DU Perfectionnement en Anesthésiologie

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1 DU Perfectionnement en Anesthésiologie Module Pharmacologie Pharmacologie des analgésiques non morphiniques

2 Classification des Antalgiques Selon le site d action principal (présumé) => antalgiques centraux et périphériques Selon les caractéristiques pharmacologiques (OMS) => antalgiques opioïdes et non opioïdes Selon le degré d efficacité dans la douleur cancéreuse (OMS) => paliers I, II et III

3 Antalgiques non opioïdes - médicaments disponibles - Floctafénine (Idarac ) : antalgique «pur», dernière fénine disponible (France) Paracétamol : antalgique - antipyrétique, métabolite actif de la phénacétine (retirée du marché) AINS : antalgiques - antipyrétiques et antiinflammatoires (composante vasculaire) Néfopam (Acupan ) : antalgique atropinique

4 Efficacité des antalgiques non opioïdes Douleurs aiguës : postopératoires : AINS > paracétamol opioïdes faibles colique néphrétique : AINS ~ opioïdes (forts) dysménorrhée : AINS > paracétamol ± dextropropoxyphène arthrites aiguës microcristallines : AINS +++ Douleurs chroniques : arthrose : AINS > paracétamol et/ou opioïdes faibles rhumatismes inflammatoires chroniques : AINS (SA+++) cancer : AINS > paracétamol (métastases osseuses)

5

6 Paracétamol - caractéristiques pharmacologiques - Seul antalgique disponible sous forme orale, parentérale et suppositoires Inhibiteur de COX-2 centrale? Peu lié aux protéines plasmatiques Métabolisme hépatique expliquant sa toxicité par surdosage Potentialise les AVK aux posologies 3 g/j Non tératogène : autorisé pendant la grossesse (et l allaitement)

7 Paracétamol - effets indésirables - EI notoires : réactions d hypersensibilité, rares (urticaire choc anaphylactique) ; cytopénies, exceptionnelles ; hépatites (intoxication) EI putatifs : HTA ; ulcères GD ou hémorragies GI ; néphrotoxicité (long terme) ; hépatites aux doses usuelles ; prédisposition à l asthme

8 AINS - pharmacocinétique - Excellente résorption intestinale & biodisponibilité non influencée par les repas FP > 90 %, voire 99 % Métabolisme hépatique, et excrétion rénale, surtout Demi-vie d élimination, courte, moyenne ou longue => rythme d administration, mais nombreuses formes LP

9 AINS - effets indésirables - Dyspepsie : non corrélée à l état de la muqueuse gastroduodénale Ulcères endoscopiques : signification clinique? PUS : favorisés par le grand âge ; les antécédents d ulcère GD ou d hémorragie gastro-intestinale ; la prise concomitante d anticoagulants, d antiagrégants ou de corticoïdes ; les fortes doses d AINS et leur administration prolongée => Rôle préventif du misoprostol et des IPP

10 AINSns et risque de PUS Incidences rapportées : essais cliniques : 0,3 à 4/100 patients-années données épidémiologiques : 1 cas pour prescriptions 1-2 cas pour 1000 patients/an (0,4/1000 chez les jeunes 4/1000 chez les sujets âgés) Odds ratios (AINS non sélectifs vs placebo) : essais cliniques : 5,4 (IC 95% = 1,8-16,1) cohortes prospectives : 2,7 (IC 95% = 2,1-3,5) cas/témoins : 3,0 (IC 95% = 2,5-3,7)

11 AINS - effets indésirables rénovasculaires - Rétention hydro-sodée, parfois responsable de : œdème des membres inférieurs, décompensation d une insuffisance cardiaque, déséquilibre d une HTA contrôlée, voire HTA de novo augmentation de la pression artérielle systolique et ses conséquences à long terme Insuffisance rénale aiguë, favorisée par une hypoperfusion rénale préalable par hypovolémie, déshydratation, diurétiques, Rôle aggravant des IEC et sartans Néphropathie chronique : rôle controversé

12 AINS et thromboses artérielles - méta-analyse des essais cliniques - Par rapport au placebo, coxibs (célécoxib, rofécoxib, étoricoxib, lumiracoxib, valdécoxib): majoration du risque de 42% (IC 95% = 13-78%), soit 3-5 événements supplémentaires/1000 patients-années, quel que soit le coxib (?) AINS non sélectifs : risque majoré de 51% (-0,04 à + 137%) pour l ibuprofène, 63% (12-137%) pour le diclofénac naproxène : néant Coxibs vs AINS non sélectifs : pas de différence, sauf vs naproxène (+ 57% [21-103%])

13 AINS - effets indésirables divers - Cutanéo-muqueux : allergie vraie ou intolérance (syndrome de Widal) Hépatique : hépatites cytolytiques surtout, purement biologiques le plus souvent Centraux : céphalées, confusion, troubles visuels,... Gynéco-obstétricaux : tous sont contre-indiqués au-delà du 5e mois de grossesse

14 Néfopam - profil pharmacologique - Dérivé de la diphénhydramine, antihistaminique H 1, et apparenté à l orphénadrine, anticholinergique central et périphérique, utilisé comme antiparkinsonien Effets anti-h 1 (sédatifs) et anticholinergiques centraux (vertiges, excitabilité, irritabilité) et périphériques (tachycardie, sécheresse buccale, rétention d urine, hyperhydrose, )

15 Néfopam - pharmacocinétique - Faible biodisponibilité per os, due à un effet de premier passage => voie parentérale (AMM) Fixation protéique : 75 % Métabolisme hépatique : démethylation (métabolite actif) et oxydation Excrétion : rénale +++ (> 80 %) et fèces (8 %) Elimination quasi totale (95 %) en 5 jours

16 Néfopam - précaution d emploi - Potentialisation des effets indésirables en association à d autres anticholinergiques, y compris anti-h 1, antidépresseurs imipraminiques, antispasmodiques atropiniques Déconseillé chez le sujet âgé et prudence si insuffisance rénale ou hépatique ou si affection cardiaque

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