le fait que la probabilite de faire une effraction de la paroi vesiculaire au cours d une cholecystectomie est d au moins 30 % et que si cette effraction a lieu en regard de la tumeur, il y a par definition ouverture tumorale et dissemination peritoneale. Nous avons aussi vu tout a l heure que du fait de l absence de peritoine entre la vesicule et le foie au niveau du lit vesiculaire, une simple cholecystectomie, par definition, entraîne une effraction du plan sous-sereux. L augmentation du nombre de cholecystectomies depuis le developpement de la cœlioscopie (+ 50 %) est-elle associee a une reduction du nombre de cancers biliaires? Non et ceci est un argument de plus pour ne pas realiser de cholecystectomies prophylactiques pour lithiase & Avez-vous un dernier message? Les cancers biliaires ont le lourd heritage d ^etre consideres comme des tumeurs de tres mauvais pronostic et l inconvenient de ne pas ^etre tres frequents. C est vrai mais ces tumeurs beneficient en m^eme temps aujourd hui des outils modernes de la recherche moleculaire, du progres des traitements medicaux, de la reduction du risque de la chirurgie. Developper des projets innovants et participer aux essais en cours sont des messages importants ; beaucoup de retard a ete pris mais il existe les moyens de le combler! Developper des projets innovants et participer aux essais en cours. Beaucoup de retard a ete pris mais il existe les moyens de le combler! Liens d inter^ets : L auteur declare n avoir aucun lien d inter^et en rapport avec cet article. & References 1. Andersen JB, Spee B, Blechacz BR, et al. Genomic and genetic characterization of cholangiocarcinoma identifies therapeutic targets for tyrosine kinase inhibitors. Gastroenterology 2012 ; 142 : Khan SA, Emadossadaty S, Ladep NG, et al. Rising trends in cholangiocarcinome: is the ICD classification system misleading us. J Hepatol 2012 ; 56 : Tsao JI, Nimura JY, Kamiya J, et al. Management of hilar cholangiocarcinome. Comparison of an American and a Japanese experience. Ann Surg 2000 ; 232 : Nagino M, Ebata T, Yokoyama Y, et al. Evolution of surgical treatment for perihilar cholangiocarcinoma: a single Center 34-year review of 574 consecutive resections. Ann Surg 2012(Epub ahead of print). 5. Khan SA, Davidson BR, Goldin RD, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma: an update. Gut 2012 ; 61 : Farges O, Regimbeau JM, Fuks D, et al. Multicentre European study of preoperative biliary drainage for hilar cholangiocarcinoma. Br J Surg 2013 ; 100 : Furuse J, Okusaka T, Bridgewater J, et al. Lessons for the comparison of two randomized clinical trials using gemcitabine and cisplatine for advanced biliary tract cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2011 ; 80 : Farges O, Fuks D, Boleslawski E, et al. Influence of surgical margins on outcome in patients with intrahepatic cholangiocarcinome: a multicenter study by the AFC-IHCC-2009 study group. Ann Surg 2011 ; 254 : Horgan Am, Amir E, Walter T, et al. Adjuvant therapy in the treatment of biliary tract cancer: a systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol 2012 ; 30 : Lee J, Park SH, Chang HM, et al. Gemcitabine and oxaliplatine with or without erlotinib in advanced biliary-tract cancer: a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study. Lancet Oncol 2012 ; 13 : Hoffmannn RT, Paprottka PM, Shon A, et al. Transarterial hepatic yttrium- 90 radioembolization in patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinome: factors associated with prolonged survival. Cardiovasc Intervent Radiol 2012 ; 35 : 105e Mayo SC, Shore AD, Nathan H, et al. National trends in the management and survival of surgically managed gallbladder adenocarcinoma over 15 years: a population-based analysis. J Gastrointest Surg 2010 ; 14 : Wakai T, Shirai Y, Sakata J, et al. Mode of hepatic spread from gallbladderr carcinoma: an immunohistochemical analysis of 42 hepatectomized specimens. Am J Surg Pathol 2010 ; 34 : Le MD, Henson D, Young H, et al. Isgallbladder cancer decreasinginview of increasing laparoscopic cholecystectomy? Ann Hepatol 2011 ; 10 :