Préservation de la fertilité féminine

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1 Préservation de la fertilité féminine Pr Catherine Poirot, Dr Marie Prades. Service de Biologie de la Reproduction, Hôpital Tenon Paris.

2 INTRODUCTION Années 1960, 1970 : Majorité des patientes mouraient de leur cancer Objectif premier : guérison du cancer Actuellement 63% des patientes et 3/4 des enfants et adolescents qui ont un cancer, survivent. Intensification des thérapeutiques Greffe de moelle.. Amélioration de la survie des patientes

3 IMPORTANT +++ Prise en compte des effets secondaires à long terme des thérapeutiques

4 Notamment ceux sur la fertilité féminine Avoir un enfant après un cancer ESSENTIEL

5 La préservation de la fertilité féminine Thématique récente Première moitié des années 1990 Congélation d ovaire : préservation de fertilité Techniques d AMP : Congélation d ovocytes : 1986 (Chen) Début 2000 : congélation d ovocytes et préservation de la fertilité Congélation d embryons Thématique incontournable : soin

6 Techniques de préservation de la fertilité féminine Sa fertilité Conservation embryonnaire Conservation ovocytaire Conservation cortex ovarien

7 Techniques de préservation de la fertilité féminine Sa fertilité Conservation embryonnaire Conservation ovocytaire Conservation cortex ovarien

8 Cryoconservation embryonnaire Avantages Technique la plus efficace Taux de grossesses de 18% à 20% par transfert embryonnaire (AMP) Tous les centres d AMP Inconvénients Mariée ou couple Implique le couple Problème éthique Stimulation de l ovulation Délai Hormonosensibilité de la tumeur

9 La conservation embryonnaire dans le cadre des préservations de fertilité Résultats

10 Encore peu d études Quelques «cases reports», quelques articles et.

11 Méta-analyse (Friedler S, 2012) 7 articles 218 patientes (groupe témoin : 1253) (57% K du sein) Moins de GT, Même durée de stimulation Moins d ovocytes matures (10,8 vs 19) Même taux de fécondation Pas de différence «mauvaise répondeuse»

12 Etude française (Courbière B et al. Hum Reprod, 2013) 97 centres ; 52 réponses ; 14 centres 56 cycles ; 52 patientes 42% K hémato ; 23% tumeur cérébrale ; 3,8% sarcome Durée moyenne de la stimulation : 11,2 ± 2,5j 8,2 ± 4,8 ovo R ; 6,1 ± 4,2 M2 ; 4,4 ± 3,3 (2PN) 11 couples : transferts d embryons 3 enfants ; 27% enfants/ couple Chance raisonnable de grossesse

13 Premières conclusions Résultats ne semblent pas différents dans le contexte de la préservation de la fertilité par rapport au cadre de l hypofertilité de couple Sauf le nombre d ovocytes Grossesses

14 Techniques de préservation de la fertilité féminine Sa fertilité Conservation embryonnaire Conservation ovocytaire Conservation cortex ovarien

15 Congélation ovocyte mature Avantages Gamète Pas de problème éthique «Cellule prête à l emploi» Inconvénients Rare Postpubère Stimulation de l ovulation Délai hormonodépendance Congélabilité

16 Congélation d ovocytes après MIV Avantage : pas ou peu de stimulation de l ovulation

17 Résultats (AMP) Congélation lente 3,3% de grossesses par ovocyte congelé Vitrification 6,8% de grossesses par ovocyte vitrifié

18 Dans le cadre de la Préservation de la fertilité Peu de résultats Quelques «case reports» (Cobo A et al., 2013) 2 «congélation lente» ; 2 «vitrification», 1 «mixte» 1 ère série (Garcia-Velasco JA et al., 2013) 340 patientes Le + souvent : 1 seule stimulation Vitrification ovocytaire 4 décongélations : 2 grossesses aboutissant à 1 naissance

19 En préservation de la fertilité Situation particulière La chimiothérapie a déjà débutée

20 Dolmans MM, ont débuté la chimiothérapie : 1 embryon congelé 7 patientes avant chimio : 45 embryons congelés

21 Congélation ovocytaire peu faisable dans cette situation Situation fréquente : 68,5% population GHPS

22 Conclusions Même si la congélation ovocytaire est efficace Dans la vraie vie : peu de faisabilité car de nombreuses patientes ont déjà débuté la chimiothérapie Pas assez de temps Dangerosité Age patiente

23 Quand? Pas en cas de chimiothérapie très gonadotoxique Quand il ne faut pas être drastique pour la fonction ovarienne : Nouvelles molécules : risque inconnu Quand chimiothérapie pas totalement gonadotoxique En secours!!???

24 Techniques de préservation de la fertilité féminine Sa fertilité Conservation embryonnaire Conservation ovocytaire Conservation cortex ovarien

25 RATIONNEL Ovocyte mature : RARE Faible congélabilité, CI à la stimulation de l ovulation Ovocytes immatures Congélabilité CORTEX OVARIEN

26 Cryoconservation de cortex ovarien Avantages Nombreux ovocytes immatures Rapidité de prise en charge Age Inconvénients Prélèvement lors d une intervention chirurgicale Peu de résultats en terme de grossesses Cellule non prête à l emploi : Utilisations? Technique nouvelle

27 Indications de la cryoconservation d ovaire Absolues Alkylants à forte dose Radiothérapie corporelle totale Ovariectomies Autres «Prise en charge médicale susceptible d altérer sa fertilité ou lorsque sa fertilité risque d être prématurément altérée» (Loi de Bioéthique, 2004)

28 Différentes étapes

29 Au bloc

30 Au laboratoire

31 Descente en température : LENTE T E M P E R A T U R E C -2 C/mn Seeding (-9 C) -0,3 C/mn -10 C/mn ( -140 C) TEMPS (minutes)

32 ANATOMIE PATHOLOGIQUE Médullaire Cortex Buts Compte des follicules Localisation secondaire de la pathologie

33 DIFFICULTE UTILISATION DU TISSU OVARIEN *Autogreffe de cortex ovarien *Culture de follicules ovariens

34 Autogreffe de cortex ovarien Protocole de recherche clinique Résultats

35 Autogreffe de cortex ovarien Première greffe 2000 : Oktay Premier enfant 2004 : Donnez Actuellement : Donnez J et al., 2013 : résultats de 3 équipes Donnez (Belgique) 13 patientes 6 enfants Pellicer (Espagne) 22 patientes 2 enfants (jumeaux) Andersen (Danemark) 25 patientes 4 enfants TOTAL 60 patientes 12 enfants

36 4 naissances 1IVG, 1 GEU, 2FCS 1 naissance 2 naissances 1 FCS 2 naissances 2IVG, 3 FCS 9 naissances 3 naissances 2 naissances (jumeaux) (3 enfants) 1 naissance D après P.Piver, 2013

37 Au moins 37 enfants

38 Autogreffe de tissu ovarien Avantages Inconvénients Grossesses naturelles FIV Fonction endocrine Induction de puberté (Poirot C et al., Lancet 2012) Réintroduction de la pathologie

39 Risque selon les pathologies Risque faible Tumeur de Wilm Sarcome d Ewing K du sein (I-III) LNH Hodgkin Risque modéré Adénocarcinome du col K du colon K du sein (IV) Risque important Leucémies Lymphome de Burkitt Neuroblastome Sonmezer et al. 2004

40 Risque selon les pathologies Risque faible Tumeur de Wilms Sarcome d Ewing K du sein (I-III) LNH Hodgkin Risque modéré Adénocarcinome du col K du colon K du sein (IV) Risque important Leucémies Lymphome de Burkitt Neuroblastome Dolmans et al. 2013

41 Croissance folliculaire in vitro

42 Culture folliculaire in vitro Avantages Inconvénients Pas de risque de réintroduire la pathologie Folliculogenèse longue Gros follicule Conditions de culture?

43 Croissance folliculaire in vitro Principaux résultats acquis Obtention de jeunes Souris ( Spears, 1994; Eppig, 1996; Cortvrindt, )

44 Telfer E, 2008 : 2 étapes Culture in situ (6j) et isolement folliculaire (4j) + Activine : primordial jusqu à antral

45 Xu M, 2009 (Hum Reprod) Résultats encourageants

46 Chez l humain : PAS encore d ovocytes matures

47 FICHIER NATIONAL DU GRECOT (GROUPE DE RECHERCHE ET D ETUDE DE LA CRYOCONSERVATION OVARIENNE ET TESTICULAIRE) PECH J.C; POIROT C; PIVER P; RAYNAUD K.

48 LIEUX DES PRELEVEMENTS AMIENS (8) ROUEN (101) LILLE (117) BOIS GUILLAUME CAEN (10) (10) ANGERS (1) PARIS NANCY STRASBOURG (17) BESANCON TOURS (10) (28) NANTES (169) CLERMONT-FERRAND (27) LIMOGES LYON (98) (35) SAINT-ETIENNE (1) BORDEAUX GRENOBLE (29) (25) NICE (1) TOULOUSE (25) MARSEILLE (39) MONTPELLIER (2) (623) REIMS (35) (49)

49 EVOLUTION DU NOMBRE DE PRELEVEMENTS N =

50 DISTRIBUTION PAR GROUPE D AGE < 12 ans =12 <18 ans >= 18 ans M = 18 ans +/- 9

51 DISTRIBUTION PAR GROUPE DE PATHOLOGIES % % Pathologies hématologiques malignes Tumeurs solides % Pathologies non malignes

52 DISTRIBUTION DES PATHOLOGIES HEMATOLOGIQUES MALIGNES N = 651 Myélome Aplasie médullaire leucémies chroniques myélodysplasie Lymphomes N. H. 83 Leucémies aïgues 238 M. de Hodgkin 262

53 DISTRIBUTION DES TUMEURS SOLIDES N = 610 Autre 7 Tumeurs cérébrale Tumeurs du rein T. Digestif 30 Medulloblastome Tumeurs de l'utérus Tumeurs du sein 89 Neuroblastome 108 Tumeurs de l'ovaire 121 Sarcomes 142

54 INDICATIONS DES CRYOCONSERVATIONS Trt pré greffe Chimio. Ovariectomie Chimio + radio Radio. IOP NR

55 Pour la pratique

56 Quelle technique? Pour qui?

57 Les indications Evaluation des chances de grossesse après les traitements

58 FONCTION OVARIENNE Stock limité d ovocytes qui diminue avec l âge Différents types de follicules } RESERVE } EN CROISSANCE

59 Impact des traitements sur les follicules ovariens } RESERVE } EN CROISSANCE Seulement certains traitements IRREVERSIBLE Action sur les mitoses REVERSIBLE

60 Traitements et risque pour l ovaire Haut risque Cyclophosphamide Chlorambucil Melphalan Busulfan Moutardes azotées Procarbazine Radiothérapie ovarienne.. Risque intermédiaire Adriamycine Cisplatine.. Faible risque ou sans risque Méthotrexate 5-fluorouracile Vincristine Bléomycine Actinomycine D Sonmezer et al. 2006

61 A moduler en fonction de : AGE De la durée Mode d administration Dose totale..

62 Autres paramètres Statut marital Urgence au traitement Hormonosensiblité des pathologies Choix de la patiente..

63 CAS par CAS Multidisciplinarité++++

64 Au total Il faut informer et proposer des techniques de préservation de fertilité quand il y a une indication Choisir la technique la plus adaptée : ne pas être plus délétère avec les techniques de préservation de la fertilité qu avec les traitements Suivi nécessaire : efficacité des techniques

65 Merci beaucoup

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