L asthme sévère. Phénoendotypage Nouveaux traitements Aspect économique. Hélène Simonis service de Pneumologie

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1 L asthme sévère Phénoendotypage Nouveaux traitements Aspect économique Hélène Simonis service de Pneumologie

2 Définition L asthme - désordre inflammatoire chronique des voies aériennes - présentation cliniques varie d un sujet à l autre tant chez l adulte que chez l enfant (phénotypes variables) - de nombreuses cellules et éléments cellulaires jouent un rôle

3 Définition - L inflammation chronique mène à une hypersensibilité des voies aériennes avec des épisodes récurrents de respiration sifflante,toux, sensation de dyspnée, surtout la nuit et au petit matin - Bronchoconstriction variable, réversible - On parle aussi de remodeling bronchique

4 Définition - L inflammation n est cependant que rarement spécifiée en pratique et le type d inflammation est rarement confirmée. - Le terme asthme (comme arthrite) est assimilé à la définition d un groupe de caractéristiques cliniques et physiologiques diverses - Conduisant à des sous groupes phénotypes multiples dont feraient partie les asthmes sévères plutôt qu à une seule maladie

5 L asthme ne doit plus être appréhendé comme une maladie mais comme un complexe de multiples syndromes qui s associent de façon variée. L asthme à début précoce a une composante familiale et allergique plus fréquente, et est souvent associé à un risque de persistance durant l enfance, mais aussi à l âge adulte. L asthme viro-induit (du nourrisson et de l enfant d âge préscolaire) est de bon pronostic à long terme. les formes sévères d infections virales nécessitant une hospitalisation ont un risque d évolution vers un asthme persistant à l adolescence. L asthme sévère de l enfant est souvent associé à des crises aiguës sévères, au sexe masculin, à l atopie allant de pair avec une corticosensibilité. à l adolescence, le phénotype d asthme sévère rejoint celui de l adulte, avec une prédominance du sexe féminin, l absence de phénotype atopique, des antécédents de pneumonie. L asthme est une maladie multiforme dont le phénotype peut varier au long de la vie de l enfant. Réévaluer régulièrement le phénotype de l asthme chez un enfant permet d adapter au mieux la prise en charge au long cours.

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7 Définition L asthme sévère quand il est confirmé et que les comorbidités ont été prise en charge requiert un traitement maximal de cortico inhalés et LABA et/ou des cortico oraux. il présente malgré cela un mauvais contrôle et/ou des exacerbations sévères fréquentes et/ou un trouble ventilatoire obstructif et/ou des recours à la cortico générale.

8 Qu est ce un asthme sévère? Traitement association CSI(>800mcg/j eq BUD) + LABA ou ALT Quotidien symptomatique Persistance d un syndrome obstructif (VEMS <80% ou Z score post BD < -1,96 >ou = 3/ sem depuis au moins 3 mois Exacerbation dans l année précédente >= 1 admission en USI >= a2 hospitalisation pour AAG >= 2 cures de corticoides per os

9 Définition 90% des asthmes sont contrôlés «ou contrôlables» par des traitements conventionnels (CI +/- LABA) 10% sont mal contrôlés malgré ces traitements - asthme difficile,réfractaire - asthme cortico- résistant.. La sévérité s évalue dans le temps +++ avec une période d observation de 6 à 12 mois

10 Critères d asthme sévère ATS Critères majeurs (> = 1) 1. Traitements continu ou1/2 continu CO 2. Traitement par fortes doses CI Critères mineurs (>+2) 1. nécessité traitement additionnel quotidien(laba,ilt ) 2. Prise quotidienne nécessaire de B2 courte 3. Obstruction persistante (VEMS <80 %,DEP variable 30%) 4. 1 ou + recours /an aux urgences 5. Au moins 3 cures de CO/an 6. Aggravation rapide si diminution des CO ou CI 7. ATCD AAG,pronostic vital en jeu

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13 S agit il d un asthme Chez l enfant : Malformations innées ou acquises des voies aériennes Déficiences immunitaires Dyskinésie ciliaire primitive (plus rare actuellement) Chez l enfant et l adulte: Mucoviscidose Bronchectasies. Inhalation de CE Trachéomalacie Aspiration récidivante (RGO,trouble déglutition) Bronchiolite oblitérante (séquelle de virose) Tumeurs voies aériennes moyennes,médiastin Dysfonctionnement des CV Sténoses trachéales Cardiopathie congénitale (shunt G-D, cardiomégalie) Chez l adulte BPCO Insuffisance cardiaque congestive Aspergillose bronchopulmonaire allergique Syndromes éosinophiles pulmonaires(ex Churg-Strauss)

14 Co morbidités Observance Environnement ORL (sinusite,dcv) RGO Allergie Obésité Tabac

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17 Est ce un asthme difficile? Eliminer les faux asthmes Anamnèse EFR, BD, Rx, TDM, Endoscopie Optimiser le traitement Education,Observance,Environne ment?inhalation Asthme difficile Comorbidités et facteurs aggravants ORL, DCV, RGO,Obésité, Allergies, Tabac positif Sevrage,CSI,B2 Asthme réellement difficile Test aux corticoïdes négatif Evaluation milieu spécialisé Inflammation,remodelage Traitement alternatif Thérapeutiques d avenir

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23 Après les phénotypes voilà les endotypes Phénotypes: caractéristiques non reliées directement aux processus de la maladie :physiologiques,paramètres inflammatoires,facteurs déclenchants permettent l analyse en «cluster» (Haldar Moore AJRCCM) Endo(phéno)types : mécanismes biologiques, moléculaires spécifiques dont découlent les phénotypes. Permettent le développement de traitements spécifiques,ciblés (périostine) 2011 (lotvall jaci)

24 Epigènètique : (walddington1939) qualifie dialogue entre gènes et environnement Modifications héritables des fonctions des gènes sans altérations de la séquence de DNA

25 GENETIQUE ENVIRONNEMENT EPIGENETIQUE PHENOTYPE

26 Facteurs influençant le développement et l expresion de l asthme Figure 1-2. Factors Influencing the Development andexpressionof Asthma HOST FACTORS Genetic, e.g., Genes pre-disposing to atopy Genes pre-disposing to airway hyperresponsiveness Obesity Sex ENVIRONMENTAL FACTORS Allergens Indoor: Domestic mites, furred animals (dogs, cats, mice), cockroach allergen, fungi, molds, yeasts Outdoor: Pollens, fungi, molds, yeasts Infections (predominantly viral) Occupational sensitiizers Tobacco smoke Passive smoking Active smoking Outdoor/Indoor Air pollution Diet

27 L asthme une seule maladie? - Phe notypes clinico- physiologiques Définis par la sévérité Exacerbateurs fréquents TVO persistant Age de survenue résistance au traitement (sévère,difficile) - Phénotypes inflammatoires Eosinophilie Neutrophilie Selon les facteurs déclenchants Pauci- cellulaire Allergique/non allergique Aspirine et AINS Asthme(s) professionnel Asthme menstruel Exercice (sport de haut niveau)

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31 L asthme une seule maladie Endotypes Atopique/ allergique Hyperéosi nophile ABPA Autre Fréquence ++ (75%) + (10%) Rare (<5%) +(10-20%) Début Pathologie Co-morbidités Précoce <30 ans Agression épithéliales (Ag - virus) Sensibilité IgE Rhinite(50%) Dermatite (40%) tardif? Patho Th2 mais sans sensibilisation Sinusite/polypes Hypersensibilité ASA Eosinophiles (500 si CSI) IgE (ku/ml) tardif? Colonisation fungique >IgE-G (sinusite) Neuroendocrine neutrophile Obésité,Mnp Tabagisme >1000,2000 < 500 > 100 variables > 1000 variabes

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33 A. ASTHME EXTRINSÈQUE TYPES D ASTHME Atopique prouvé 70 % des cas ; 60 % asthmes sévères B. ASTHME INTRINSÈQUE (30 % des cas) 1) Asthme éosinophilique tardif Non atopique 10 % des cas ; 20 % asthmes sévères 2) Asthme neutrophilique ± 10 % des cas 3) Asthme paucigranulocytopénique > 10 % des cas Non classés : A. d effort, A. & traitement bêtabloqueur, A. & toxines mycotiques ou bactériennes, A. & postinfection aiguë, mycoplasme, virus, A. & psychologique.

34 A. ASTHME EXTRINSÈQUE Début jeunesse ± rhinite Eosinophiles sputum induit Eosinophiles sang (> ou = 3 % ; > ou = à 250/mm³) NO expiré IgE, RAST +, TC + Traitement : corticosensible 1) Graduation GINA 2) Eviction allergène ± désensibilisation 3) Si + sévère : Anticorps anti-ige Omalizum Anticorps anti-il5 (IL13)

35 B. 1 ) ASTHME ÉOSINOPHILIQUE TARDIF Début + tardif + sinusite chronique ± polypose Eosinophiles sang et sputum induit NO expiré IgE ~, RAST Θ Apparentés : Syndrome d intolérance à l aspirine APBA (Aspergillus) Angéite Churg et Strauss corticosensible Traitement : 1) Graduation GIN 2) Souvent corticoïdes oraux (courtes cures à hautes doses?)

36 B. 2) ASTHME NEUTROPHILIQUE Eosinophiles : ni sang, ni sputum induit neutrophiles sputum induit RAST Θ IgE Θ (sauf localement? AG mycotiques? bactériens?) non corticosensible Traitement : Arrêt tabac β-2-mimétiques ± atropinique macrolides?

37 B. 3) ASTHME PAUCIGRANULOCYTOPÉNIQUE Sputum induit SP Liés obésité problèmes endocriniens RGO? SAS? Traitement : non corticosensible régime traitement RGO?, SAS? macrolides?

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39 Traitement de l asthme (sévère) Selon le niveau de contrôle de l asthme - step up et step down En intégrant les connaissances actuelles - comorbidité -diagnostiques différentiels - phénotypes - endotypes - nouvelles thérapies - nouvelles stratégies (recherche)

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41 Contrôle: critères et score Gina 2009 Contrôlé (Tous les critères présents) Partiellement contrôlé (Au moins 1 critère présent une même semaine) Non contrôlé Symptômes Aucun (<= 2/sem) >2/sem Limitation des activités Symptômes ou réveils nocturnes Recours à un traitement des symptômes Aucune Au moins 1 Présence d au moins Aucuns Au moins 1 3 des critères présent dans l asthme Aucun (<= 2/sem) > 2/sem partiellement contrôlé sur une semaine EFR (DEP ou VEMS) Normale < 80% de la valeur prédite ou mesurée Exacerbation Aucune >= 1/an 1/semaine

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43 Outils à notre disposition Anamnèse: atcds, dermatite atopique (filagrine), Atopie : prick, Rast, microarrayed Biologie : éosinophilie,ige (G) LBA / Biopsies bronchiques Nouveau biomarqueurs : - NO exhalé - Eosinophiles dans le sputum - Périostine -( condensats exhalés et composés volatils, cystéine leukotriène urinaire,ds expectos,pg )????

44 Quels outils? Faisabilité en pratique Sensibilité Spécificité reproductibilité Expecto induite Non bonne bonne oui NO exhalé oui +ou- 88% +ou- 79% oui Périostine Non (labo spécialisés) Induite par Il13 (Th2) oui à évaluer Aussi cancer, caries...?? LBA /Biopsie non Bonne bonne oui condensats + ou -? Technique,mar queurs(pg, LCT,rad O2..??) + ou - Filaggrine :son gène, protéine clé de l enveloppe cornée, est muté chez 20-50% des patients atteints de DA. La prévalence de l asthme en association avec la DA est augmentée, ce qui soulève la question du rôle de la barrière cutanée défectueuse dans la marche atopique. Syndrome dermorespiratoire sévérité +++? non

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46 Traitement de l asthme implication du (phéno,endo)typage ATOPIQUE HYPEREOSINOPHILE ABPA Autre Asthmes éosinophiliques Léger Modéré Sévère Réfractaire First line CSI low dose CSI med-high dose +LABA CSI high dose +LABA Second line LTRA LTRA (théophylline) LTRA(théophylline) Spécific line Si allergie domine Eviction Immunothérapie allergénique allergénique Allergique: anti-ige Eosino>400: anti-il5 Périostine :anti-il13 :Not approved

47 Traitement de l asthme implication du(phéno,endo)typage Asthmes non éosinophiliques Léger Modéré (à sévère) Sévère Réfractaire First line CSI low dose CSI med-high dose+ LABA CSI high dose + LABA Second line LTRA LTRA(théophylline) LTRA(théophylline) Spécifique line Arrêt des irritants Traitement du Perte de (substitution : not approved (tabac) RGO poids hormonale) Macrolides? Colchicine? Thermoplastie Antagoniste CXCR2?

48 Recommandations ATS/ERS Churg ERJ 2014

49 Conclusion traitement Prise en charge globale (facteurs associés) Peu de preuve sur les traitements (hors AMNs) - CSI forte dose reste la règle en association (LABA..) - corticothérapie orale quand nécessaire - éducation thérapeutique, ACQ, plan d action - surveillence des effets secondaires Vers une médecine personnalisée (phéno(endo)type) - anti IgE,. Recommandation ERS/ATS pas d immunosuppresseurs(methotrexate) - pas de macrolides : incertitude sur devenir du microbiote - penser aux IgE qui doivent etre efficace dans les 4 mois

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52 Seul AMM Omalizumab (Xolair) Xolair a été étudié chez plus de patients âgés de 12 ans ou plus souffrant d asthme allergique dans le cadre de cinq études principales, dont une étude portant sur 482 patients souffrant d asthme allergique sévère non contrôlé par les traitements conventionnels. Il a également été étudié chez 627 enfants âgés de six à 12 ans. Dans l ensemble des études, Xolair a été comparé à un placebo (principale INNOVATE) - 20 % diminution corticothérapie ; 10% arrêt des corticos inhalés et oraux - diminution des exacerbations dans 40% des cas - diminution de 60-80% des hospitalisation et urgences - tolérance Xolair : Troubles respiratoire et infection plutôt par manque d efficacité AEG,fatigue post injection, arthralgie,céphalée, nausée,prurit Prise de poids? (pas clair) Risque d incidence de cancer (PUB MED) courbe survenue idem que population sans xolair Xolair diminuerait chez non atopique la réponse aux C dendritiques???? Conclusion: vie réelle, confirme avec amplitude variable efficacité sur contrôle,exacerbation,corticothérapie et hospitalisation. Cible :Th2,éosine. Pas d effet rebond à l arrêt.décision arrêt après 5 ans en publication

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54 Thermoplastie

55 Le rationnel 8 patients opérés Thermoplastie 1-3 semaines avant dans la zone à opérer. Réduction de 50% de la masse de muscle lisse

56 En résumé Alternative thérapeutique intéressante dans les asthmes sévères Effets secondaires à ne pas négliger Maitrise de la technique indispensable (spéc) Nombreuses questions : -nécessité de répéter les procédures? Quels sites? -pour quels patients? TVO fixé? Exacerbateurs fréquents? avec hypertrophie du muscle lisse - mécanismes d actions?inflammations? Action sur les nerfs?

57 Bénéfice à 5 ans

58 Désensibilisation spécifique dans Contrôle non obtenu asthme sévère?? Risque DS par voie sublinguale??: CI à priori Utilisation omalizumab pour DS? (larenas-linnemannn JACI 2014) - cas cliniques et études par voie SC: des effets systèmiques - cout! - par voie sublinguale : pas de CI à commencer après efficacité?

59 Début précoce atopie PNE

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61 Stirling- chung : Aspect économique quelques chiffres 20% asthme sévère responsable de 80% des dépenses de santé pour cette affection Godard et al: relation étroite entre couts et sévérité de l affection 1 an /318 asthmatiques /degrés divers évaluation sévérité, cout direct indirect, ACQ r=0,614 p< 0,0001 entre cout direct et 3 qualité de vie ( mobilité,douleur, énergie) Antonicelli et al : le cout moyen de l asthme persistant sévère 3 asthme persistant modéré 3 asthme persistant léger (500p/18-55ans/couts direct (med ; hospi.. ) indirect (absentéisme ) épisodique: 720 persistant: léger 1046 /modéré 1535 /sévère 3328

62 Quelques chiffres ESPS 2006 : prévalence asthme 6,7 %( 6 ans et +) 3,8 millions de personnes en France métropoliteine (cohérent GINA 2004) sur le plan des traitements, en 2007, 10,1 % de la population française âgée de cinq à 44ans ont consommé au moins une fois dans l année un médicament à visée antiasthmatique, ce qui, pour l ensemble des régimes d assurance maladie, représente un effectif d environ 3,3 millions de personnes crises d asthme survenues en France en 2007 et plus de séjours hospitaliers pour asthme ds données obstétriques

63 Quelques chiffres Etude lilloise 169 patients - asthme aigu grave dans quatre établissements de la région lilloise. Evaluation des coûts médicaux directs ambulatoires et hospitaliers au cours des 12 mois précédant cette hospitalisation (y compris cette dernière) - deux groupes de patients selon la qualité de leur prise en charge sur le long terme et immédiatement avant la crise ayant provoqué l hospitalisation. - les patients mal pris en charge ont une consommation de soins annuelle ambulatoire et hospitalière paradoxalement très inférieure à celle de patients suivis selon les recommandations (3505 par an versus 5988 par an). Ce groupe a été qualifié de réfractaire - les patients, dont la prise en charge est particulièrement coûteuse, se distinguent surtout par un âge plus élevé et l ancienneté de leur asthme.

64 Aspects économiques Espérance de vie Maladie chronique Dépenses de santé Dépenses plus importantes significativement dès 60 ans (INSERM) Crise économique

65 Aspect économique Espérance de vie Prévoir le bien vieillir Prévoir et prévenir les maladies chroniques Se concentrer sur la cause,plus sur la maladie Avenir plus souriant

66 Aspect économique Intérêt de mieux comprendre la pathologie (phénoendo), GENETIQUE pour ciblé les traitements (pour étude de 3 million génome): 2010=3000$/2014= 500$ 2020 sera réalisé du «bout des doigts» cout infime Sans biopsie,cela va à toute vitesse. Intérêts économiques d intégrer le concept de la «médecine des 4 P» Prédictive Préventive Personnalisée Participative

67 Conclusion Besoin d améliorer nos connaissances des (pheno-endo)types pour médecine plus personnalisée Traitement d avenir couteux mais nécessaire pour contrôle ACQ L analyse du génome va de +en+vite,est de en couteuse, vu l espérance de vie ces traitements ciblés amélioreront le profil économique des soins de santé RECHERCHE ++

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