parine-facteur Plaquettaire 4 dans la thrombopénie induite chez le patient septique.

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1 Absence d anticorps d anti HéparineH parine-facteur Plaquettaire 4 dans la thrombopénie induite par l héparine l chez le patient septique. Docteur Cécile Chopard Anesthésiste CHI Eure-Seine Evreux 31 Mai 2007

2 Cas clinique n 1n Monsieur L., 79 ans, hospitalisé en réanimation médicale pour une septicémie à point de départ pulmonaire. 350 Plaquettes (G/l) CRP (mg) 200 GB (G/l) J-3 J0 J2 J3 J5 J10 J11 J12 J13 J14 J15 J16 J17 J18 J19 J20 J21 J22 Hémoculture positive PBDP positif Calciparine Orgaran Test TIH Agrégation plaquettaire : positive. Recherche d Ac anti PF4/hep : négative.

3 Cas clinique n 2n Madame H., 66 ans, hospitalisée en réanimation chirurgicale pour choc septique sur péritonite stercorale. 700 Plaquettes (G/l) CRP (mg) 400 GB (G/l) J-3 J0 J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 J9 J10 J11 J12 J13 J14 J17 J19 J22 J23 Liquide péritonéal positif Héparine Test TIH Agrégation plaquettaire : positive. Orgaran Recherche d Ac anti PF4/hep : négative.

4 Rappels Syndrome clinico-biologique d origine immunologique mettant en cause des anticorps dirigés contre un complexe formé d héparine et de Facteur Plaquettaire 4 (FP4) : Les Ac Hép-FP4. Ac Hép-FP4 absents dans 10 à 20 % des cas. Hypothèse : L absence d Ac Hép-FP4 est plus souvent associée à un contexte particulier, le sepsis.

5 Généralités - 1 A- La TIH 1- Définition Syndrome clinico-biologique caractérisé par : Une exposition à l héparine. Une thrombopénie (90% des cas), réversible à l arrêt de l héparine. Un évènement clinique thrombotique (ou hémorragique). Des tests de laboratoire spécifiques.

6 Généralités Physiopathologie a) Formation dans le plasma d un complexe composé de : Molécules d héparine. FP4 (contenu dans les granules α des plaquettes),en tétramères. b) Production d Ac (IgG le plus souvent) dirigés contre ces complexes. c) Adhésion des Ac liés aux complexes Hép-FP4 à la surface des plaquettes. d) Activation et agrégation plaquettaire.

7 Généralités - 3

8 Généralités Diagnostic 3-a) Diagnostic clinique Thrombose veineuse (ou artérielle) Lésions cutanées. Hémorragies. Réactions systémiques (fièvre, frisson, détresse respiratoire, hypertension, arrêt cardiaque). CIVD.

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10 Généralités b) Diagnostic biologique Thrombopénie (< 100 G/l ou > 50%). Tests fonctionnels : - Activation plaquettaire (test à la sérotonine marquée = SRA). - Agrégation plaquettaire (test d agrégation plaquettaire = TAP). Tests immunologiques : Recherche d Ac Hép-FP4.

11 Laboratory assays for HIT antibodies Warkentin, T. E. Chest 2005 ;127:35 S-45S

12 Généralités - 6 Test d agrégation plaquettaire Absorption lumineuse Absorption lumineuse ADP Contrôle positif Héparine NaCL Plasma patient + héparine Plasma patient + NaCl Temps Temps

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14 Généralités - 7 A- La TIH B- Le sepsis 1- Définition Association d un Syndrome de Réponse Systémique Inflammatoire (SRIS) et d une infection documentée. SRIS = Au moins 2 anomalies parmi : T >38 ou < 36. GB > 12G/l ou < 4G/l ou > 10% cellules immatures. FR > 20 ou PaCO2 < 32 mm Hg. FC > 90.

15 Généralités Physiopathologie Inflammation locale : Activation des macrophages et des mastocytes Libération de nombreux médiateurs chimiques (chémokines [IL8], cytokines). Plaquettes : Adhésion à l endothélium et activation plaquettaire Libération de sérotonine (vasodilatateur), thromboxane A2 (vasoconstricteur), FP4 (facteur chimiotactique), protéases et facteurs de coagulation. Inflammation générale : Stimulation des hépatocytes et production de «protéines de la phase aiguë de l inflammation» (CRP, orosomucoïde).

16 Généralités Thrombopénie au cours du sepsis Etiologies multiples: Diminution de la production médullaire (infection virale, syndrome hémophagocytaire, carence en B12). Destruction d origine immune (infection virale, allo et auto anticorps, médicaments). Consommation (CIVD, PTT, adhésion endothéliale).

17 Etude - 1 Étude rétrospective. Patients inclus : Tous ceux ayant présenté une TIH au CHU de Rouen entre Janvier 2001 et Avril Diagnostic TIH : Chute des plaquettes, TAP positif.

18 Etude -2 Critères de sepsis : Température, numération leucocytaire, CRP, microbiologie, antibiothérapie mise en route. Critères de TIH : Héparine (type et dose), numération plaquettaire, événement thrombo-embolique, recherche d Ac Hép-FP4.

19 Groupe «septiques» : Au moins 2 critères parmi : - T > 38 ou < GB > 12G/l ou < 4G/l - CRP > 10U Et - Mise en évidence d un germe. Etude Mise en route d un traitement antibiotique. Groupe «non septiques» : - Tous les autres.

20 Résultats patients inclus : 12 «septiques» et 12 «non septiques» Septiques (n=12) Non septiques (n=12) P Age (années) Moyenne (NS) Erreur standard (extrêmes) 4.1 (28-79) 1.6 (68-83) Durée de séjour (jours) Moyenne (NS) Erreur standard (extrêmes) 19.5 (13-265) 9.5 (8-100) Sexe ratio H/F 7/5 1/ (NS) Ventilation > 48h * CEC (NS) Décès (NS)

21 Résultats - 2 Septiques (n=12) Non septiques (n=12) P Ac Hép-PF * Délais début Hép/thrombopénie (jours) Moyenne (NS) Erreur standard (extrêmes) 10.7 (1-134) 4.1 (2-55) Délais arrêt Hép/ascension plaquettes (jours) Nadir plaquettes (G/l) Moyenne Erreur standard (extrêmes) Moyenne Erreur standard (extrêmes) n=10 n= (1-15) (15-47) (1-7) (30-61) 0.24 (NS) 0.001*

22 Résultats - 3 Données non exploitables : -IGS II -Délais entre le début du ttt par héparine et survenue TIH -Délais de ré-ascencion plaquettaire après arrêt de l héparine - Survenue d un événement thrombo-embolique

23 Hypothèses Physiopathologie de la TIH différente au cours du sepsis. Ne serait pas induite par les Ac habituellement impliqués. Ac impliqués ont une autre cible que les complexes Hép-FP4 (IL8 ou NAP 2, de structure proche de celle du FP4). Aucun Ac impliqué (récepteurs aux chémokines sur les plaquettes). Nadir plus bas chez les «septiques» : Conjonction de plusieurs causes de thrombopénie ou physiopathologie différente?

24 Perspectives Recherche d Ac anti IL8. Étude prospective : Caractéristiques cliniques de la TIH au cours du sepsis, contrôles des tests d agrégation après la phase septique (négatifs?). Absence de contre-indication à l héparine chez ces patients hors contexte septique?

25 Conclusion TIH au cours du sepsis: Absence d Ac Hép-FP4. Conséquence diagnostique : Pas d intérêt à pratiquer les tests immunologiques pour faire le diagnostic (faux négatifs). Conséquence thérapeutique : Traitement ultérieur par l héparine possible hors contexte septique? Physiopathologie reste à explorer.