Mieux comprendre : Effets secondaires de la chimiothérapie. Isabelle VAN PRAAGH - DOREAU

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1 Mieux comprendre : Effets secondaires de la chimiothérapie Isabelle VAN PRAAGH - DOREAU

2 Quels sont les objectifs d un d traitement de chimiothérapie? Guérir le patient Réduire le risque de récidive (traitements adjuvants après chirurgie) Augmenter la durée de vie Améliorer la qualité de vie

3 Dans quelles circonstances prescrit-on une chimiothérapie? * Pour une maladie localisée Avant traitement chirurgical : néoadjuvant, n objectif favoriser l opérabilitéopérabilit Après s le traitement chirurgical : pour détruire d d éventuelles cellules invisibles et prévenir les récidivesr Comme traitement unique pour des tumeurs à croissance rapide très s chimiosensibles Associée à une radiothérapie, rapie, augmente l effet l de la radiothérapie rapie dite aussi radiochimiothérapie rapie * En cas de rechute métastatique Pour détruire d les cellules métastatiques Pour agir sur les symptômes

4 Mécanisme d actiond * Comment ça a marche? En induisant la mort cellulaire immédiate ou différée En agissant sur les différentes phases du cycle cellulaire * Pourquoi ça a marche? Parce que les cellules tumorales ont acquis des anomalies qui les rendent plus fragiles vis à vis des traitements de chimiothérapie

5 Notion de croissance tumorale Durée du cycle cellulaire S (17h) G2 (6h) M (2h) G0 (durée indéterminée) G1 (23h) Coefficient de prolifération rapport : nombre de cellules en cycle nombre de cellules en phase quiescente G0 Coefficient de perte cellulaire nécrose tumorale évolution métastatique

6 Conception théorique des traitements Nombre de cellules tumorales 1ère cure de Chimiothérapie 2ème cure de Chimiothérapie 3ème cure de Chimiothérapie Temps

7 Principe de l'effet dose Pronostic des tumeurs meilleur ou moins bon si évolution rapide de la maladie? Nombre de cellules en cycle / nombre de cellules quiescentes Cas des cancers du sein Cas des leucémies aiguës quiescente 5% 5% en cycle 95% 95% Efficacité de la chimiothérapie si renouvellement cellulaire rapide!! Toxicité thérapeutique? - Tube digestif - Muqueuse - Moelle osseuse

8 Et sur les cellules saines? * Pourquoi est-ce toxique? Car les cellules saines se divisent aussi Car l index thérapeutique est faible * Pourquoi n est n ce pas mortel? Car les cellules saines ont des capacités s de réparation * Pourquoi peut-il y avoir des séquelles s? Car les capacités s de réparation sont plus ou moins limitées selon les tissus

9 Comment choisit-on le traitement? En Réunion de Concertation Pluridisciplinaire ou RCP En fonction du type de cancer et de son stade d évolution De la localisation de la tumeur De l état de santé du patient et en particulier de ses antécédents médicaux De son âge (avis oncogériatre) Des effets secondaires attendus De l avis du patient et de ses préférences De l existence d essais thérapeutiques pouvant être proposés

10 Comment se déroule d une cure? Le traitement ne débute qu après la réalisation d un bilan d imagerie et biologique La dose est calculée de manière individuelle en fonction du poids, de la taille, parfois de la fonction rénale (Carboplatine) Il est établi un calendrier, les traitements standards sont répétés tous les 15 à 21 jours pour tenir compte des effets secondaires La durée du traitement est variable selon les cas, de 3 mois à plusieurs années

11 Effets secondaires On peut les envisager selon plusieurs angles : * Hématologique / Extra-hématologique * Temporaire / DéfinitiveD * Cumulative / Non cumulative * Accessible à une prévention / Non accessible

12 Toxicité hématologique (1) C'est la toxicité la plus répandue, r elle concerne 80% des traitements cytotoxiques. Elle est habituellement transitoire,, spontanément résolutive, maximale 5 à 15 jours après s le traitement, parfois cumulative. Elle est prédominante sur la lignée e granuleuse (globules blancs ou leucocytes),, mais survient également sur les plaquettes et plus rarement sur la lignée érythrocytaire (globules rouges).

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15 GLOBULES BLANCS = Leucocytes 3 sortes

16 * APLASIE : Toxicité hématologique (2) - Correspond à une leucopénie et à une granulopénie, nie, elle est considérée e comme grave en dessous de 500 PNN. Elle expose le patient à des infections. - Elle peut être prévisible ou accidentelle. - Elle peut être limitée e en durée e par l'adjonction de facteurs de croissance hématopoïétiques G-CSF ou GM-CSF

17 A domicile Gestion de l'aplasie (1) APLASIE PREVISIBLE Surveillance hémogramme Surveillance température Si Temp> et/ou symptômes infectieux: ABT large spectre APLASIE ACCIDENTELLE Symptômes infectieux Fièvre Réalisation d'un hémogramme ABT large spectre Si température persiste au delà 48 h : HOSPITALISATION

18 Gestion de l'aplasie (2) A l'hôpital Il s'agit d'une aplasie profonde et/ou prolongée,ou compliquée e par une infection Bilan entrée e : 2 hémocultures, h ECBU, coproculture, prélèvements gorge..., Rx Pulmonaire Antibiothérapie injectable +/- antifungiques

19 Gestion de l'aplasie (3) * Prévention ou traitement par CSF : G-CSF stimule électivement granuleux GM-CSF stimule granuleux et monocytes * Toxicité : syndrome grippal douleurs osseuses et musculaires douleurs et réactions r au point d'injection syndrome anaphylactoïde

20 * ANEMIE : Toxicité hématologique (3) - Elle est plus rare, et survient de façon progressive. - Elle peut être compensée e par des transfusions. - Elle peut être limitée e par l'erythropoïé ïétine ou EPO. * THROMBOPENIE : - Elle survient préférentiellement rentiellement avec certaines drogues ( Carboplatine, Nitrosourée, Mitomycine). - Elle peut être compensée e par des transfusions. - Actuellement elle ne peut pas être limitée e ou prévenue.

21 Prévention de l'anémie * Prévention ou traitement précoce par EPO * 3 produits : Aranesp*, Néorecormon*, Eprex* * Schéma : Aranesp* UI 1 injection/3 semaines Eprex* * UI 1 injection hebdomadaire Néo-Recormon* * UI 1 injection hebdo * Evaluation à l issue de 8 semaines, possibilité de doubler la dose si augmentation < 1g d Hbd

22 Toxicité hématologique (4) * TROUBLES DE LA COAGULATION : - Ils sont très s rares. - Ils surviennent avec l Asparaginasel et parfois avec la Mitomycine. - Ils ne peuvent pas être prévenus venus.

23 Toxicité extra-hématologique Elle est souvent cumulative. Elle est dose-dépendante dans certains cas. Elle est dose-limitante pour certaines drogues. Elle peut être prévenue dans certains cas. Elle peut être réversible (alopécie, nausées...) ou irréversible (cardiaque, aménorrh norrhée, rénale..). r C'est actuellement l'obstacle majeur à la poursuite ou à l'intensification de certaines chimiothérapies.

24 * MUCITE : Toxicité digestive ( 1) - Il s'agit le plus souvent de phénom nomènes nes d'abrasion. - Survient avec Méthotrexate, Fluoro-Uracile Uracile,, Anthracyclines - Peut être prévenue et/ou traitée e par bains de bouche. - Grande efficacité du laser athermique * DIARRHEE : - Due le plus souvent au Fluoro-Uracile et à l'irinotecan Irinotecan. - Sensible aux anti-diarrh diarrhéiques. iques. - Attention aux déshydratations. d * CONSTIPATION/ ILEUS PARALYTIQUE : - Dus aux Vinca-alcalo alcaloïdes, peuvent être amélior liorés s par Métoclopramide IV

25 Nausées es-vomissements / définitions * Vomissements aigus : survenant au cours des 24 premières res heures * Vomissements retardés s : survenant après s H24 jusqu'à 1 semaine après s le traitement. * Vomissements anticipés s : apparaissant avant toute administration de chimio- thérapie (réflexe Pavlovien).

26 Nausées / vomissements Facteurs de risque * Liés s au traitement - Type de cytostatique - Dose administrée - Association d'agents anticancéreux - Durée e et heure d'administration * Liés s au patient - Age - Sexe - Consommation d'alcool - Etat généralg - Anxiété SCORE DE RISQUE

27 Potentiel émétogène des cytostatiques * Risque >90% : Cisplatyl >75 mg/m2 * Risque 60-90% : Cisplatyl <75 mg/m2 Cyclophosphamide 0,5-1g/m2 * Risque 30-60% : Cyclophosphamide <0,5g/m2 Doxorubicine mg/m2 Fluorouracile >1g/m2 * Risque 10-30% : Doxorubicine <20mg/m2 Methotrexate <100mg/m2 * Risque 10% : * Risque 10% : Cyclophosphamide per os Docétaxel et Paclitaxel

28 Toxicité uro/n /néphrologique * INSUFFISANCE RENALE : - Concerne les sels de Platine et surtout le CISPLATYL, il s'agit d'une tubulopathie distale prévenue par hyperdiurèse sodée. Pour des hautes doses de MTX,, il s'agit d'une précipitation tubulaire prévenue par diurèse alcaline. Nitrosourées: toxicité cumulative conduisant à IRC. * CYSTITE : Concerne les alkylants : Cyclophosphamide et Ifosfamide par l'intermédiaire du métabolite m final (aniline) vesico-toxique. Prévention par tampon: Uromitexan

29 * TROUBLES DU RYTHME : Toxicité cardiaque (1) Concerne les Anthracyclines et les Alkylants et le FU. Pas de traitements préventif * SPASMES CORONARIENS/ANGOR : A été décrit avec les perfusions continues de FU. Pas de traitement préventif. * MYOCARDIOPATHIE : Dose cumulative, liée à accumulation de radicaux libres, signes d'ic globale. Surveillance FEV. DMT Adriblastine 550 mg/m 2, Epirubicine mg/m 2, Novantrone 180 mg/m 2

30 Toxicité cardiaque (2) * Mécanisme M : Formation de radicaux libres convertis en radicaux hydroxylés s par apport par anthracyclines de fer ferrique; atteinte lipides membranaire en particulier cardiaque contenant nombreuses mitochondries. * ICRF ou CARDIOXANE * piège fer ferrique et empêche réactionr dose = dose anthracycline en mg/m2 x 20 Action protectrice sans effet délétaire d semble-t-il sur efficacité du produit * Cas particulier de l Herceptinl Herceptin*

31 Toxicité pulmonaire * VARIABLE SELON LES TRAITEMENTS : METHOTREXATE : pneumopathie interstitielle aiguë allergique. BLEOMYCINE : fibrose pulmonaire, DMT 300 mg/m 2 surveillance par EFR. MITOMYCINE BUSULFAN

32 * ALOPECIE : Toxicité cutanéo-muqueuse Due aux Antracyclines, Alkylants,, Taxanes... Prévention possible par casque réfrigr frigérant. * PHANERES : * PEAU : Stries unguéales. Décollement des ongles (Doc( Docétaxel). Syndrome pied-main par toxicité du FU, Capécitabine (Xéloda*) et Caelyx *. Mélanodermie avec le Busulfan. * CONJONCTIVES : Survient avec MTX, Endoxan* * et Bléomycine*, Taxotère* (sténose canal lacrymal)

33 Toxicité neurologique * POLYNEVRITE : Concerne les Sels de Platine (Cisplatyl( Cisplatyl*) et les vinca- alcaloïdes (Oncovin( Oncovin*) et les Taxanes. Débute par atteinte sensitive puis motrice. DMT Cisplatyl *: 470 mg/m 2. Pas de traitement préventif pour l instant. l * ILEUS PARALYTIQUE : Concerne les vinca-alcalo alcaloïdes ( Oncovin*). Amélior lioré par Métoclopramide IV. * SYNDROME CEREBELLEUX : Décrit avec FU et ARA-C.

34 Toxicité gonadique * FEMMES : Aménorrh norrhée e (arrêt des cycles menstruels) chimio- induite, temporaire avant 40 ans, souvent définitive d après s 40 ans. Concerne surtout les agents Alkylants. * HOMMES : Stérilit rilité masculine Elle est souvent consécutive cutive à un traitement par Alkylants pour des lymphomes hodgkiniens ou non hodgkiniens ou des cancers testiculaires. Pas de prévention possible. Prévenir le patient et prévoir un prélèvement de sperme au CECOS.

35 Toxicité hépatique * DIRECTE : Le Méthotrexate,, le FU, l'ara-c sont susceptibles d'entraîner ner une cytolyse. Habituellement, les perturbations sont uniquement biologiques et n'entraînent nent pas l'arrêt du traitement. * METABOLISME : Certains médicaments m ont une élimination hépatoh pato- biliaire, avec un risque de toxicité accrue dans des conditions d'insuffisance hépatoh pato-cellulaire. Cela concerne les anthracyclines, les taxanes, les épipodophyllotoxines,, certains alkylants

36 Toxicité générale * FIEVRE : Concerne la Bléomycine Prévenue par l'adjonction d'anti-pyr pyrétiques. * REACTIONS ALLERGIQUES : Concerne la Bléomycine, prévenu par des anti H1 Paclitaxel prévenu par l'adjonction d'anti H1 et H2 et de corticoïdes, Docetaxel par corticoïdes. Irinotecan (Campto*) : syndrome cholinergique prévenu par de l atropine. l

37 Toxicité locale / extravasations évitée e par la mise en place de dispositif intra-veineux central * TYPE DE MANIFESTATIONS : Irritation type allergique (anthracyclines). Endoveinite (Navelbine) impose la pose d'un PAC. Extravasation (cf tableau). Risque élevé Risque faible Intercalants Alkylants Vinca-alcalo Antimétabolites tabolites Cisplatyl alcaloïdes Taxanes Carboplatine Vepeside

38 Pour plus d informationsd Espace Rencontre Information Sites Internet Institut National du Cancer : rubrique cancer info service : Réseau Oncauvergne : Ligue nationale contre le cancer :

39 Merci de votre attention