Impacts sanitaires de l exposition aux pesticides Une analyse critique des études toxicologiques, cliniques et épidémiologiques

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1 Impacts sanitaires de l exposition aux pesticides Une analyse critique des études toxicologiques, cliniques et épidémiologiques Gaétan Carrier et Marie-Josée Dumoulin Chaire en analyse des risques toxicologiques pour l humain. Département de santé environnementale et santé au travail Faculté de Médicine, Université de Montréal

2 L exposition aux pesticides est-elle une menace pour notre santé?

3 Exposition professionnelle aux pesticides Agriculteur et sa famille Travailleur de l industrie des pesticides Travailleurs forestiers Vétérinaires Entretien de golfs Horticulteurs Travailleurs fruits et légumes Maintenance des parcs, pelouses et arbres fruitiers Lutte contre insectes vecteurs de maladies etc.

4 Exposition non professionnelle Nourriture contaminée H 2 O contaminée Air contaminé (beaucoup moins important) Aires récréatives: parcs, golfs Intérieur des maisons et des édifices publiques Traitement animaux contre parasites

5 Pesticides et la santé du public

6 Protection du public Déjà dans les années 50, les toxicologues développèrent des approches pour définir des limites d exposition visant à protéger la santé humaine Ils étaient guidés par le principe que toute substance peut devenir nocive au-delà d une certaine dose d exposition et, les effets nocifs peuvent être évités si on s assure de faire en sorte que cette dose ne soit pas dépassée Les scientifiques de la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis ont proposé une procédure pour établir des limites d exposition quotidienne acceptables aux résidus de pesticides et additifs dans l alimentation.

7 Procédure proposée Détermination des seuils de référence Dose Sans Effet Observé ou No Observed Effect Level «NOEL» des Anglo-saxons. Dose Sans Effet [Nocif] Observé ou No Observed [Adverse] Effect Level «NOAEL». Dose Minimale entraînant un Effet Observé ou -le Lowest Observed Effect Level «LOEL»des Anglo-saxons des Anglo-saxons. Dose Minimale entraînant un Effet Nocif Observé ou - le Lowest [Adverse] Observed Effect Level «LOAEL» des Anglo-saxons.

8 Détermination du NOAEL et LOAEL Nombre d animaux sans tumeur Nombre d animaux avec tumeur Concentrations en mg/m Total d'animaux % d'animaux atteints 3.61% 8.2% 13.5% 20%

9 Détermination du NOAEL et LOAEL Nombre d animaux sans tumeur Nombre d animaux avec tumeur Concentrations en mg/m Total d'animaux % d'animaux atteints 3.61% 8.2% 13.5% 20% test de l écart-réduit (z) Décision au seuil de confiance α = 5% p = p = p = NOAEL LOAEL

10 Utilité de ces seuils critiques Cette approche sert encore de base aujourd hui pour la détermination des critères ou normes visant à protéger la santé et l environnement pour plusieurs contaminants chimiques de notre environnement : air, eau, sol et aliments L approche s est raffinée et intègre des données humaines

11 Établissement d une dose de référence RfD = NO(A)EL ou LO(A)EL FI FM NO(A)EL : niveau d exposition le plus élevé sans effet (néfaste) LO(A)EL : niveau le plus faible présentant un effet (néfaste FI : FM : facteurs de correction facteur de modification

12 1970 : Création de EPA-USA Alarme sonnée par Rachel Carson pour les produits persistants au début des années 1960 Détection de pesticides de type organochloré (OC) dans les aliments Accroissement de pesticides OC et explosion de nouveaux pesticides de types organophosphorés (OP) et carbamates avec épisodes d intoxication aiguës chez les travailleurs Pression pour la protection de l environnement : air, eau, sols et aliments.

13 Mandat de l EPA-USA en matière de pesticides Hérite de la responsabilité du FDA avec mandat élargi Organiser une approche à facettes multiples pour l établissement de lois et règlements concernant les pesticides: Normes d utilisation Processus d enregistrement des produits avec critères de qualité Investigation de la contamination de l environnement physique et de la faune Investigation des problèmes de santé aigus et chroniques chez l humain

14 Avancement technologique Les chimistes développent rapidement des techniques de détection de résidus de pesticides ou de leur métabolites à des niveaux extrêmement faibles (ppm, ppb, ptt) dans diverses matrices: Eau de puits, lacs, rivières Sol air Sang humain Lait humain

15 Interprétation médicale Difficulté de relier les données environnementales à l exposition humaine Difficulté pour les épidémiologistes d établir la relation entre résidus dans le sanguin, le lait et les excréta et effets sur la santé. Même pour les cliniciens, l interprétation de l activité des Aches plasmatique et érythrocytaire n était pas facile pour des expositions aux OP et Carbamates : variation de la normalité variabilité inter-labo détection non précoce de l exposition interne.

16 Interprétation médicale Le raffinement des méthodes d évaluation des risques devenait essentiel. Pendant plusieurs années, accent mis sur des approches d analyse des risques toxicologiques (Risk assessment approach) pour l établissement des limites tolérables dans l air, l eau, le sol et la nourriture. Études épidémiologiques sont venues plus tard Développement de biomarqueurs de l exposition Prise en compte de la cinétique

17 Pesticides et cancers

18 L épidémiologie C est la discipline qui permet : de quantifier l apparition et la répartition de la maladie dans la population de quantifier l impact de plusieurs facteurs ou interventions sur la santé des individus

19 Designs à la base des études épidémiologiques de type analytique Études longitudinales Études de cohortes Études prospectives Études prospectives dans le passé Études cas-témoins (rétrospectives) Études transversales: écologiques

20 Design des études de cohorte Temps Direction de l'information Exposées Malades Population Personnes absence de maladie Non exposées Non malades Malades Non malades

21 Design des études de type «Cas Témoins» Temps Direction de l'information Exposées Non exposées Cas Personnes avec maladie Population Exposées Non exposées Témoins Personnes sans maladie

22 Critères de de jugement d une relation de cause à effet des maladies non infectieuses Séquence temporelle : exposition au facteur effet Force de l association : (RR et précision) Spécificité de l association (exclusivité; fraction attribuable) Existence d un gradient dose-réponse Constance de l association et de la reproductibilité: les diverses méthodes et approches doivent conduire aux mêmes conclusions Plausibilité biologique : mécanismes d action; dose-effets Cohérence avec les connaissances actuelles Évidence expérimentale

23 Analyse des études les plus citées

24 Étude de cohorte #1

25 Étude de cohorte: Kerstin Wiklund, J Dich, L- E Hold, G Eklung (1989) applicateurs de pesticides licenciés en Suède entre 1965 et La cohorte a été suivie à partir des données de registres contenant de l information de la date de la licence jusqu à la mort des sujets ou au plus tard le 31 décembre Moyenne de suivi: 12.2 ans Référence: population de suède Le «Standard Incidence Ratio» (SIR = I observée /I attendue ) a été calculé pour l ensemble des cancers

26 Évaluation de l exposition: Kerstin et al. (1989) L exposition de la cohorte a été estimée à partir de données d un échantillon de 268 applicateurs pris au hasard parmi les Données recueillies Utilisation de pesticides avec marque de commerce nombre d applications jours/année et nombre d années méthode d application protection individuelle tabagisme histoire occupationnelle durant les années 1950, 1960 et Le taux de réponse : 85%

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31 Lip multiple myeloma

32 Étude de Cohorte #2 Blair et al. (1983): Cancer du poumon Étude de mortalité par cancer du poumon d une cohorte de 3827 hommes blancs : registre de licence d application de pesticides en Floride en La cohorte fut suivie jusqu en Opérateurs, gestionnaires et comptables 34 décès observés pour 25.1 attendus parmi les hommes de la Floride En stratifiant: < 10 ans licence: SMR 101 (15 obs 14.8 att) ans : SMR 155 (11 obs 7.1 att) > 20 ans : SMR 289 (8 obs 2.8 att)

33 Cohorte: Blair et al. (1983) Cancer du poumon Après classification par occupation Exposés (Operators) - SMR = 156 Exposition possible (managers) SMR = 78 Non exposés (bookkeppers) SMR = 213 Difficile de tirer une conclusion lorsque le SMR des non exposés est plus élevé que chez les exposés Notez l inconsistance avec l étude suédoise où le SIR était inférieur à 100 (SIR 86 IC95% 79 93)

34 Étude de Cohorte #3 MacMahon et al. (1988): Cancer du poumon applicateurs de pesticides, travaillant dans 3 compagnies aux États-Unis, emploi 3 mois et plus entre 1968 et cancers du poumons Cancers selon la durée de l emploi 0 4 ans : 80 cas pour 59.3 attendus 5 9 ans : 11 cas pour 10 attendus: 10 ans et + : 8 cas pour 10.6 attendus: Relation dose-réponse inversée : signification?

35 Étude de Cohorte #4

36 Méthodologie Données provenant de registres de décès de 23 états entre 1984 et Information : occupation lors du décès et sélection des fermiers (Total fermiers et fermières) hommes de race blanche 2400 femmes de race blanche hommes autres races 2066 femmes autres races PMCR (Proportionate cancer mortality ratio) Référence : personnes décédées dont l occupation était autres que fermier et non reliées à l agriculture

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40 Discussion Blair et al.1993 Moins de décès pour toutes causes de décès, incluant les cancers, chez les fermiers Moins de décès pour toutes causes de cancers Mais > RR pour certains cancers : leucémie et LNH, lèvre, cerveau et prostate, pancréas, reins et os. < RR pour certains cancers: poumon; colon; sein Résultats varient selon la région, le sexe et la race.

41 Discussion Blair et al Limitations Aucune donnée concernant l exposition aux pesticides des fermiers : applicateur? type de pesticides? type de culture? Selon les auteurs, l utilisation de pesticides est différente selon le type de culture, la région, le sexe et l occupation Au décès, donnée sur l occupation fermier mais absence de donnée sur la durée de la profession fermier.

42 Études Cas-Témoins

43 # 1

44 Design Cas : 228 Hommes avec Lymphome Non- Hodgkinien: Décès entre (Utah) Contrôles: 261 Hommes avec cancer du colon. Décès entre Appariés pour âge et année du diagnostic Information de l occupation contenue au certificat de décès: obtenue chez 90% des cas et des témoins Information recherchée: fermiers (pour exposés) ou non fermiers (pour non exposés)

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47 Manque de puissance dans groupes et et Manque de précision

48 Manque de puissance: précision limitée

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50 Manque de puissance +++

51 Discussion Manque de puissance dans l étude: limite majeure

52 # 2 Cancer de l ovaire et exposition à l atrazine Adalberto Donna et al. (1989) Étude Cas-Témoin chez des Italiennes vivant dans une région où l on fait la culture de maïs. 44 Cas : femmes avec cancers d ovaire. Dx entre 1 er Juillet 1980 et 30 juin Témoins: femmes sélectionnées au hasard dans la région via liste de recensement électoral Enquête téléphonique pour estimer le potentiel d exposition : 3 Classes: définitivement exposée ; possiblement exposées ; non exposées Contrôle pour : nombre d enfants ; âge de la ménarche ; âge de la ménopause

53 IC 90% sur l estimé du risque > 10 years of exposure

54 Adalberto Donna et al. (1989) RR de cancer ovarien et Atrazine Statut exposition Définitivement exposées Possiblement exposées Cas Témoins RR ajusté (IC90%) ( ) ( ) Non exposées

55 Commentaires étude Cas-Témoins- Cancer de l ovaire Observation : tendance vers une augmentation de l incidence en relation avec la probabilité de l exposition et la durée Association statistiquement significative IC 90% Ne serait pas significative avec avec IC 95% Limitations 1. Manque de puissance donc peu de précision 2. Aucune mesure de l exposition. 3. Atrazine non cumulative dans l organisme Doute persiste : effet estrogène

56 Cancer et population générale Enfants Adultes

57 Cancers chez l enfant Plusieurs études de type «Cas-Témoins» réalisées en vérifiant la proportion de cas et de témoins ayant un parent (mère et/ou père) ou des parents dont la profession est reliée à l agriculture ou encore à l utilisation de pesticides à la maison ou dans le jardin durant la grossesse. Plusieurs association positives ont été observées : leucémie aiguës, cancer du cerveau, lymphome, sacome d Ewing, tumeur de Wilm. Dans tous les cas, la limite c est l incertitude reliée à l évaluation de l exposition réelle et le peu de puissance.

58 Étude de cohorte en Suède (2003) 51 cas de cancers parmi les enfants nés entre 1958 et 1994

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61 * * * * Puissance acceptable : All types ; Nervous system ; Brain

62 Cancers chez l adulte «population générale»

63 Cancer du sein Plusieurs études (écologiques; cohortes et Cas-témoin) ont été réalisées pour vérifier le lien entre l exposition à des organochlorés (mesure de OC dans lipides sanguins) et le cancer du sein. Certaines études observent une association + et d autres non. Association avec OC restent controversées parce que plusieurs questions restent sans réponse relativement à des facteurs confondants possibles: diète haute en gras variation raciale inconsistance de l évaluation du statut socioéconomique de la charge corporelle en OC de cancer du sein dans la famille rôle de la lactation effet possible de la maladie sur la perte de poids, etc.

64 Étude Cas-Témoins (2001) au Canada Cancers NHL

65 Objectif Investiguer l association entre NHL et différents types ou différentes classes de pesticides utilisés au Canada Phenoxy Dicamba Carbamates Organophosphorés Phénols Fongicides amides Tétrachlorure de carbone

66 Design : Étude Cas-Témoins 217 cas de NHL : Hommes >19 ans recensés dans 6 provinces du Canada 1506 contrôles : Hommes > 19 ans sélectionnés au hasard à partir de registre provinciaux de santé et de listes du recensement, appariés pour âge et province d origine. Enquête téléphonique pour établir l exposition antérieure aux pesticides Critère d exposition : > 10 h /année à toute combinaison de pesticides: insecticides, herbicides, fongicides, expositions professionnelle et non professionnelle. Contrôle pour des facteurs médicaux: rougeole, antécédents de cancer, allergie, histoire familiale de cancers

67 Résultats Observation d une augmentation du risque de NHL avec exposition à plusieurs pesticides: 2,4-D, mecoprop, dicamba, malathion, DDT, carbaryl, lindane, aldrin, captan, composés sulfurés.

68 Limites de l étude Biais de mémoire (Recall bias) pour l établissement de l exposition qui par ailleurs peut être très variée Misclassification de l exposition possible +++ Exposés > 10 h/années versus non exposés < 10 h/ années Pas de discrimination entre exposition professionnelle et non professionnelle Taux de réponse faible

69 Conclusion «Cancers et pesticides» L exposition à plusieurs pesticides rend l interprétation difficile Absence de mesure de l exposition : misclassification possible Force d association : parfois diminution, parfois acroissement, puissance souvent faible Inconsistance: Il est peu probable qu elle soit due à la chance seulement: problèmes méthodologiques plus probables. Les comparaisons multiples accroissent la probabilité de trouver des faux positifs Les études de cohorte (prospectives dans le passé) offrent l avantage de mettre le focus sur des groupes de travailleurs (applicateurs) qui ont certainement été hautement exposés.

70 Conclusion : cancers et pesticides Peu de contrôle des facteurs confondants dans plusieurs études Il n y pas d argument solide qui permette de conclure en une relation entre l exposition aux pesticides et une certaine forme de cancer. Ovaire? Une association entre LNH, leucémie et l exposition aux phenoxyherbicides avant 1970?

71 Conclusion : Pesticides et cancers De nos jours, chez les travailleurs l exposition est beaucoup plus faible que celle des années Réglementions plus sévères Molécules moins toxiques et non persistantes Protection utilisée par les travailleurs Moins d applications par année sur les cultures Dans la population générale, le risque est encore moindre que celui des travailleurs en agriculture, horticulture, foresterie... Le risque aujourd hui relié aux OC: DDT, DDE, BPC???

72 Effets non cancérigènes

73 Système nerveux Organophosphates et carbamates

74 Organophosphates et carbamates Inhibiteur d Aches Carbamates moins toxique que OP. OP Aging OP-Aches ; Carbamates NON Certains OP inhibent «Neuro Target Estérases» potentiel de démyelinisation d axones, donc atteinte chronique du système nerveux Observée dans cas rares seulement si intoxication aiguë très sévère avec inhibition Aches > 80%. Observation également vraie pour des effets sur le système nerveux central Probabilité de survenue pratiquement nulle dans la population générale: altération de la mémoire; difficulté de concentration

75 Organophosphorés OP AP MW

76 Organophosphorés OP AP MW

77 OP Indice biologique de référence (IBR) * (nmoles/kg bw) Références Azinphosmethyl DMDTP + DMTP + DMP 215 Carrier et Brunet, 1999 Parathion p-nitrophenol 24 Gosselin et al., 2003 DEP + DETP 15 Malathion MCA DCA DMDTP + DMTP + DMP Bouchard et al., 2003 Chlorpyrifos 3,5,6-TCP 26 Bouchard et al., 2003 DEP + DETP 45 * Les valeurs de l IBR pour les différents métabolites sont estimées pour une durée de 8 heures de travail et pour une excrétion urinaire de 24 heures. DEP = diethyl phosphate; DETP = diethyl thiophosphate; MCA = acides mono-carboxylique; DCA = acides dicarboxylique; DMDTP = dimethyl dithiophosphate ; DMTP = dimethyl thiophosphate ; DMP = dimethyl phosphate; 3,5,6-TCP = 3,5,6-trichloro-2-pyrinidol ; NOEL = No observe Effect Level ; LOEL ; Low Observe Effect Level ; AP = Alkyle phosphate

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82 Effet sur le système reproducteur Cryptorchidie Hypospadias

83 Cryptorchidie: mauvaise position du testicule

84 Cryptorchidie 1 garçon sur 10 à la naissance 1 garçon sur 50 à la puberté 1 adulte sur 500

85 Hypospadias: Anomalie de l urètre

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88 Conclusion Effets sur SN dans la population dus à la contamination de la nourriture, probabilité pratiquement nulle. Effets chronique? Cryptorchidie possible? Effet subtile relié à effet sur le système immunologique? Pas impossible mais difficile à démontrer chez l humain. Compte tenu des mesures de contrôle sur le mode d emploi et de la sensibilisation du public, probabilité faible d observer des symptômes sévères dans la population générale.

89 Conclusion effets non cancérogènes Potentiel toxique des pesticides existant. OP > carbamates > Pyretroides

90 Albert Einstein «Si j ai appris une chose au cours de ma longue vie, c est que toute notre science, confrontée à la réalité, apparaît enfantine - et pourtant, c est ce que nous possédons de plus précieux -»