Techniques de préservation de la fertilité chez la femme en âge de procréer

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1 le point sur Techniques de préservation de la fertilité chez la femme en âge de procréer Les progrès des traitements oncologiques permettent à un nombre croissant de femmes chez qui un cancer a été diagnostiqué d envisager une guérison. Au moment du diagnostic ou dans le futur, parmi les jeunes femmes, un grand nombre présente un désir de grossesse. L effet potentiellement gonadotoxique de certaines chimiothérapies est bien connu. Il est donc essentiel que toutes les patientes qui le souhaitent soient adressées à un spécialiste en médecine de la reproduction afin de discuter les options de préservation de leur fertilité. Actuellement, la stimulation ovarienne avec cryoconservation d ovocytes ou ovocytes imprégnés représente la technique de choix. Toutefois, si les conditions ne le permettent pas, d autres options comme la maturation in vitro ou la cryoconservation de tissu ovarien peuvent être discutées. Rev Med Suisse 2014 ; 10 : N. Vulliemoz H. Gaitzsch M.-P. Primi D. Wunder L. Perey I. Streuli Fertility preservation techniques in women of reproductive age As a result of advances in oncologic treatment, a growing number of women diagnosed with cancer may envisage cure. Young women diagnosed with cancer often have a desire to fall pregnant in the future or may even be diagnosed with cancer in the process of family planning. The potential gonadotoxic effect of certain chemotherapeutic agents is well described. Therefore, it is essential that all women concerned about their fertility receive counselling from a reproductive medicine specialist to discuss the fertility preservation options. Currently, ovarian stimulation with cryopreservation of oocytes or fertilized oocytes is the treatment of choice. However, other options such as in vitro maturation or ovarian tissue cryopreservation should be discussed if ovarian stimulation is contraindicated. introduction Durant la période , 965 cas de cancer ont été diagnostiqués dans les cantons de Vaud et Genève chez les femmes avant 40 ans. 1 Ces dernières décennies ont vu se développer des traitements oncologiques permettant à un nombre croissant de ces patientes d envisager une guérison. Ces traitements consistent généralement en une chimiothérapie et/ou une radiothérapie. L effet potentiellement gonadotoxique de certaines chimiothérapies est bien connu. Il consiste en une déplétion des follicules ovariens dont le nombre est déterminé à la naissance, avec un risque concernant la fertilité ou celui, redouté, d une insuffisance ovarienne. L impact de la chimiothérapie sur la fonction ovarienne va dépendre du type de traitement administré, de l association de médicaments, des doses cumulées ainsi que de l âge et de la réserve ovarienne initiale de la patiente. Une radiothérapie pelvienne peut non seulement provoquer une perte de follicules avec comme conséquence potentielle une insuffisance ovarienne, mais également avoir un impact sur l utérus. Parmi ces jeunes femmes, un grand nombre a un projet d enfant au moment du diagnostic de cancer ou dans le futur. Même si, dans ces situations, la problématique de la fertilité peut paraître secondaire, l impact psychologique d une perte potentielle de celle-ci, liée à un traitement oncologique, est très important et a été sous-estimé. 2 De plus, chez les patientes qui, suite au traitement oncologique, sont guéries mais présentent une insuffisance ovarienne, la fertilité peut devenir une préoccupation majeure. Il est actuellement recommandé de discuter le risque d infertilité le plus tôt possible avant de débuter un traitement potentiellement gonadotoxique. 3 Les patientes qui le désirent doivent être adressées à un spécialiste en médecine de la reproduction afin d aborder les options de préservation de la fertilité. Il a récemment été démontré qu une consultation pour discuter les risques d infertilité avant traitement anticancéreux et le fait de procéder à un traitement de préservation de la fertilité permettaient de diminuer les regrets et d améliorer la qualité de vie. 4 0 Revue Médicale Suisse 22 octobre 2014 Revue Médicale Suisse 22 octobre

2 Options de préservation de la fertilité Chimiothérapie sans délai/contreindications à une stimulation hormonale Prélèvement de tissu ovarien ou de l ovaire entier Ponction d ovocytes immatures, maturation in vitro Cryoconservation du tissu ovarien Congélation d ovocytes Possibilité de congélation d ovocytes imprégnés après ICSI si partenaire stable Délai possible pour la chimiothérapie/ stimulation hormonale autorisée Stimulation ovarienne et ponction d ovocytes matures Congélation d ovocytes Possibilité de congélation d ovocytes imprégnés après ICSI si partenaire stable Figure 1. Options de préservation de la fertilité ICSI : intracytoplasmic sperm injection. traitements Les options de préservation de la fertilité sont résumées dans la figure 1. Stimulation ovarienne Actuellement, parmi les options de préservation de la fertilité, la stimulation ovarienne correspond à la technique de choix car elle n est plus considérée comme un traitement expérimental. 3 Comme dans le cadre d une fécondation in vitro (FIV), le traitement consiste à stimuler la croissance folliculaire par des injections de gonadotrophines, puis déclencher l ovulation pour permettre la ponction d ovocytes matures. Deux alternatives sont alors proposées. Les ovocytes récoltés peuvent être directement cryoconservés, ce qui laisse la possibilité à la patiente de les féconder ultérieurement avec le partenaire de son choix. La deuxième option consiste à féconder immédiatement les ovocytes par le sperme du partenaire afin d obtenir des ovocytes imprégnés qui peuvent être également cryoconservés. Si le nombre d ovocytes récoltés est suffisant, les deux approches peu vent être combinées. Une technique récente de congélation très rapide, appelée vitrification, qui n est plus con sidérée comme expérimentale, a amélioré les résultats de survie des ovocytes après décongélation. 5 Jusqu à l avènement de cette technique, la cryoconservation d ovocytes imprégnés était la seule véritable option, avec par conséquent la nécessité pour la patiente d avoir un partenaire. La possibilité de vitrifier des ovocytes matures représente une avancée majeure dans le cadre des traitements de préservation de la fertilité. Une stimulation ovarienne comporte un certain nombre de paramètres qui doivent être pris en compte dans les situations de préservation de la fertilité. Tout d abord, il est essentiel que la stimulation ne retarde pas le début du traitement oncologique local ou systémique. Il existe différents protocoles de stimulation ovarienne. Le protocole antagoniste est le plus court et, par conséquent, représente le protocole de choix (figure 2). Classiquement, ce protocole dure environ deux semaines et débute au deuxième ou troisième jour des règles par l injection de gonadotrophines qui vont stimuler les ovaires en induisant un développement multifolliculaire. L ajout d un antagoniste de la gonadotropin releasing hormone (GnRH) est nécessaire afin d éviter une ovulation prématurée et se fait environ au sixième jour de stimulation. Lorsque la croissance folliculaire est considérée comme adéquate, l ovulation est déclenchée. La ponction d ovocytes est alors planifiée 35 à 36 heures plus tard et pratiquée par voie échoguidée transvaginale sous anesthésie locale ou générale. Il s agit du protocole le plus court mais qui nécessite néanmoins d attendre le début du cycle menstruel pour initier le début de la stimulation. Ceci induit un délai qui n est pas toujours compatible avec l urgence d initier la chimiothérapie. Une nouvelle approche a été développée ces dernières années afin de pouvoir débuter le traitement oncologique dans les meilleurs délais : la stimulation ovarienne random start. Ceci signifie que la stimu lation est débutée indépendamment du cycle, ce qui évite de devoir attendre les règles suivantes pour commencer le traitement. Par conséquent, un cycle complet de stimulation ovarienne peut donc être effectué dans un délai de 2-3 semaines à partir du jour où la patiente est vue en consultation. En 2009, von Wolff et coll. ont publié, dans une étude prospective multicentrique, une série de 40 patientes avec cancer, dont 12 ont bénéficié d une stimulation ovarienne débutant en phase lutéale et 28 en phase folliculaire. Le nombre d ovocytes récoltés, d ovocytes matures ainsi que les taux de fécondation étaient similaires entre les deux groupes. 6 Plus récemment, une étude rétrospective de cohorte a comparé deux groupes de patientes souffrant de cancer ayant bénéficié 1962 Revue Médicale Suisse 22 octobre 2014

3 Stimulation de jours avec injection quotidienne de gonadotrophines Introduction d antagoniste de la GnRH Ponction d ovocytes après 36 heures 2 e /3 e jour des règles ou toute phase du cycle en cas d urgence Déclenchement de l ovulation Cryoconservation d ovocytes matures ou d ovocytes imprégnés après fécondation in vitro Ovocyte mature Ovocyte imprégné Figure 2. Stimulation ovarienne : protocole antagoniste de la gonadotropin releasing hormone (GnRH) d une préservation de leur fertilité par stimulation ovarienne. 7 Le premier groupe comportait 93 patientes chez qui la stimulation débutait au deuxième jour du cycle (conventional start). Chez les 35 patientes du deuxième groupe, la stimulation débutait en phase folliculaire tardive ou en phase lutéale (random start). Aucune différence significative n a pu être mise en évidence entre les différents groupes (nombre d ovocytes récoltés, nombre d ovocytes matures, taux de fécondation). Ces résultats sont très intéressants mais il sera nécessaire d évaluer les taux d implantation et de grossesse quand les embryons issus des cycles random start seront transférés chez les patientes. Le syndrome d hyperstimulation ovarienne (SHO) représente le risque le plus important lié à une stimulation ovarienne. Il consiste en une extravasation de liquide provenant du compartiment vasculaire qui peut se traduire notamment par la présence d ascite, une hémoconcentration et un risque thrombo-embolique. Ce syndrome peut parfois être sévère et nécessiter une hospitalisation avec prise en charge intensive (hydratation, prophylaxie thrombo-embolique, paracentèse). Classiquement, durant une stimulation ovarienne, le déclenchement de l ovulation qui permet la maturation finale des ovocytes se fait par l injection d hcg (hormone chorionique gonadotrope humaine), qui représente en fait le facteur déclenchant d un SHO. 8 Chez les patientes avec cancer bénéficiant d une stimulation ovarienne, tout doit évidemment être entrepris pour éviter un SHO. Dans les protoco les antagonistes, il est possible de déclencher l ovulation en administrant un agoniste du GnRH à la place de la hcg. 9 Cette injection d agoniste permet d induire un pic d hormone lutéinisante (LH) endogène avec un risque minime de SHO. 10 Des cas de non-déclenchement de l ovulation ont été décrits après administration d un agoniste du GnRH, indiquant que cette stratégie pourrait être réservée uniquement aux patientes à haut risque de développer un SHO. 11 Maturation in vitro La maturation in vitro (MIV) est une technique expérimentale dans le contexte de la préservation de la fertilité. La MIV consiste à ponctionner des follicules antraux en l absence de stimulation ovarienne (figure 3). Les ovocytes sont ensuite mûris en laboratoire pendant 24 à 48 heures dans un milieu de culture spécifique puis vitrifiés. Certains centres spécialisés dans la préservation de la fertilité chez les patientes oncologiques proposent cette technique à celles qui sont désireuses de congeler des ovocytes ou des embryons alors que la stimulation ovarienne ne peut être envisagée en raison de l urgence du traitement gonadotoxique ou d une contre-indication à l administration de gonadotrophines exogènes. La ponction d ovocytes immatures peut être associée dans le même temps opératoire à un prélèvement chirurgical de tissu ovarien. La MIV est la seule technique envisageable chez les patientes qui n ont pas le temps d effectuer une stimulation ovarienne et qui ont une contre-indication à une congélation de tissu ovarien en raison du risque de contamination tumorale ovarienne avec un potentiel risque de réintroduction de la maladie après transplantation 1964 Revue Médicale Suisse 22 octobre 2014

4 J-2 J0 J1 J2 Maturation in vitro Toute phase du cycle Injection de hcg ou GnRH Ovocyte immature Ovocyte mature Ovocyte imprégné Cryoconservation d ovocytes matures ou d ovocytes imprégnés après fécondation in vitro Figure 3. Maturation in vitro hcg : hormone chorionique gonadotrope humaine ; GnRH : gonadotropin releasing hormone. (sarcomes d Ewing, leucémies, certains lymphomes, etc.). La MIV a surtout été étudiée comme alternative à la stimulation ovarienne chez des femmes avec un syndrome des ovaires polykystiques qui présentent un risque d hyperstimulation ovarienne. Une étude cas-contrôle, par Gremeau et coll., a comparé la MIV et la stimulation ovarienne avec un protocole agoniste long chez 194 femmes infertiles avec un syndrome des ovaires polykystiques. 12 Après ponction pour MIV, le taux de récupération ovocytaire était de 48,8% pour une moyenne de 35,3 ± 18,6 follicules antraux aspirés. Le taux de maturation en 48 heures était de 65%. Les résultats en termes d ovocytes matures obtenus (11,2 w 7 vs 12,3 w 6,2) et le taux de fécondation étaient comparables entre la MIV et la FIV/ICSI (intracytoplasmic sperm injection) avec stimulation classique. Le taux d implantation était plus im portant pour la FIV/ICSI avec stimulation (39,4%) comparée à la MIV (12,9%). Ces taux d implantation bas dans les cycles de MIV, chez les patientes avec des ovaires polykystiques, pourraient être liés à un facteur endométrial que l on pourrait potentiellement corriger par une congélation de tous les embryons et un transfert différé. En effet, de Vos et coll. ont montré une meilleure implantation quand les embryons sont congelés avant d être transférés. 13 La MIV, dans le contexte de la préservation de la fertilité chez les patientes oncologiques, n a que peu été étudiée. Grynberg et coll. (résultats en cours de publication) ont rapporté des taux de récupération ovocytaire lors de la ponction de 48%, un taux de maturation de 79% avec en moyenne sept ovocytes matures obtenus dans une population de femmes de 32 ans en moyenne, avec un compte de follicules antraux moyen de dix-huit follicules. La congélation d ovocytes n est actuellement plus considérée comme expérimentale mais il n y a toutefois pas d étude sur la vitrification d ovocytes mûris in vitro. 5 Le délai entre la préservation de la fertilité et l utilisation des ovocytes en vue d une grossesse est important et il n y a actuellement aucun recul sur les taux de grossesse et de naissance vivante après MIV et vitrification d ovocytes chez des patientes dans le contexte oncologique. Certains auteurs ont rapporté des ovocytes immatures prélevés ex vivo sur des pièces opératoires d ovariectomie. Une naissance vivante a été rapportée suite à un prélèvement ex vivo chez une patiente de 21 ans opérée d une récidive sur l ovaire restant d une tumeur séreuse borderline de l ovaire. 14 Une ponction de follicules antraux a été effectuée après ovariectomie et a permis de prélever quatre ovocytes au stade de vésicule germinative qui ont tous mûri in vitro en 24 heures, permettant l obtention de trois embryons après ICSI. Quatorze mois plus tard, un transfert de deux embryons dans un cycle substitué a permis l obtention d une grossesse et d une naissance à terme. Congélation de tissu ovarien La technique de prélèvement et de cryoconservation de cortex ovarien, également considérée comme expérimentale, peut être proposée dans une situation oncologique quand le traitement doit être initié de façon urgente ne permettant pas la réalisation d une stimulation ovarienne avec prélèvement et vitrification d ovocytes matures. Elle 0 Revue Médicale Suisse 22 octobre 2014 Revue Médicale Suisse 22 octobre

5 Prélèvement de cortex ovarien/ ovariectomie par laparoscopie Cryoconservation du tissu ovarien jusqu à la guérison de la patiente Fragments de 2 mm d épaisseur de cortex contenant des follicules primordiaux Autogreffe des fragments de cortex ovarien sur l ovaire ou le péritoine Figure 4. Cryoconservation du cortex ovarien est de plus la seule technique envisageable chez les patientes prépubères. Cette technique consiste à prélever des fragments d ovaire, voire un ovaire entier, puis à isoler la partie corticale, la découper en bandes de 8-10 x 5 mm ou en pastilles de 2 x 2 mm qui sont cryoconservées soit par une méthode de congélation lente, soit par vitrification (figure 4). Le prélèvement de cortex ovarien est effectué par laparoscopie chez l adulte et souvent par laparotomie chez les jeunes enfants. Le cortex ovarien peut être transplanté en position orthotopique sur l ovaire résiduel ou dans une poche péritonéale créée dans le péritoine de la fosse ovarienne, ce qui permet une conception naturelle en cas de reprise de l activité ovulatoire ovarienne. Certaines équipes procèdent à plusieurs transplantations en l espace de quelques mois. La première transplantation permet d induire une néovascularisation sur le site de la transplantation, ce qui permettrait une meilleure fonction après la deuxième transplantation. Alternativement, les fragments de cortex peuvent être transplantés dans des sites hétérotopiques comme le tissu sous-cutané de la paroi abdominale, de l avant-bras ou du thorax. La transplantation permet de rétablir une fonction ovarienne transitoire avec une diminution des symptômes climatériques. De plus, récemment, la transplantation de cortex a permis d induire la puberté chez une fille prépubère qui avait eu une préservation de cortex ovarien avant transplantation de cellules souches allogéniques pour une anémie falciforme. 15 Le prélèvement/la cryoconservation de cortex ovarien a été effectué chez des milliers de patientes. Le réseau ferti- PROTEKT allemand rapporte 700 conservations entre 2012 et La première naissance après transplantation orthotopique de cortex ovarien a été rapportée en 2004 et il y a moins de 30 naissances rapportées au total à ce jour. 17,18 Les chances de grossesse sont ainsi difficiles à évaluer. Théoriquement, il existe un risque de réintroduction de la maladie difficilement évaluable pour certains cancers qui peuvent présenter des métastases ovariennes (leucémies, sarcome d Ewing). Le cortex peut être conservé chez ces jeunes patientes dans une perspective future de maturation in vitro de follicules primordiaux contenus dans le cortex ovarien, ce qui n est actuellement pas encore possible chez l être humain. Les avantages et inconvénients des différentes techniques de préservation de la fertilité sont résumés dans le tableau 1. en pratique en suisse romande Le Réseau romand de cancer et fertilité (RRCF) est un groupe multidisciplinaire, créé en 2006, regroupant spécialistes en médecine de la reproduction, gynécologues oncologues, oncologues médicaux, pédiatres, infirmières et psychologues des hôpitaux, cliniques et cabinets privés de Suisse romande. Selon sa charte, son but est d offrir à toutes les femmes, confrontées à un cancer, une prise en charge individualisée intégrant la problématique oncologique et celle de la fertilité. Avant d entreprendre un traitement de préservation de la fertilité, chaque situation est discutée de manière multidisciplinaire. Un numéro de téléphone unique pour le RRCF permet d adresser toutes les patientes désirant discuter de leur fertilité avant un traitement potentiellement gonadotoxique. Tableau 1. Méthodes de préservation de la fertilité : avantages et inconvénients Avantages Inconvénients Cryoconservation Technique validée, utilisée en pratique courante Nécessite au moins 12 à 14 jours d ovocytes matures Obtention d ovocytes matures Taux élevés d œstrogènes ou d ovocytes Risque d hyperstimulation ovarienne imprégnés Coût élevé Exclusivement chez les patientes pubères Maturation in vitro Réalisation immédiate, indépendamment du cycle menstruel Technique expérimentale, peu de recul Pas de stimulation hormonale, pas de risque d hyperstimulation Indisponible en Suisse et réalisée dans peu de centres ovarienne à l étranger Traitement simple Pour les patientes jeunes avec beaucoup de follicules Réduction des coûts Exclusivement chez les patientes pubères Peut être associée à une cryoconservation du tissu ovarien Cryoconservation Réalisation immédiate, indépendamment du cycle menstruel Technique expérimentale, peu de recul de tissu ovarien Pas de stimulation hormonale, pas de risque d hyperstimulation Très peu de grossesses rapportées à ce jour ovarienne Risque potentiel de réimplantation de cellules malignes Possible chez les filles prépubères Diminue la réserve ovarienne Peut être associée à une maturation in vitro Risques opératoires 1966 Revue Médicale Suisse 22 octobre 2014

6 Afin de ne pas retarder le traitement oncologique, il est essentiel que les patientes soient référées le plus vite possible : tél (5 jours/semaine, de 08 h 00 à 17 h 00, messagerie en dehors de ces heures). Un résumé de la prise en charge dans différentes situations rencontrées par le RRCF a été publié en Des plaquettes d information spécifiques à certains cancers sont accessibles à l adresse suivante : public-information/cancer-fertilite.html > > Implications pratiques Il est essentiel de proposer une consultation avec un spécialiste en médecine de la reproduction à toutes les patientes en âge de procréer qui vont subir un traitement potentiellement gonadotoxique, afin de discuter les options de préservation de la fertilité La stimulation ovarienne avec cryoconservation d ovocytes ou ovocytes imprégnés représente la technique de choix dans le cadre de la préservation de la fertilité Les auteurs n ont déclaré aucun conflit d intérêts en relation avec cet article. Adresses Drs Nicolas Vulliemoz et Dorothea Wunder Unité de médecine de la reproduction Dr Marie-Pierre Primi Laboratoire d andrologie et de biologie de la reproduction Département de gynécologie-obstétrique Dr Lucien Perey Département d oncologie CHUV, 1011 Lausanne nicolas.vulliemoz@chuv.ch dorothea.wunder@chuv.ch marie-pierre.primi@chuv.ch Drs Hélène Gaitzsch et Isabelle Streuli Unité de médecine de la reproduction et endocrinologie gynécologique Département de gynécologie-obstétrique HUG 30, boulevard de la Cluse, 1205 Genève helene.gaitzsch@hcuge.ch isabelle.streuli@hcuge.ch Dr Lucien Perey Service d oncologie Ensemble hospitalier de la Côte 1110 Morges lucien.perey@ehc.vd.ch Bibliographie 1 Forman D, Bray F, Brewster DH, et al, eds. Cancer incidence in five continents, Vol. X (electronic version). Lyon : IARC, (last accessed on ). 2 Partridge AH, Gelber S, Peppercorn J, et al. Webbased survey of fertility issues in young women with breast cancer. 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