Place de la chimiothérapie adjuvante dans le cancer du côlon chez les patients

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1 Mini-revue Place de la chimiothérapie adjuvante dans le cancer du côlon chez les patients âgés? doi: /hpg Role of adjuvant chemotherapy for colorectal cancer in the elderly? Marion Dhooge, Romain Coriat, Elise Pommaret, Sarah Leblanc, Catherine Brezault, Stanislas Chaussade CHU Cochin-Port-Royal, Service de gastroenterologie, 27, rue du Faubourg- Saint-Jacques, Paris, France <romain.coriat@cch.aphp.fr> HEPATO GASTRO et Oncologie digestive y Tires a part : R. Coriat Resume Le cancer colorectal (CCR) represente un vrai enjeu de sante publique. Son incidence elevee associee au vieillissement de la population rend de plus en plus frequent le diagnostic de CCR chez les patients de plus de 74 ans. Il n est donc plus rare d avoir a discuter en reunion de concertation pluridisciplinaire de l inter^et d une chimiotherapie adjuvante chez un patient de plus de 74 ans. Si le traitement de reference du CCR opere est le schema FOLFOX 4 depuis l etude MOSAIC en 2004, le benefice d une intensification de la chimiotherapie par de l oxaliplatine dans les CCR operes apres 74 ans est discute. Par ailleurs, l incidence des tumeurs microsatellite instable (MSI+) est de l ordre de 15 a 20% dans la population generale. Ces tumeurs MSI+ ont une sensibilite reduite a la chimiotherapie a base de 5FU ce qui rend la connaissance du statut MSI indispensable lors du choix du traitement. Ce choix doit egalement prendre en compte la toxicite de la chimiotherapie et les facteurs de vulnerabilite des patients ^ages. L ^age chronologique n est pas un bon element d orientation therapeutique ; en revanche, l esperance de vie sans maladie a l ^age de la chirurgie represente une aide aladecision. Elle est a 75, 85 et 95 ans de dix, cinq et deux ans chez l homme. Une evaluation pluridisciplinaire des risques geriatriques permet de guider au mieux le traitement. La Comprehensive Geriatric Assessment ou evaluation gerontologique multidimensionnelle est un processus d evaluation globale qui permet d identifier trois sous-groupes parmi les patients ^ages : robustes, fragiles, vulnerables. Ce score permet de predire la mortalite a deux ans sans traitement qui est respectivement de 10, 19 et 40 %. L objectif de cette mini-revue est de faire le point sur la chimiotherapie adjuvante des cancers colorectaux apres 74 ans et de souligner les elements qui guident le choix du traitement chez les sujets ^ages en prenant en compte leur fragilite. n Mots cles : cancer colorectal, chimiotherapie adjuvante, oxaliplatine, personnes ^agees Abstract Colorectal cancer (CRC) represents a real public health issue. Its high incidence and aging of the population makes more and more frequent diagnosis of CRC in patients over It is no longer unusual to discuss of adjuvant chemotherapy in patients over 74 years old. If colorectal cancer standard adjuvant therapy is FOLFOX 4 since published MOSAIC trial in 2004, intensification of chemotherapy with oxaliplatin in CRC operated after 74 years is discussed. In addition, the incidence of MSI+ tumors is about 15 to 20% in the general population. These Pour citer cet article : Dhooge M, Coriat R, Pommaret E, Leblanc S, Brezault C, Chaussade S. Place de la chimiotherapie adjuvante dans le cancer du c^olon chez les patients ^ages? Hépato Gastro 2011 ; 18 : doi : /hpg

2 Introduction Deuxiemecancerchezlafemmeettroisieme cancer chez l homme en termes d incidence, le cancer colorectal (CCR) represente un veritable enjeu de sante publique avec une incidence de pres de nouveaux cas par an en France [1]. Sa mortalite, proche de cas par an, en fait le deuxieme cancer le plus grave. De plus, en 25 ans l incidence du CCR a augmente deplusde40%.cette incidence elevee associee au vieillissement de la population rend de plus en plus frequent le diagnostic de CCR chez les patients de plus de 74 ans qui representent aujourd hui plus de 40 % des malades suivis pour cette pathologie. Cette population est actuellement exclue des campagnes de depistage par test Hemoccult 1, ce qui est a l origine d une prise en charge tardive des patients faisant souvent decouvrir la maladie a des stades plus evolues que chez les patients plus jeunes. Les recommandations actuelles de prise en charge d un cancer du c^olon non metastatique sont la chirurgie carcinologique suivie si necessaire d une chimiotherapie adjuvante qui permet une diminution significative du risque de recidive [2]. Il n est plus rare, etant donne l incidence elevee du CCR et le vieillissement de la population, d avoir a discuterenreunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) de l inter^et d une chimiotherapie adjuvante chez un patient de plus de 74 ans. Or, si les modalites de la chimiotherapie adjuvante sont clairement etablies avant 65 ans, des adaptations, voire une abstention, peuvent se discuter au cas par cas apres 74 ans. Ainsi, Phelip et al. ont recemment mis en evidence en France un faible niveau de realisation de la chimiotherapie adjuvante apres 74 ans [3]. MSI+ tumors have a reduced sensitivity to 5FU-based chemotherapy. This makes necessary the knowledge of microsatellite status in the choice of treatment. This choice should also take into account the toxicity of chemotherapy and patients vulnerabilities. The patient s chronological age is not a good therapeutic orientation; contrariwise, life expectancy free of disease at the age of surgery is a decision support. At 75, 85 and 95 years old, life expectancy free of disease is of 10, 5 and 2.2 years in male. A multidisciplinary assessment of geriatrics risks allows better treatment. The Comprehensive Geriatric Assessment is a process that identifies three subgroups among the elderly: robust, fragile, and vulnerable. This score predicts mortality at 2 years without treatment, which is respectively 10, 19 and 40%. The aim of this mini-review was to take stock of adjuvant chemotherapy for colorectal cancer after 74 years and highlight the elements that guide the choice of treatment in elderly, taking into account their vulnerability. n Key words: colorectal cancer, adjuvant chemotherapy, oxaliplatin, elderly Des adaptations voire une abstention de la chimiothérapie peuvent se discuter au cas par cas apres 74 ans Etant donne l heterogeneite de la population des plus de 74 ans operes d un CCR, il paraissait important de determiner dans cette mini-revue les criteres guidant la prescription et le choix d une chimiotherapie adjuvante chez ces patients. Etat des lieux chez les sujets âgés Recemment, une etude observationnelle americaine a evalue les pratiques en termes de chimiotherapie adjuvante pour des cancers coliques de stade III dans cinq regions des Etats-Unis chez les patients ^ages de plus de 75 ans [4]. Cette etude a montre que seuls 50 % de ces patients avaient reçu une chimiotherapie adjuvante contre 87 % chez les patients plus jeunes. Les traitements etaient de plus courte duree et un nombre moindre de cytotoxiques etait utilise (seulement 14 % avaient ete traites par oxaliplatine contre 44 % chez les moins de 75 ans). Les auteurs en concluaient que par peur de trop traiter des sujets fragiles, on sous-traitait les sujets ^ages. Outils d évaluation des patients en vue d une chimiothérapie Criteres oncologiques de choix des traitements L evaluation oncologique a pour objectif d identifier l ensemble des facteurs pouvant majorer les risques 30

3 Chimiotherapie du cancer colique chez les sujets ^ages toxiques de la chimiotherapie et permettre ainsi d adapter les modalites de traitement a ces risques notamment en termes de choix des produits, de doses et de modalites de surveillance. L evaluation des risques oncologiques prend en compte : facteurs de risque de cytotoxicite : elle est augmentee en cas de majoration de l exposition au produit cytotoxique. Cette exposition est modulee par differents parametres : l insuffisance renale (notamment majoration de la toxicite de la capecitabine en cas de clairance de la creatinine inferieure a 60 ml/min), la dysfonction hepato biliaire ou la cholestase, qui sont a l origine d un risque majeur de toxicite pour de multiples medicaments comme l irinotecan, la fixation proteique, car certains cytotoxiques comme le docetaxel, actifs seulement sous leur forme libre, sont fortement lies aux proteines. Ainsi, en cas de defixation proteique (principalement liee a une denutrition et a certains medicaments) une plus grande partie du cytotoxique sera sous sa forme libre ; facteurs de vulnerabilite aux complications infectieuses : existence d une immunosuppression associee ou d un foyer infectieux latent qui pourraient favoriser la survenue d une infection grave notamment lors d un evenement neutropenique ; facteurs de vulnerabilite psycho-sociale : ils exposent a une gravite accrue de cette cytotoxicite, notamment les aides dont beneficient le patient et son entourage qui sont les determinants des capacites de reaction en cas d evenement indesirable ; comorbidites susceptibles d ^etre decompensees par la chimiotherapie, dans cette population fragile des plus de 74 ans. Points de reperes gériatriques pour l oncologue L ^age chronologique du patient n est pas un bon element d orientation therapeutique etant donne la grande variabilite inter-individuelle. Cependant, sans realiser une evaluation geriatrique approfondie, l oncologue peut se fonder sur un critere simple et objectif quant a l utilite d une chimiotherapie adjuvante qui est l esperance de vie sans maladie a l ^age du diagnostic. En effet, contrairement a l esperance de vie a la naissance qui n a pas de signification au moment du diagnostic, les courbes d esperance de vie liees a l ^age fournissent une bonne indication quant a la survie attendue chez les patients a l ^age du diagnostic de cancer et donc en terme de benefice attendu de la chimiotherapie adjuvante (figure 1). A titre d exemple, la mediane de survie pour un patient de 75 ans est de dix ans pour un homme et de 14 ans pour une femme, a 85 ans elle est respectivement de cinq et 6,5 ans et a 95 ans de 2,2 et trois ans. Dans ce dernier cas, m^eme en l absence de comorbidites le benefice attendu de la chimiotherapie adjuvante est modeste. L âge chronologique du patient n est pas un bon élément d orientation thérapeutique étant donné la grande variabilité inter-individuelle Evaluation des risques gériatriques Devant le nombre grandissant de sujets ^ages suivis pour des cancers dans les pays occidentaux, les oncologues ont developpe, en collaboration avec les geriatres, des outils d evaluation des risques geriatriques permettant de guider au mieux le traitement. L evaluation gerontologique multidimensionnelle ou Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) est un processus d evaluation globale qui permet d identifier trois sous groupes parmi les patients ^ages [5] : patients fragiles ; patients vulnerables ; patients robustes ayant effectue un vieillissement reussi. L evaluation est faite apres etude de : l etat fonctionnel du patient (fonde sur les scores d Activities of Daily Live [ADL] et d Instrumental Activities of Daily Living [IADL]) ; ses comorbidites (principalement cardiovasculaires, depression, anemie) ; son etat cognitif, emotionnel, nutritionnel ; ses traitements ; son environnement social ; sa qualite de vie ; sa mobilite ; la presence de syndromes geriatriques et ses eventuels sympt^omes. Cette evaluation globale se fait de façon pluridisciplinaire avec l aide des geriatres, des psychologues et des assistantes sociales (tableau 1). Ce score permet de predire la mortalite a deux ans sans traitement qui est respectivement de 10, 19 et 40 % selon que le patient est classe dans le groupe robuste, vulnerable ou fragile. Les limites de cette evaluation sont sa difficulte d organisation liee au grand nombre d intervenants (geriatres, infirmieres, oncologues, assistantes sociales), son co^ut et son caractere chronophage (duree d evaluation estimee entre 60 et 90 minutes) la rendant irrealisable en consultation et rendant indispensable une prise en charge oncogeriatrique. Pour cela, plusieurs scores simplifies sont en cours d evaluation et de validation : le score Abbreviated Comprehensive Geriatric Assessment (agca), le score Vulnerable Elders Survey (VES-13) et le score Groningen Frailty Index (GFI) [6,7] (tableau 1). 31

4 A Homme B Femme C E Homme Homme Le score CGA permet de prédire la mortalité a deux ans sans traitement qui est respectivement de 10, 19 et 40 % selon que le patient est classé dans le groupe robuste, vulnérable ou fragile Choix de la chimiothérapie adjuvante Bénéfice de la chimiothérapie adjuvante a base de 5FU Malgre la faible representation des patients ^ages dans les essais cliniques quelques etudes ont tout de m^eme evalue les benefices de la chimiotherapie adjuvante dans cette D F Femme Femme Figure 1. Courbes d esperance de vie sans maladie en fonction de l ^age au diagnostic (75 ans : A et B ; 85 ans : C et D ; 95 ans : E et F) et du sexe (courbes actuarielles de l autorite de contr^ole des assurances et des mutuelles 2008). population [8]. En 2001, la meta-analyse de Sargent et al. a trouve chez patients un benefice en termes de survie globale et de survie sans progression dans les CCR de stade II et III d une chimiotherapie adjuvante a base de 5FU. Ce benefice etait aussi montre chez les patients de plus de 70 ans et cela sans augmentation significative des effets indesirables [9]. En 2005, Twelves et al. ont evalue la place de la capecitabine dans une etude de non-superiorite en comparaison au schema par LV5FU2 intraveineux chez patients ayant un cancer du c^olon stade III [10]. Les analyses de sous-groupes ont trouve une non-inferiorite du schema capecitabine et cela m^eme chez les patients de plus de 70 ans (397 patients soit 20 % de la population de l etude) [10]. 32

5 Chimiotherapie du cancer colique chez les sujets ^ages Tableau 1. Scores et outils utilisés dans la Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) et leur durée de réalisation [6]. Evaluation gérontologique multidimensionnelle Domaine gériatrique Mesure Temps requis (minutes) Fonction ADL (évaluation des fonctions de la vie quotidienne : marcher, s habiller, manger...) 5 a 10 IADL (évaluation des fonctions instrumentales : courses, téléphone, budget, transports...) 5 a 10 Performances physiques Short physical performance battery 5 a 10 Time up and go 5 Co-morbidités Cancer and Leukemia Group B adaptation of Charlson Comorbidity score > 10 Cumulative illness rating scale in geriatrics 5 Nutrition Mini nutritional assessment < 5 Soutien social RAND medical social support scale < 5 Capacités cognitives Short portable Mental Status Questionnaire < 5 Blessed Orientation Memory < 5 Folstein Mini Mental State Examination < 10 Dépression Geriatric Depression Scale < 5 Beck Depression Scale 10 Intér^et de l intensification chez les sujets âgés? Alors que le traitement de reference du CCR opere stade III est le schema FOLFOX 4 depuis l etude MOSAIC en 2004 [11], l analyse de sous-groupes des patients de plus de 74 ans n a pas mis en evidence d inter^et en termes de survie dans cette population [12]. Pour ce qui est des stades II, l etude MOSAIC ne montrait pas de benefice a l intensification par oxaliplatine et ce, quel que soit l ^age [12]. De m^eme, l etude de Haller et al. evaluant l inter^et de l ajout de l oxaliplatine en comparant capecitabine + oxaliplatine vs capecitabine pour des CCR operes stade III, n avait pas non plus trouve de difference significative en faveur de l intensification par oxaliplatine chez les patients de plus de 70 ans [13]. Ces resultats sont confortes par les donnees de la meta-analyse ACCENT qui regroupe plus de patients ayant un cancer colique de stade II ou III issus de six etudes recentes (MOSAIC, NSABP C-07, CALGB 89803, PETACC 03, X6ACT et NSABP C-06) [14]. Dans ces etudes, la chimiotherapie par 5FU etait comparee a des chimiotherapies intensifiees par de l oxaliplatine ou de l irinotecan. Chez les patients de plus de 70 ans, il n y avait pas d amelioration de la survie sans progression (HR 1.11 [ ]), de la survie globale (HR 1.14 [ ]) ou de la survie sans recidive (HR 1.13 [ ]) dans le groupe chimiotherapie adjuvante intensifiee quel que soit le stade de la maladie [15]. Ces donnees recentes ont entraine une modification des criteres d inclusion de tous les essais en situation adjuvante avec l exclusion des patients de plus de 74 ans lorsqu une bitherapie est proposee, ce qui rendra necessaire des etudes specifiques pour cette population. Place du statut microsatellite Une autre donnee a prendre en compte lors du choix d une chimiotherapie adjuvante est le statut microsatellite (MSI) de la tumeur. L instabilite microsatellite (MSI+), chercheepardestechniquesdebiologie moleculaire dans les cellules tumorales, est le stigmate au plan moleculaire d une deficience du systeme de reparation des erreurs d appariement nucleotidiques de l ADN (dmmr pour Defective Mismatch Repair) [16]. L incidence des tumeurs MSI + est de l ordre de 15 a 20 % dans la population generale [17]. Les tumeurs MSI+ sont dans la plupart des cas des formes sporadiques de CCR liees a une hypermethylation du promoteur de MLH1. Dans 2 a 3% des cas le statut MSI+ resulte d une mutation germinale des genes de reparation de l ADN (MLH1, 33

6 MSH2, MSH6 ou PMS2) decrites dans le syndrome du cancer colo-rectal non polyposique (HNPCC). Il a ete montredans le CCR stade II et III que le statut MSI+etait un facteur de bon pronostic apres chirurgie exclusive [18,19]. Par ailleurs, Des Guetz et al. ontmisenevidence dans les tumeurs MSI+une sensibilitereduite alachimiotherapie a base de 5FU [19]. Dans cette etude, les patients operes (n = 3390) pour un CCR de stade II ou III, etaient MSI+ dans 14 % des cas. Chez ces patients, il a etemontre qu il n y avait pas de difference de survie sans recidive entre le groupe traite par chimiotherapie a base de 5FU et le groupe ne recevant pas de chimiotherapie adjuvante. De m^eme, l etude de Popat et al. mettait en evidence que le statut MSI+ etait un facteur de bon pronostic versus les tumeurs MSI stable (MSS) dans les cancers colorectaux operes stade III avec un avantage en survie global (HR : 0,67 ; 95 % CI : 0,58-0,78) [18]. Enfin, tres recemment, une etude de Sargent et al. a montre chez des patients traites par 5FU en monotherapie en adjuvant dans des CCR de stade II et III qu il n y avait pas de d avantage a la chimiotherapie pour les patients ayant une tumeur de stade III MSI+ avec m^eme une diminution de la survie globale apres chimiotherapie chez les patients ayant une tumeur stade II de statut MSI+ [20]. L ensemble de ces donnees plaide en faveur d une adaptation de l indication de chimiotherapie adjuvante en fonction du statut MSI. Ainsi, il parait necessairelorsdeladiscussion d un patient de plus de 74 ans opere d un CCR en reunion de concertation pluridisciplinaire de disposer du statut MSI afin de proposer une strategie therapeutique adaptee. Lors de la discussion d un patient de plus de 74 ans opéré d un CCR en RCP, il faut disposer du statut MSI afin de proposer une stratégie thérapeutique adaptée Les recommandations actuelles du Thesaurus national de cancerologie digestive ( ont integre une partie de ces resultats et preconisent : pour les CCR de stade II : abstention therapeutique en l absence de facteurs de mauvais pronostic (tumeurs peu differenciees, T4, presence d emboles veineux, perinerveux et lymphatiques, analyse de moins de 12 ganglions, perforation et pour certains occlusion revelatrice) ou en cas de statut MSI + ; chimiotherapie par LV5FU2 ou FOLFOX 4 pendant six mois dans les autres situations, avec un arr^et immediat de l oxaliplatine en cas de neurotoxicite grade 2 persistante ; pour les CCR de stade III : chimiotherapie par FOLFOX 4 pendant six mois avec un arr^et immediat de l oxaliplatine en cas de neurotoxicite grade 2 persistante. Au vu des resultats presentes dans cette revue, on proposera aux patients de 74 a 90 ans operes d un CCR pour qui l administration d une chimiotherapie adjuvante paraît licite a l issue de l evaluation oncogeriatrique un traitement par LV5FU2 seul en cas de tumeur stade II MSS avec facteurs de mauvais pronostics et un traitement par FOLFOX ou LV5FU2 pour les tumeurs stade III. Ces choix seront modules en fonction de la fragilite du patient et du risque toxique. Conclusion Le cancer colorectal est une affection frequente dont l incidence augmente chez les patients de plus de 74 ans. A la vue de l esperance de vie sans maladie a 90 ans, il semble raisonnable de ne pas proposer de chimiotherapie adjuvante au-dela de cet ^age. La chimiotherapie adjuvante dans les CCR est indiquee pour les stades III et les stades II avec facteurs de mauvais pronostics et statut MSS. Alors que l inter^et d une chimiotherapie adjuvante a basede5fuchezlesplusde 74 ans est etabli, celui de l intensification par oxaliplatine est debattu mais reste la reference en cas de tumeur de stade III apres evaluation de la fragilite dupatient. L indication de la chimiotherapie adjuvante chez les patients de 74 a 90 ans operes d un CCR doit prendre en compte la fragilite potentielle du patient et ^etre posee apres evaluation oncogeriatrique et discussion en RCP. T ake home messages & Quarante pour cent des cancers colorectaux sont diagnostiques apres 74 ans. & L intensification de la chimiotherapie adjuvante par oxaliplatine chez les plus de 74 ans doit ^etre discutee au cas par cas. & Le score d evaluation geriatrique Comprehensive Geriatric Assessment (CGA) represente une aide a la decision de traitement en definissant trois categories de patients ^ages : robustes, fragiles ou vulnerables. & Les cancers colorectaux MSI+ sont de meilleur pronostic et le statut microsatellite doit ^etre pris en compte lors de la discussion d un traitement adjuvant. 34

7 Chimiotherapie du cancer colique chez les sujets ^ages Conflits d inter^ets : aucun. Références Les references importantes apparaissent en gras. 1. Belot A, Grosclaude P, Bossard N, et al. Cancer incidence and mortality in France over the period Revue d epidemiologie et de sante publique 2008;56: Digestive FFdC. Thesaurus National de Cancerologie Digestive Phelip JM, Molinie F, Delafosse P, et al. A population-based study of adjuvant chemotherapy for stage-ii and -III colon cancers. Gastroenterol Clin Biol 2010 ; 34 : Kahn KL, Adams JL, Weeks JC, et al. Adjuvant chemotherapy use and adverse events among older patients with stage III colon cancer. JAMA 2010 ; 303 : Balducci L. Aging, frailty, and chemotherapy. Cancer Control 2007 ; 14 : Rodin MB, Mohile SG. A practical approach to geriatric assessment in oncology. J Clin Oncol 2007 ; 25 : Kellen E, Bulens P, Deckx L, et al. Identifying an accurate pre-screening tool in geriatric oncology. Critical reviews in oncology/hematology. Crit Rev Oncol Hematol 2010 ; 75 : Hutchins LF, Unger JM, Crowley JJ, et al. Underrepresentation of patients 65 years of age or older in cancer-treatment trials. N Engl J Med 1999;341: Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SD, et al. A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients. N Engl J Med 2001;345: Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005;352: & 11. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004;350: Andre T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol 2009 ; 27 : Haller DG, Cassidy J, Tabernero J, et al. Efficacy findings from a randomized phase III trial of capecitabine plus oxaliplatin versus bolus 5-FU/LV for stage III colon cancer (NO16968): No impact of age on disease-free survival (DFS). Gastrointestinal Cancers Symposium [abstract 284] de Gramont A, Hubbard J, Shi Q, et al. Association between diseasefree survival and overall survival when survival is prolonged after recurrence in patients receiving cytotoxic adjuvant therapy for colon cancer: simulations based on the 20,800 patient ACCENT data set. J Clin Oncol 2010;28: Zaniboni A. Adjuvant chemotherapy for elderly patients with colon cancer: a vanishing paradigm? Clin Colorectal Cancer 2009 ; 8 : ; Tou SI, Drye ER, Boulos PB, Hollingsworth SJ. Activity (transcription) of the genes for MLH1. MSH2 and p53 in sporadic colorectal tumours with microsatellite instability. Br J Cancer 2004 ; 90 : Jass JR, Walsh MD, Barker M, et al. Distinction between familial and sporadic forms of colorectal cancer showing DNA microsatellite instability. Eur J Cancer 2002 ; 38 : Popat S, Hubner R, Houlston RS. Systematic review of microsatellite instability and colorectal cancer prognosis. J Clin Oncol 2005;25: Des Guetz G, Schischmanoff O, Nicolas P, et al. Does microsatellite instability predict the efficacy of adjuvant chemotherapy in colorectal cancer? A systematic review with meta-analysis. Eur J Cancer 2009;45: Sargent DJ, Marsoni S, Monges G, et al. Defective mismatch repair as a predictive marker for lack of efficacy of fluorouracil-based adjuvant therapy in colon cancer. J Clin Oncol 2010;28(20):