Nouveaux traitements du diabète sucré de type 2 : incertitudes

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1 ECU UCL Congrès de Médecine Générale Nouveaux traitements du diabète sucré de type 2 : incertitudes E. Delgrange Médecin interniste endocrinologue UCL, Mont-Godinne Louvain en Woluwé 8 novembre 2008

2 Diabète sucré: un concept en évolution Entité clinique caractérisée par le passage de sucre dans les urines Hyperglycémie véhiculant un risque (microet/ou macro-) vasculaire

3 Définition du diabète (et des objectifs de traitement) Glycémie à jeun : WHO 140 mg/dl : ADA 126 mg/dl : 110 mg/dl? HbA1c - Objectif: <6.0 <6.5 <7.0 %? - Réel impact sur macroangiopathie? - Outil de diagnostic? Glycémie post- prandiale -FRCV indépendant -Précoce - OGGT?

4 Régulation de la glycémie Absorption intestinale Elimination urinaire Glycémie Utilisation -SNC - Muscle - Tissu adipeux Stockage (foie) Appétit Insuline Motilité Production hépatique Glucagon - + Axe entero- β insulaire - (GIP, GLP-1) α Ilots de Langerhans NID ID

5 Dans le diabète de type 2 Elimination urinaire Absorption intestinale Glycémie IR Utilisation -SNC - Muscle - Tissu adipeux Stockage (foie) Production hépatique Insuline Glucagon Axe entero- insulaire (GIP, GLP-1) - α + β Génétique Glucotoxicité Lipotoxicité Incrétines

6 Site d action des médicaments Elimination urinaire Acarbose Absorption intestinale Inhibiteurs SGLT2 Glycémie Metformine Production hépatique Glitazones Utilisation - Muscle - Tissu adipeux Stockage (foie) Insuline Orlistat GLP-1 Agonistes GLP-1 Inhibiteurs DPP-4 - α + β Ilots de Langerhans Sulfamidés Glinides

7 Médicaments de l axe entéro-insulaire: inhibiteurs de la DPP-IV Dipeptidyl-peptidase de type 4 = glycoprotéine exprimée à la surface de différentes cellules (c. endothéliales, entérocytes, lymphocytes-t où elle constitue un marqueur d activation appelé CD26) hydrolyse de petits peptides dont les incrétines, GIP (glucosedependent insulinotropic peptide) et GLP-1 (glucagon-likepeptide-1) ainsi, la ½ vie du GLP-1 est limitée à 1 ou 2 minutes Inhibiteurs de la DPP-IV = sitagliptine (Januvia 100 mg per os 1x/j remboursé en association avec la metformine) et vildagliptine entraînent un doublement des concentrations de GLP-1

8 Médicaments de l axe entéro-insulaire: agonistes du récepteur du GLP-1 Molécules résistant à l action de la DPP-IV Exénatide (Byetta) = version synthétique de l exendine-4, un peptide naturel isolé de la salive d un lézard administré à raison de 5 à 10 µg SC 2x/j remboursé en association avec metformine et un sulfamidé hypoglycémiant Liraglutide = analogue du GLP-1 (97% d homologie structurelle) administré en SC 1x/j

9 Propriétés des R/ de l axe entéro-insulaire Exénatide Sitagliptine Administration Injections SC Orale Concentration de GLP-1 Pharmacologique (> x 5) ~ Physiologique (x 2) HbA1C % % Poids 2 à 4 kg Stable Protection c.β Probable Incertaine Hypoglycémies Non Non Effets secondaires Nausées, diarrhées Pancréatites? Anticorps =? Infections?

10 Quand penser à un traitement par incrétinomimétiques plutôt que par insuline? Surtout après 2010 (les données de pharmacovigilance seront alors suffisantes pour l exenatide, utilisé aux USA depuis 2005) HbA1C < 1.5 % au-dessus de l objectif avec un relativement bon contrôle de la glycémie à jeun et essentiellement des pics postprandiaux Nécessité d éviter les hypoglycémies Difficultés à maîtriser le poids Patient nécessitant un traitement simple (pas de titration des doses et moment des injections par rapport aux repas non critique) Patient ne souhaitant pas réaliser d autocontrôle glycémique

11 Traitement du diabète de type 2 en 2008 Précoce (critères à revoir?) et global : tabac, HTA (IEC), hyperlipémie (Lipanthyl?), obésité (Xenical?) Toujours se baser sur la diététique (passeport), l activité physique et la metformine (à titrer très progressivement) Dépendre ensuite du degré d insulinorésistance (stable en cours d évolution), de la fonction résiduelle des cellules β (inversément corrélée à la durée de la maladie) et du taux d HbA1c Exemples : - diabète découvert voici 10 ans avec HbA1c > 10 % courbe 4 glycémie et choisir schéma insulinique - échec précoce monothérapie par metformine avec HBA1c < 8.5% répaglinide si poids normal pioglitazone si syndrome métabolique marqué et/ou nécessité d éviter les hypoglycémies (pour autant que fct cardiaque normale) N.B si insuline instaurée, arrêt des sécrétagogues de l insuline (et de la pioglitazone)

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