du rein : le paradoxe de Dunning-Kruger

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1 Traitements antiangioge niques dans le cancer du rein : le paradoxe de Dunning-Kruger Dr. Renaud GREPIN Centre Scientifique de Monaco 12 ème Biennale Monégasque de Cancérologie 3 février 2016

2 Score 1. L effet de Dunning-Kruger Journal of Personality and Social Psychology 1999

3 Score 1. L effet de Dunning-Kruger Sous estimation Sur estimation

4 Score 1. L effet de Dunning-Kruger Sous estimation 1991 Inhibition of tumor angiogenesis as a strategy to circumvent acquired resistance to anti-cancer therapeutic agents Kerbel et al. - Bioassay Sur estimation 1991

5 Score 1. L effet de Dunning-Kruger Sous estimation 1991 Inhibition of tumor angiogenesis as a strategy to circumvent acquired resistance to anti-cancer therapeutic agents Kerbel et al. - Bioassay Sur estimation 1997 Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance Folkman et al. - Nature

6 Score 1. L effet de Dunning-Kruger Sous estimation 1991 Inhibition of tumor angiogenesis as a strategy to circumvent acquired resistance to anti-cancer therapeutic agents Kerbel et al. - Bioassay Sur estimation 1997 Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance Folkman et al. - Nature Resistance to Anti-VEGF Agents Jayson G.C et al. Current Pharma. Design 2004

7 2. Thérapies ciblées utilisées pour les RCC PI3K VEGFR Raf Ras Cellule tumorale AKT MEK mtor ERK Survie Migration Prolifération Migration Vaisseau Cellule endothéliale vasculaire

8 2. Thérapies ciblées utilisées pour les RCC VEGFR Bevacizumab Everolimus PI3K AKT mtor Raf MEK ERK Ras Sorafenib Sunitinib Pazopanib Axitinib Cabozantinib Survie Migration Prolifération Migration Sorafenib

9 2. Thérapies ciblées utilisées pour les RCC Survie sans progression (mois) Probabilité Accord de mise sur le marché Sorafenib vs placebo 5.5 vs 2.8 p< Sunitinib vs INFα 11.0 vs 5.0 p< Bevacizumab + INFα vs INFα 10.2 vs 5.4 p = Everolimus vs placebo 4.0 vs 1.9 p< Pazopanib vs placebo 9.2 vs 4.2 p< Axitinib vs sorafenib 8.3 vs 5.7 p< Cabozantinib vs everolimus 7.4 vs 3.8 p<0.001 Ces traitements doublent la survie sans progression

10 2. Thérapies ciblées utilisées pour les RCC Survie sans progression (mois) probabilité Survie globale (mois) Sorafenib vs placebo 5.5 vs 2.8 p< vs 15.2 Sunitinib vs INFα 11.0 vs 5.0 p< vs 21.8 Bevacizumab + INFα vs INFα 10.2 vs 5.4 p = vs 21.3 Everolimus vs placebo 4.0 vs 1.9 p< vs 14.4 Pazopanib vs placebo 9.2 vs 4.2 p< vs 20.5 Axitinib vs sorafenib 8.3 vs 5.7 p< vs 27.8 Cabozantinib vs 7.4 vs 3.8 p<0.001 everolimus Aucun traitement seul n augmente la survie globale probabilité p = p = p = p = p = p = 0.144

11 2. Thérapies ciblées utilisées pour les RCC 1 ère ligne 2 ème ligne 3 ème ligne Traitement ciblé Médiane de survie sans progression Sunitinib Pazopanib Bevacizumab + INFα Everolimus Axitinib Sorafenib Sunitinib Pazopanib Sorafenib Everolimus 9 mois 4 à 5 mois 4 à 5 mois Donner plusieurs lignes thérapeutiques augmente la survie globale des patients jusqu à 27 mois (Escudier 2009)

12 3. Pourquoi l efficacite est transitoire? Exemple le bevacizumab, Anticorps anti-vegf réduit la croissance tumorale de xénogreffes (Gerber et Ferrara 2005) 13 cancers étudiés mais pas de cancer du rein Etude clinique directe dans les RCC sans étude préclinique Le bevacizumab a obtenu l AMM associé à l INFα (traitement de référence) Observations des cliniciens, efficacité transitoire, tendance à supprimer l INFα

13 3. Pourquoi l efficacite est transitoire? Bioluminescence (photons/s) a) Modèle de croissance tumorale de cellules 786-O sous bevacizumab 3E+08 PBS Intensité luminescence 2E+08 1E+08 J a c k s o n L a b Jours post inoculation cellules 786-O bioluminescentes R.Grépin et al. Oncogene 2012

14 3. Pourquoi l efficacite est transitoire? Bioluminescence (photons/s) a) Modèle de croissance tumorale de cellules 786-O sous bevacizumab 3E+08 PBS 2E+08 Bevacizumab 1X Bevacizumab 2X ** *** 1E+08 0 ** *** *** *** * ** ** * * Jours post inoculation cellules 786-O bioluminescentes R.Grépin et al. Oncogene 2012

15 3. Pourquoi l efficacite est transitoire? Accélération de la croissance confirmée sur deux autres lignées de RCC Mime la phase de progression observée chez les patients Pourquoi les tumeurs progressent sous bevacizumab?

16 3. Pourquoi l efficacite est transitoire? PBS b) Normalisation vasculaire Vaisseaux sanguins Noyaux - DAPI Cellules endothéliales vasculaires CD31 Péricytes - -SMA R.Grépin et al. Oncogene 2012

17 3. Pourquoi l efficacite est transitoire? PBS b) Normalisation vasculaire Vaisseaux sanguins Noyaux - DAPI Cellules endothéliales vasculaires CD31 Péricytes - -SMA BVZ Lumen Normalisation des vaisseaux et recrutement de péricytes R.Grépin et al. Oncogene 2012

18 3. Pourquoi l efficacite est transitoire? % par rapport au PBS b) Normalisation vasculaire Vaisseaux sanguins 800 Densité vaisseaux PBS 600 Vaisseaux recouverts de péricytes BVZ Lumen PBS 1/semaine 2/semaine Bevacizumab Normalisation des vaisseaux et recrutement de péricytes R.Grépin et al. Oncogene 2012

19 3. Pourquoi l efficacite est transitoire? b) Normalisation vasculaire Vaisseaux lymphatiques Noyaux - DAPI PBS Cellules endothéliales lymphatiques - LYVE-1 R.Grépin et al. Oncogene 2012

20 3. Pourquoi l efficacite est transitoire? b) Normalisation vasculaire Vaisseaux lymphatiques Lumen Noyaux - DAPI PBS Cellules endothéliales lymphatiques - LYVE-1 Bevacizumab Augmentation des niveaux intra-tumoraux de VEGF-C R.Grépin et al. Oncogene 2012

21 Taux de prolifération 3. Pourquoi l efficacite est transitoire? c) Sélection de cellules plus agressives PBS Bevacizumab * * * Heures R.Grépin et al. Oncogene 2012

22 Taux de prolifération 3. Pourquoi l efficacite est transitoire? c) Sélection de cellules plus agressives Control PBS Bevacizumab * * * Bevacizumab Heures Augmentation des propriétés prolifératives des cellules des tumeurs bevacizumab R.Grépin et al. Oncogene 2012

23 Taux de prolifération 3. Pourquoi l efficacite est transitoire? Activités ERK et AKT (% contrôle) c) Sélection de cellules plus agressives PBS Bevacizumab * * PBS Bevacizumab * Heures Activation de voies de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire R.Grépin et al. Oncogene 2012

24 3. Pourquoi l efficacite est transitoire? Crible transcriptomique Parmi les cibles importantes : la phosphatase membranaire PTPRκ est moins exprimée Cibles de PTPRκ impliquées dans la prolifération/survie cellulaire : EGFR, c-met, PDGFR, récepteur de l insuline

25 4. Comment améliorer les traitements des RCC? En ciblant d autres voies comme EGFR ou VEGF-C? En ciblant les mutations identifiées? En choisissant rapidement le traitement le plus efficace?

26 4. Comment améliorer les traitements des RCC? Hétérogénéité spatiale et temporelle des tumeurs, traitement personnalisé Mutation n 3 Mutation n 4 Diagnostic Mutation n 2 Mutation n 1 Freepic He te roge ne ite au sein d une tumeur Gerlinger NEJM

27 4. Comment améliorer les traitements des RCC? b) Du patient à la cellule au patient Opération 30 jours Anapath, génétique Traitements possibles De Futura sciences R.Grépin et al. PlosOne 2014

28 4. Comment améliorer les traitements des RCC? b) Du patient à la cellule au patient Opération 30 jours Anapath, génétique Traitements possibles De Futura sciences 1 jour Mise en culture - Amplification - milieu spécifique pour cellules rénales J 10 : test traitements +6 jours +3 jours R.Grépin et al. PlosOne 2014

29 5. Conclusions BMDCs Macrophage PlGF Angiogenic factors BMDCs Macrophages RTK VEGF Anti-VEGF treatment CXCR1/2 PlGF Angiogenic factors VEGF FGF PlGF PDGF Ephrins Angiopoietin CXCL CXCR1/2 RTK stroma CXCL FGF PDGF stroma Les traitements anti- Vessel Angiogenic factors angiogéniques Stroma représentent une VEGF réelle avancée VEGFR Endothelial cells Sensible cell to VEGF treatment CXCR pericyte Receptor Ils ne constituent finalement qu une étape Tyrosine BMDCs Insensible cell Kinase Macrophages Notch Dll4 pericyte Endothelial cells Les prochaines avancées : les traitements personnalisés, de nouvelles cibles, l immunothe rapie.

30 Score 5. Conclusions 1997 Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance Folkman et al. - Nature Sur estimation Sous estimation 2004 Resistance to Anti-VEGF Agents Jayson G.C et al. Current Pharma. Design AMM Sorafenib 2015 AMM Nivolumab

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