Pour l intensification thérapeutique dans les tumeurs d Ewing

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1 Pour l intensification thérapeutique dans les tumeurs d Ewing Dr Valérie LAURENCE Département d Oncologie Médicale et Département d Oncologie Pédiatrique- Adolescents Jeunes Adultes Institut Curie, Paris GSF-GETO 26 juin 2014!

2 Définir une tumeur d Ewing de haut risque au diagnostic! Pour le COG (Children s Oncology Group), 3 groupes de risque :! Tumeur localisée! Présence de métastases pulmonaires! Présence de métastases extra pulmonaires! Pour les Européens du groupe EuroEwing, schéma plus complexe intégrant absence de métastases, résecabilité, volume initial, site d éventuelles métastases Balamuth et al, Lancet Oncol, 2010, EE99 study SARCOME 01! GSF-GETO 26 juin 2014!

3 Tumeurs localisées EFS selon réponse histologique et volume initial 100%! 80%! 60%! 40%! 20%! p < 10-5! Volume - % cellules résiduelles < 200 ml - < 10%, n = 168 >= 200 ml - < 10%, n = 73 < 200 ml - >= 10%, n = 66 >= 200 ml - >= 10%, n = 39 0%! 0! 1! 2! 3! 4! 5! 6! 7! 8! 9! 10! Years! EFS selon le volume de la tumeur et la réponse histologique à la chimiothérapie pour les patients traités par chimiothérapie seule avant chirurgie (données regroupées de la SFOP et du GPOH) GSF-GETO 26 juin 2014!

4 Tumeurs métastatiques EFS selon les sites localisés, EFS 0.49 M+ pulmonaire, EFS 0.35 M+ extrapulmonaire, EFS 0.12 GSF-GETO 26 juin 2014!

5 Définir une tumeur d Ewing de haut risque au diagnostic! Pour groupe EuroEwing:! Tumeur localisée Si résecabilité, réponse histologique avec nécrose histologique > 10 % (risque standard) ou < 10 % (haut risque) Si non résécable, volume initial < 200 ml (risque standard) ou > 200 ml (haut risque)! Présence de métastases pleuro-pulmonaires! Présence de métastases extra pulmonaires EE99 study SARCOME 01! GSF-GETO 26 juin 2014!

6 Définir une tumeur d Ewing de haut risque au diagnostic! Italian Sarcoma Group/Scandinavian Sarcome Group! Tumeur localisée Si résecabilité, réponse histologique avec 3 grades : + Grade I (foyers macroscopiques de tumeur viable) : haut risque + Grade II (nodules microscopiques isolés de cellules tumorales viables) et grade III (absence de cellules viables) : risque standard Si non résécable, disparition radiologique atteinte des parties molles : risque standard, pas de réponse au niveau des parties molles! Présence de métastases pulmonaires ou métastase osseuse isolée! Présence de multiples métastases extra pulmonaires Picci et al, JCO, 1997; Ferrari S. et al, Annals Oncol., 2011! GSF-GETO 26 juin 2014!

7 Définir une tumeur d Ewing de haut risque au diagnostic! Donc 3 groupes pronostiques au diagnostic! Localisés avec EFS % mais y a-t-il des patients localisés à haut risque justifiant une approche plus agressive que les autres?! Métastases pulmonaires avec pronostic intermédiaire (EFS 0.23 à 0.4) : leur pronostic peut il être amélioré?! Métastases extra pulmonaires avec très mauvais pronostic EFS 5-20 % : y a-til des «moins mauvais pronostiques» dans ce groupe avec une curabilité potentielle?! Paulussen JCO 1998, Paulussen Annals Oncol1998, Spurt JPHO 2001, Grier NEJM 2003, Oberlin JCO 2006 GSF-GETO 26 juin 2014!

8 Pourquoi l intensification thérapeutique dans les tumeurs d Ewing?!! Sensibilité des tumeurs d Ewing aux alkylants! Pas de toxicité rédhibitoire extra hématopoïétique! Relation logarithmique dose / cytotoxicité! Toxicité hématologique d une haute dose contournable par réinjection de cellules souches hématopoïétiques! Hypothèse testée depuis la fin des années 1970 (registre EBMT) Landestein et al, BMT, 1995; Ladenstein et al, Proc Am Soc Clin Oncol, 1999 GSF-GETO 26 juin 2014!

9 Auteur n Eligibilité Type CT HD Bénéfice Burdach 1993 Horowitz 1993 Stewart 1996 Atra multifocal, relapse proximal primary, metastatic bulky, relapsed, metastatic Poor-risk, metastatic melphalan + VP16 +/- carbo + TBI TBI + V/D/C Melphalan +/- TBI Busulfan + melphalan RFS 6 ans 45+/-12 % EFS M+ 10% Loc 48 % 3 survivants 13/18 surv Paulussen 1998 Ozkaynak 1998 Prete 1998 Meyers 2001 Hawkins 2000 Burdach metastatic recurrent, high risk high risk metastatic to bone or bone marrow métastatic,recurrent metastastic, recurrent Multiple regimens Melphalan + carbo + VP16 +/- TBI Busulfan + VP16+TTP TBI + melphalan + VP16 Busulfan + Melphalan +VP16 Melphalan VP16 TBI +/- Carbo EFS 4 ans 23% EFS 3 ans 66%+/-19% EFS 2 ans 63% EFS 2 ans 24 % EFS 3 ans 36% EFS 24 +/- 7% GSF-GETO 26 juin 2014!

10 CT HD par Bu-Mel série SFOP! 97 pts, 0.2 à 25 ans, âge médian 12.3 ans, inclusion de 1991 à 1999! Patients métastatiques! 75 pts ont reçu CT HD par Bu-Mel après schéma par 5 AC St Jude + 2 IE/ traitement local avant ou après! EFS à 5 ans 37 % et survie globale 38 %! EFS des patients ayant reçu CT HD 47% 3 décès toxiques (SDRA/VOD) 3 secondes tumeurs (2 LAM) GSF-GETO 26 juin 2014! Oberlin et al, JCO 2006

11 CT HD par Bu-Mel série SFOP Oberlin et al, JCO 2006 GSF-GETO 26 juin 2014!

12 EE99-R3 patients Euro-EWING 99 : Tumeurs métastatiques en dehors des poumons et/ou de la plèvre Chimiothérapie initiale VIDE x 6 Consolidation ± Chirurgie VAI x 1 + Bu-Mel ± Radiothérapie ± Chirurgie Evaluation Evaluation Evaluation GSF-GETO 26 juin 2014!

13 EUROEWING 99 bras R3!! 281 patients inclus en 7 ans, , age médian 16.2 ans ( ans)! 169 patients ont recu la CT HD dont 137 par Bu-Mel! 3 décès toxiques dans les 100 jours (MVO, SDRA)! 3 décès > 1 an toxicité digestive tardive post Bu-Mel/irradiation! GSF-GETO 26 juin 2014! Ladenstein et al, JCO 2010

14 EE99-R3 patients! GSF-GETO 26 juin 2014! Ladenstein et al, JCO 2010

15 CT HD par Bu-Mel patients localisés haut risque Italian Sarcoma Group and the Scandinavian Sarcoma Group (ISG/SSG) III Protocol! GSF-GETO 26 juin 2014! Ferrari S, Annals Oncol, 2011

16 CT HD par Bu-Mel patients localisés haut risque Italian Sarcoma Group and the Scandinavian Sarcoma Group (ISG/SSG) III Protocol!! 300 patients inclus en 7 ans, , âge médian 15 ans (3-40 ans)! 49 % bonne réponse : traitement conventionnel! 28 pts mauvais répondeurs non éligibles à CT HD : 126 pts avec CT HD! Suivi médian 64 mois! EFS à 5 ans 75 % et survie globale à 5 ans 63 %! Pas de décès toxiques GSF-GETO 26 juin 2014! Ferrari S, Annals Oncol, 2011

17 CT HD par Bu-Mel patients localisés haut risque ISG/SSG III Bonne réponse et ttt conventionnel EFS 5 ans 75 % Mauvaise réponse et CT HD EFS 5 ans 72 % Mauvaise réponse et ttt conventionnel EFS à 3 ans 33 % Progression sous ttt! GSF-GETO 26 juin 2014! Ferrari S, Annals Oncol, 2011

18 CT HD par Bu-Mel pour patients métastatiques Italian Sarcoma Group and the Scandinavian Sarcoma Group (ISG/SSG) IV Protocol! GSF-GETO 26 juin 2014! Luksh R, Annals Oncol, 2012

19 CT HD par Bu-Mel pour patients métastatiques ISG/SSG IV Protocol! GSF-GETO 26 juin 2014! Luksh R, Annals Oncol, 2012

20 CT HD par Bu-Mel pour patients métastatiques ISG/SSG IV Protocol! OS à 5 ans 0.52 Age médian 16 ans (2-40 ans) Suivi médian 62 mois EFS à 5 ans 0.43 Facteurs défavorables : Mauvaise réponse tumeur primitive Réponse incomplète métastases pulmonaires en fin d induction GSF-GETO 26 juin 2014! Luksh R, Annals Oncol, 2012

21 Etude polonaise Euro Ewing 99 like!! 102 pts, âge médian 13.2 ans ( ans), ! Induction par VIDE, traitement local! Risque standard : bonne réponse histologique ( 10 % cellules viables) traitement conventionnel (n= 41)! Haut risque : mauvaise réponse histologique ( 10 % cellules viables) ou métastases pulmonaires intensification par Bu Mel si faisable ( n= 35), traitement conventionnel (n= 26) Drabko et al, BMT, 2010 GSF-GETO 26 juin 2014!

22 Etude polonaise Euro Ewing 99 like! Pts risque standard traitement conventionnel EFS 0.72 et OS 0.75 Pts haut risque traitement conventionnel EFS 0.27 et OS 0.31 Pts haut risque Bu-Mel EFS 0.66 et OS 0.72 Même pronostic des patients haut risque traité par BU-Mel et patients risque standard avec traitement conventionnel GSF-GETO 26 juin 2014! Drabko et al, BMT, 2010

23 La conclusion de tous les articles jusque là!! In a few year we might have a first answer to the longrunning controversy about the role of megatherapy in Ewing s sarcoma! (Balamuth N and Womer R, Lancet Oncol, 2010) GSF-GETO 26 juin 2014!

24 Tumeurs d Ewing & traitements conventionnels Nadège Corradini Service d Oncologie pédiatrique CHU Nantes GSF-GETO Juin 2014

25 D où venons-nous? Où en sommes-nous? Vers où aller?

26 Ewing et TTT systémiques : Intérêt de la polychimiothérapie incluant les Anthracyclines (VAC+ Adria)

27 Def. Ewing HR : M : id. de facteurs pronostiques : Cancer, 1990 VACA + RT +/- 5 FU Journal of Clinical Oncology, 2000

28 Patients M+ pulm RT bi-pulm augmente l EFS des patients M+ pulm isolés: 0.40 vs.0.19 (P< 0.05)

29 Ewing HR : M+ & CT conventionnelle VDC/VAC +VP/Ifo NEnglJMed, 2003 VDC/VAC 518 pts dont 120 M+ EFS à 5 ans : 22%

30 Ewing HR M+ & CT HD Registre EBMT : 63 pts ESFT 32 HD CT en RC1 (dont 22 pts M+) : EFS à 5 ans = 21% (pas de différence selon le type et le nombre de conditionnement) 31 HD en RC2 : EFS à 5 ans = 32% Annals of Oncology 11: , 2000 S. Burdach. Allogeneic and autologous stem-cell transplantation in advanced Ewing tumors. An update after long-term follow-up from two centers of the European Intergroup Study EICESS. EFS : 0.24 ± 0.07

31 Ewing HR M+ & CT HD 19/21 réponse initiale (CR +TBPR) mais seulement 11/21 pts intensifiés car non progressifs en fin d induction EFS : 5% (+/-5%) à 36 mois TBI 15 Gy + Melphalan 180 mg/m² ou : Thiotepa 900 mg/m² + Carboplatine mg/m² (3/3 MP 3-4 m post-intensification) Journal of Clinical Oncology, 2001

32 Ewing HR M+ & CT HD Journal of Clinical Oncology, 2001 MSKCC expérience : - l activité de la CT dose-intensive atteint ses limites (efficacité/toxicité) - seule l introduction de nouvelles thérapeutiques permettra d améliorer le pronostic des patients à HR

33 Euro-Ewing 99 è R " 281 pts : 169 avec CT HD EFS à 3ans = 27% PFS médiane = 13 mois Primary Disseminated Multifocal Ewing Sarcoma: Results of the Euro-EWING 99 Trial. Ruth Ladenstein, JCO 2010

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35 NCI & R3 è CT HD

36 GEIS & R3 è CT conv

37 MSKCC & M+ è CT conv

38 M+ è CT conv : TEMIRI en induction? Total 33 patients évaluables => 6 RC, 10 RP = 48 % T.réponse Total 33 patients évaluables : 5 RC, 7 RP 68 % T. réponse Pediatr Blood Cancer 2014;61: A Phase II Window Study of Irinotecan (CPT-11) in High Risk Ewing Sarcoma: A Euro-E.W.I.N.G. Study B. Morland, K. Platt, and J.S. Whelan Total 21 patients évaluables => 5 RP = 24 % T. réponse en upfront single agent

39 EWING M+ è CT métronomiques Vinblastine + Celecoxib métronomique EFS 2 ans pts métas pulmonaires : 71% (n=7) Tox. pulmonaire grade>2 chez 7/21 pts irradiés (dont 2 DC)

40 Approches ciblées

41 Cibles potentielles

42 Réponse d un patient à une thérapie ciblée IGF-1R avant et après 7 semaines de traitement

43 EWING HR è CT HD La conclusion de tous les articles jusqu à 2013 In a few year we might have a first answer to the long-running controversy about the role of megatherapy in Ewing s sarcoma (Balamuth N and Womer R, Lancet Oncol, 2010) GSF-GETO 26 juin 2014!

44 Euro-EWING 99 : Tumeurs localis es op rables Chimioth rapie initiale VIDE x 6 VAI x 1 Consolidation selon la r ponse histologique VAI Evaluation Evaluation Evaluation C H I R U R G I E Bonne r ponse < 10% cel. Evaluation r ponse histologique Mauvaise r ponse 10% cel. R1 R2loc VAI x 7 versus VAC x 7 ± Radioth rapie VAI x 7 versus Bu-Mel ± Radioth rapie

45 Euro-EWING 99 : Tumeurs m tastatiques uniquement aux poumons et/ou ˆ la pl vre Chimioth rapie initiale VIDE x 6 Consolidation VAI x 8 + RTE pulmonaire ± Chirurgie R2pulm versus VAI x 1 + Bu-Mel Evaluation Evaluation Evaluation ± Radioth rapie locale ± Chirurgie

46 Euro-Ewing 99-R2 trials Poursuite inclusions è Dec R2loc " fin 2013: 220 pts au lieu de 328. R2pulm" fin 2013 : 265 pts au lieu de 326

47 3eme analyse interm R2 pulm! 4eme analyse inter R2loc! è Nov 2013!

48 GPOH : protocole Ewing 2008

49 EW 2008 : 128 patients inclus / 627 attendus R2loc " 12 et R2pulm " 9

50 EE 99 Future analyse poolée? Ewing 2008 EE 2012 R1 R2 loc R2 pulm R1 VDC-IE/ VIDE BuMel R1 Zol R2 BuMel R3 Treo R2 Zol R2 loc R2 pulm BuMel 330 R2 loc 330 R2 pulm

51 ISG & CT HD è R2 loc

52 Vers où aller?

53 EE99-R3 Score pronostique 1 pt âge > 14 ans envahissement médullaire 1 lésion osseuse métastases pulmonaires 1.5 pt volume 200 ml > 1 lésion osseuse <0.001! GSF-GETO 26 juin 2014! Ladenstein et al, JCO 2010

54 French attitude? COMBINAIR3 : Etude de phase II Traitement de première ligne des tumeurs d EWING avec métastases extra-pulmonaires OP = Evaluation de la Stratégie globale (PFS à 18 mois): double induction : VDC-IE puis TEMIRI " meilleur sélection des patients chimiosensibles et amélioration de la qualité de réponse en induction consolidation : CT HD avec BU-MEL traitement local (tumeur primitive et métastases) maintenance métronomique pendant 2 ans (Vinblastine hebdo + Cyclophosphamide + Célécoxib)

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56 C est la FIN! C est la fin!!!

57 COMBINAIR3 Induc;on / Consolida;on Primi&ve tumor and metastasis evalua&on IRM/TDM/PET/BoneScin&+/- BMB Primi&ve tumor and metastasis evalua&on VDC IE PSC prelev. VDC IE VDC IE VDC IE VDC TEMIRIx3 BU- MEL if VGPR * /CR Week Surgery/RTX VDC VCR 1,5 mg/m 2 J1 Doxorubicine 37,5 mg/m 2 J1-2 Cyclophosphamide 1,2 g/m 2 J1 IE Ifosfamide 3 g/m 2 J15-17 Etoposide 150 mg/m 2 J15-17 TEMIRI Temozolomide 150 mg/m 2 J1-5 oral Irinotecan 50 mg/m 2 J1-5 Zoledronic acid during 10 months in case of bone metastasis * with neg. BMB

58 reecur (France + UK) for recurrent and refractory Ewing Sarcoma Trial Design: a seamless MulI- Arm, MulI- Stage, randomised phase II/phase III, open- label mulicentre trial Objec;ves: the primary objec;ve of the phase II study is to compare the objecive response rates (ORR), measured by cross- secional imaging, to 4 chemotherapy regimens: topotecan and cyclophosphamide (x8). irinotecan and temozolomide (x8) gemcitabine and docetaxel (x8). high dose ifosfamide (x4) the primary objec;ve of the phase III study is to compare the progression- free survival (PFS) of the two most effec;ve regimens from stage 1. If all regimes are equally effecive, PFS of the two least toxic regimens will be compared. secondary objec;ves are to compare overall survival (OS), toxicity profiles, paient- reported quality of life (QoL) and ;me spent in hospital between regimens.