Complexité des mécanismes physiopathologiques dans les maladies génétiques. Mécanismes physiopathologiques dans la dystrophie myotonique de Steinert
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- Pierre Léger
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1 Complexité des mécanismes physiopathologiques dans les maladies génétiques Mécanismes physiopathologiques dans la dystrophie myotonique de Steinert Isabelle Marty, PhD Responsable équipe Muscle et Pathologies Grenoble Institut des Neurosciences grenoble.fr
2 Etude génétique de DM1 Maladie génétique : transmission familiale La mutation identifiée en 1992, mais les mécanismes sous-jacents sont restés longtemps obscurs. Cause de DM1 : expansion de triplets (CTG)n dans l extrémité 3 non codante (3 - UTR) du gène DMPK (dystrophia myotonica-protein kinase) sur le chr 19 Personnes non atteintes : moins de 38 répétitions. Sévérité de la pathologie et âge de début de la maladie : directement corrélé avec le nombre de répétitions. Forme congénitale sévère : plus de 1500 répétitions, associée à un retard mental et troubles moteurs L expansion de triplet est très instable, et augmente au fil des générations : phénomène d anticipation, les générations les plus jeunes sont plus atteintes que les plus âgées.
3 La structure d un gène Les exons constituent une petite partie d un gène, et ne sont pas les seules régions importantes
4 Comment une mutation dans la région 3 UTR peut elle aboutir à une pathologie dominante? Insertion de triplet En 1992, à la découverte de la cause de la mutation, il était difficile de comprendre comment on pouvait ainsi créer une pathologie dominante : - Un allèle normal et donc une protéine normale est produite - Il fallait donc penser que l allèle muté avait un effet dominant-négatif (càd qu il avait un effet délétère qui bloquait également l allèle normal)
5 Les hypothèses envisagées Insertion de triplet 1) Perte de DMPK 2) Altération de l expression des gènes voisins 3) Effet pathogène des expansions de CUG dans l ARN (rétention dans le noyau)
6 Ces différentes hypothèses ont été testées 1-Perte de DMPK : développement de modèle animal Reddy et al., Nature Genet. 13, 325 (1996). Souris KO DMPK Myopathie modérée et défauts cardiaques Symptomes principaux : faiblesse musculaire, défaut de relaxation musculaire (myotonie), cataracte, arythmie, retard mental, atrophie testiculaire, résistance à l insuline
7 Ces différentes hypothèses ont été testées 2- Altération des gènes voisins : développement de modèles animaux Klesert et al., Nature Genet. 25, 105 (2000). Un gène en aval de DMPK a été identifié, le gène Six5. Son niveau d expression serait réduit en présence d expansion de triplet Souris KO Six5 Défaut oculaire Symptomes principaux : faiblesse musculaire, défaut de relaxation musculaire (myotonie), cataracte, arythmie, retard mental, atrophie testiculaire, résistance à l insuline
8 Ces différentes hypothèses ont été testées 3- Effet pathogène des expansions de triplet Modèle souris avec 250 CUG dans 3 UTR de HSA Mankodi et al, Science 289, 1769 (2000) Expression de l expansion de triplets en dehors de son contexte génomique Expression muscle spécifique Myotonie, myopathie (noyaux centraux, disproportion fibres, Symptomes principaux : faiblesse musculaire, défaut de relaxation musculaire (myotonie), cataracte, arythmie, retard mental, atrophie testiculaire, résistance à l insuline
9 Chacun des trois mécanismes joue un rôle dans la maladie : aucun n explique à lui seul l ensemble des défauts observés L identification des mécanismes est cruciale pour le développement de thérapies
10 Identification d un second locus : DM2 Phénotype similaire, mais cette fois expansion de nucléotides CCTG dans l intron 1 de la zinc finger protein 9 (ZNF9), sur Ch 3q21 (à nouveau dans une région non codante) Insertion de quadruplet La fonction normale de ZNF9 n a aucune relation avec les protéines codées par l ADN de la région de DMPK Les gènes environnants ZNF9 n ont pas de relation avec ceux environnant DMPK C est bien par un effet de toxicité des ARN que la pathologie se développe
11 Mécanisme normal L ARNm est synthétisé dans le noyau Il est exporté dans le cytoplasme
12 Mécanisme normal Mécanisme physiopathologique 1-L ARN de DMPK forme des structures en épingle à cheveux 2- Ces structures sont retenues dans le noyau 3- Elles piègent des facteurs d épissage tels que MBLN1 dans le noyau 4- Les répétitions de CUG provoque une augmentation de l expression de CUGBP1 (CUG Binding protein 1) 5- Les modifications de MBLN1 et CUGBP1 altèrent l épissage de nombreux gènes ce qui est à l origine des multiples défauts observés
13
14 Des approches thérapeutiques ont ciblé chacune de ces anomalies Dégradation des agrégats contenant les ARNm de DMPK (ou ZF9) par - Des oligonucleotides antisens de 8-50nt - Des sirna de 21-23nt Bonne efficacité, dégradation plus importante des ARNm mutés que normaux, mais pb d accessibilité aux tissus ciblés
15 Effet d antisens sur DMPK muté Francois et al, Nat Struct Mol Biol, (2011)18, 85
16 Effet d antisens sur l épissage d autres gènes Francois et al, Nat Struct Mol Biol, (2011)18, 85
17 Des approches thérapeutiques ont ciblé chacune de ces anomalies Neutralisation des interactions entre les hairpins CUG et MBLN1 par - Des oligonucléotides antisens ciblant les CUG : blocage de l interaction avec MBLN1, export des messagers porteurs de la mutation, augmentation de la qté de MBLN1 et restauration de l épissage de nombreux gènes - Des molécules qui se lient sur les hairpins et entre en compétition avec MBLN1 Bonne efficacité mais pb d accessibilité et de toxicité
18 Des approches thérapeutiques ont ciblé chacune de ces anomalies Restauration de niveaux d expression normaux pour les protéines impliquées dans l épissage : - Surexpression de MBLN1 par vecteurs viraux - Blocage de la surexpression de CUGBP1 ça marche mais même problème de ciblage des tissus et effets secondaires non testés (surexpression de facteurs d épissage =??)
19 Des approches thérapeutiques ont ciblé chacune de ces anomalies Restauration du splicing altéré des gènes cibles, par oligonucleotides antisens - Par exemple, exclusion de l exon7a du canal chlore CNCL1, impliqué dans la propagation du potentiel d action musculaire et dont l anomalie est responsable de la myotonie Bonne efficacité mais pb d accessibilité et pb du nombre de gènes à corriger
20 Les approches thérapeutiques nécessitent une bonne connaissance de la mutation et des mécanismes physiopathologiques Autre exemple étudié dans notre équipe : Etude conjointe GIN-IBP
21 La contraction des cellules musculaires dépend du niveau de calcium intracellulaire Mécanisme de couplage excitation-contraction
22 Le couplage excitation contraction et les relâchements de calcium sont réalisés par un complexe protéique centré autour d un canal calcique du reticulum : le récepteur de la ryanodine
23 Des mutations dans le gène RyR1 codant pour le récepteur de la ryanodine sont à l origine de myopathies, les myopathies à cores La plupart de ces mutations sont des stop ou des changements d acide aminé
24 Mais on trouve aussi des mutations différentes, qui n entrainent pas de changement d acide aminé Etude d un patient très sévèrement atteint dès la naissance (hypotonie néonatale majeure + assistance respiratoire depuis la naissance, marche jamais acquise) c t Comment cette petite modification au plus profond d un intron pourraitelle être à l origine d une pathologie si sévère?
25 Quelle conséquence pour cette mutation? mutation C>T dans l intron 101 du gène RyR1 (mutation c ) crée un site accepteur d épissage gt active un site cryptic donneur d épissage ag en amont crée un nouvel exon 101 bis ARNm normal Intron 101 ag Exon 101 gt actctag séquence 99bpgcagg ag Exon 102 gt t Gene bis 102 ARNm anormal Inclusion de 99 bp RT-PCR sur biopsie musculaire
26 Hypothèse et stratégie thérapeutique Intron 101 t t ag Ex 101 gt actctag 101 bis gcagg ag Ex 102 gt ag Ex 101 gt actctag 101 bis gcagg ag Ex 102 gt bis Lumen RS Lumen RS Protéine RyR1 avec 33 acides aminés additionnels
27 Réalisation technique Production de culture primaire de muscle à partir d une biopsie fétale fœtus atteint III-2 : MF fœtus controle : CF Après mise en différenciation et formation de myotubes Expression de RyR1 CF MF bis RT-PCR des exons Sur cellules foetales (controle CF, et mutantes MF)
28 Design et screening d oligonucleotides antisens A C D F G SA ESE1 ESE2 ESE3 ESE4 SD B E Screening par transfection des cellules MF suivie de RT-PCR L utilisation combinée des AONs D+E est la plus efficace pour induire le saut de l exon 101bis
29 Développement d un lentivirus U7-AON Sequence D and E => U7snRNA D + E U7 : ciblage de la molécule au spliceosome Lentivirus : insertion dans les cellules primaires lentivirus
30 Restauration de la protéine CF MF MF + U7-Ctrl MF + U7-D+E
31 Restauration de la fonction : relâchement de calcium 4-CmC induced calcium release Stimulation directe de RyR1 induit des relâchements de calcium normaux
32 Restauration de la fonction : relâchement de calcium Depolarisation (KCl) induced calcium release La dépolarisation de la membrane induit des relâchements de calcium normaux La fonction de RyR1 est restaurée Rendu et al, 2013, Hum Gene Therapy
33 La thérapie génique peut devenir une réalité pour corriger des maladies génétiques mais il faut au préalable avoir bien compris les mécanismes physiopathologiques
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